Koostoimed tsütokiinide, neerude ja kuseteede kaasasündinud anomaaliate ning kroonilise neeruhaiguse vahel

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Ana Cristina Simões e Silva jt

Loote hüdronefroos on kõige levinum sünnieelse ultraheliuuringuga avastatud anomaalia, mis mõjutab 1–5 protsenti rasedustest. Sünnitusjärgse uurimise peamine eesmärk on tuvastada raskekujulisi imikuidkuseteedetraktiobstruktsioon ja kliiniliselt olulised kuseteede anomaaliad patsientide heterogeense universumi hulgas. Kaasasündinud uropaatiad on laste sagedased põhjusedkroonilineneerudhaigus(CKD). Pildistamise tehnikad aitavad selgelt seda eesmärki saavutada; mõnikord on need uuringud aga invasiivsed, väga kallid ja ei ole piisavad parima lähenemisviisi ega ka prognoosi täpseks määratlemiseks. Hiljuti on biomarkerid muutunud kliiniliste uuringute keskmeks kui potentsiaalselt kasulikud diagnostilised vahendid laste uroloogiliste haiguste korral. Sellega seoses näitavad hiljutised uuringud tsütokiinide ja kemokiinide rolli CAKUT-i patofüsioloogias ja kroonilise neeruhaiguse progresseerumises.(kroonilineneerudhaigus). Mõned autorid tegid ettepaneku, et nende põletikuliste vahendajate hindamine võib aidata ravida postnataalseid uropaatiaid ja tuvastada patsiente, kellel on suur risk haigestuda.kroonilineneerudhaigus. Seetõttu on käesoleva artikli eesmärk vaadata läbi tsütokiinide üldised aspektid ja seos tsütokiinide, CAKUT-i ja CKD vahel, kaasates eksperimentaalsed ja kliinilised tõendid.

Cistanchesaab ravidakrooniline neeruhaigus

1. Sissejuhatus

Loote hüdroonefroos on kõige levinum anomaalia, mis avastati sünnieelse ultraheliuuringuga, mis mõjutab 1–5 protsenti rasedustest [1, 2]. Hoolimata nende esinemissagedusest on väike konsensus sünnieelse hüdroonefroosiga (PNH) imikute ravis [3]. On tehtud mitmeid uuringuid, mis on arutanud loote neeruvaagna dilatatsiooni (RPD) tähtsustkuseteedetraktianomaaliad [4–7]. PNH aste varieerub kergest kuni raskeni ja intuitiivselt peaks PNH aste korreleeruma selle aluseks oleva etioloogia tõsidusega [1, 2, 8]. Täpsemalt suurenes ureteropelvic junction obstruktsiooni (UPJO) risk märkimisväärselt suurema PNH-ga [9], kuid vesikoureteraalse refluksi (VUR) risk ei erinenud oluliselt kõigis raskusastmetes. Enamik uuringuid on samuti näidanud, et üks postnataalne USA ei suuda ennustada VUR-i esinemist ega tõsidust [6, 10, 11]. Järelikult on postnataalne ravi heterogeenne, mõned keskused pooldavad üksikasjalikke uuringuid, sealhulgas tühjendamise tsüstouretrograafiat (VCUG) kõigil juhtudel ja teised viitavad vähem intensiivsele lähenemisviisile [12–16]. Seetõttu on hoolimata edusammudest sünnitusjärgse hüdroonefroosi postnataalse diagnostilise ravi küsimus endiselt keeruline probleem [17, 18].

RPD võib olla varane sonograafiline märkkuseteedetraktiobstruktsiooni või muude kõrvalekallete, nagu neerude dubleerimine või VUR, marker, mida USA ei suuda raseduse ajal kergesti tuvastada. Seetõttu pöördub patsient nüüd enne lapse sündi uroloogi või laste nefroloogi poole, pigem oletatava diagnoosiga kui sümptomiga [19]. Järelikult läbivad PNH-ga diagnoositud imikud regulaarselt postnataalse pildistamise. Klassikaliselt viib hüdronefroosi sünnieelne diagnoos sünnijärgsete uuringuteni, sealhulgas sonograafia, VCUG ja isotooprenograafia [17, 20]. Sünnitusjärgse uurimise peamine eesmärk on tuvastada raskekujulisi imikuidkuseteedetrakti obstruktsioon ja kliiniliselt olulised neeru- ja kuseteede kaasasündinud anomaaliad (CAKUT) patsientide heterogeense universumi hulgas. Pildistamise tehnikad aitavad selgelt seda eesmärki saavutada. Mõned neist eksamitest on aga invasiivsed ja väga kallid. Lisaks ei piisa mõnikord pildistamismeetoditest, et täpselt määratleda kirurgilise lähenemise näidustust ega ka prognoosi määrata [21].

Biomarkerid on hiljuti saanud kliiniliste uuringute keskmesse kui potentsiaalselt kasulikud diagnostilised vahendid laste uroloogiliste haiguste korral [22]. Biomarkerid on mis tahes testid, mis aitavad eristada kahte või enamat bioloogilist seisundit ja suunavad edasisi kliinilisi otsuseid [23]. Sellega seoses on Muller et al. on teatanud, et loote seerumi ss2-mikroglobuliin ja tsüstatiin C on head postnataalse neerufunktsiooni markerid kahepoolse neerude hüpoplaasia ja düsplaasia korral [24]. Hiljuti on Mersobian et al. [25] otsis spetsiifilisi valke, mida UPJO-s muutiskuseteedeproteoomi analüüsi ja leidis statistiliselt olulise erinevuse mitmete ekspressiooniskuseteedevalgud ja polüpeptiidid UPJO-ga patsientide ja kontrollide vahel. Need erinevused püsisid esitlemisel ja aja jooksul, kuigi kandidaatide biomarkerite profiil varieerus vastavalt patsiendi vanusele. Täiendavaid uuringuid on vaja selle valkude ja polüpeptiidide rühma hulgast kindlaks teha, milline potentsiaalne biomarker võib aidata kliinilisi otsuseid teha [25]. Näiteks on esialgsed uuringud transformeeriva kasvufaktor-beeta (TGF-) kontsentratsioonide kohta uriinis näidanud, et see tsütokiin võib olla kasulikkuseteedetraktiobstruktsioon ja kliiniliselt olulinekuseteedetraktianomaaliad patsientide heterogeense universumi hulgas [26].

Obstruktiivne nefropaatia ei ole lihtne uriinivoolu mehaanilise kahjustuse tagajärg, vaid kompleksne sündroom, mis põhjustab muutusi nii glomerulaarde hemodünaamikas kui ka tubulaarses funktsioonis, mis on põhjustatud mitmesuguste vasoaktiivsete tegurite ja tsütokiinide koostoimest, mis aktiveeruvad vastuseks obstruktsioonile. Tsütokiinid mängivad rolli fibrootiliste ja sklerootiliste muutuste tekkes ja progresseerumises obstruktsioonis.neerud[27]. Apoptoosi võivad käivitada paljud tegurid, millest mitmed võivad olla seotud obstruktiivse nefropaatiaga, nagu hüpoksia, isheemia, tsütokiinid, kasvufaktorid, angiotensiin II, endoteliin-1, tromboksaan, prostaglandiinid ja mehaaniline venitus [28– 30]. Siiski tuleb märkida, et obstruktiivsete uropaatiate biokeemilised, rakulised ja molekulaarsed mehhanismid on endiselt suures osas teadmata [28, 31]. Selle protsessi mõistmine aitab kindlasti ravida loote hüdroonefroosi ja tuvastada kõrge riskiga patsiente.kroonilineneerud haigus(CKD). Sellega seoses viitavad hiljutised uuringud tsütokiinide ja kemokiinide rollile loote hüdronefroosi patofüsioloogias [28, 31, 32]. Tõepoolest, me usume, et nende põletikuliste vahendajate hindamine võib aidata CAKUT-i juhtida. Selle artikli eesmärk on vaadata üle tsütokiinide üldised aspektid ja seos tsütokiinide, CAKUT-i ja CKD vahel.(kroonilineneerudhaigus)kaasates eksperimentaalsed ja kliinilised uuringud. Sel eesmärgil oleme otsinud PubMedist ja Scopusest artikleid, kasutades sõnade kombinatsiooni "UPJO", "VUR" või "CAKUT" ja "kemokiinid" või "tsütokiinid". Pärast seda esimest sammu oleme valinud välja dokumendid, mis hindasid tsütokiine kui kliinilise kulgemise potentsiaalseid markereid,kuseteedetraktiobstruktsioon ja/või krooniline neeruhaigus lastel. Sel viisil oleme koostanud käesolevas ülevaates esitatud paberite loendi.

Cistanchesaab ravidakrooniline neeruhaigus

2. Tsütokiinid: üldised kontseptsioonid ja omadused

Tsütokiinid on üleliigsed sekreteeritud valgud, millel on kasvu-, diferentseerumis- ja aktiveerimisfunktsioonid, mis reguleerivad ja määravad immuunvastuste olemust ning kontrollivad immuunrakkude kaubitsemist ja immuunorganite rakulist paigutust. Need vahendajad osalevad peaaegu kõigis immuunsuse ja põletiku aspektides, kaasa arvatud kaasasündinud immuunsus, antigeeni esitus, luuüdi diferentseerumine, rakkude värbamine ja aktiveerimine ning adhesioonimolekuli ekspressioon. Vastuseks tsütokiinidele käivitatakse vastuste kaskaad ja nende optimaalse funktsiooni väljendamiseks on vaja mitut koos toimivat tsütokiini. Paljudel tsütokiinidel on põletikuvastased omadused, nagu interleukiin-6 (IL-6) ja kasvaja nekroosifaktor-alfa (TNF-), samas kui teised moduleerivad põletikureaktsiooni sarnast interleukiini-10 (IL{{) 6}}) ja transformeeriv kasvufaktor-beeta (TGF-𝛽) [33].

Kemokiinid moodustavad suure väikese molekulmassiga tsütokiinide perekonna, mille põhitegevuseks on leukotsüütide alamhulkade värbamine ja aktiveerimine erinevates põletikumudelites – sõna "kemokiin" on terminite "kemoatraktant" ja "tsütokiin" kokkutõmbumine [34]. Tubulaarsed epiteelirakud võivad olla rikkalikud põletikuliste kemokiinide allikad, sealhulgas aktiveerimisel reguleeritud, normaalselt ekspresseeritud ja sekreteeritud T (CCL5/RANTES), monotsüütide kemotaktiline valk-1 (CCL2/MCP-1), makrofaagide põletikuline valk 1 alfa (CCL3/MIP-1𝛼), CX3CL1/fraktalkiin ja interleukiin-8 (CKCL8/IL-8) [35]. Tubulaarsed epiteelirakud on samuti kemokiinide sihtmärgid, kuna need rakud reageerivad CCL2/MCP1 stimulatsioonile, vabastades IL-6 ja intratsellulaarse adhesioonimolekuli-1 [36]. Kemokiini retseptorite sõnumitooja RNA-d saab tuvastada ka podotsüütides ja glomerulites [34].

3. Tsütokiinid CAKUTiga seotud neeruhaiguste korral

Mitmed uuringud on näidanud seost neeruhaiguste ja tsütokiinide tootmise vahel [28, 34, 37–40]. Tõepoolest, mõõtminekuseteede, tsütokiinide plasma- ja neerukoe tasemeid on kasutatud erinevate uroloogiliste janeerudhaigused[34, 40, 41]. Selles jaotises kirjeldasime uuringuid, mis seostasid tsütokiine CAKUT-i asjakohaste kliiniliste tagajärgedega, nagu äge püelonefriit,kuseteedetraktiobstruktsioon ja neeruarmistumine.

Ägedat püelonefriiti täheldatakse kõige sagedamini lastel, kellel on CAKUT, mis põhjustaskuseteedetraktitakistus. Ägeda püelonefriidiga patsientide neeruarmistumise ennustavad tegurid jäävad siiski teadmata. Sellega seoses Sheu et al. [38, 39] hinnatud seerumi jakuseteedeinterleukiini-1𝛽 (IL-1𝛽), IL-6 ja CXCL8/IL-8 tase ägeda püelonefriidiga lastel. Esimeses uuringus teatasid need autorid, et IL{5}}𝛽 tase vähenes neeruarmistumisega lastel märkimisväärselt, mis viitab tõenäoliselt selle tsütokiini kaitsefunktsioonile [38]. IL-1𝛽 sünteesivad peamiselt mononukleaarsete fagotsüütide liini rakud, kuid seda tsütokiini toodavad ka endoteelirakud ja neutrofiilid. Kõige olulisem bioloogiline aktiivsus on selle võime aktiveerida T-lümfotsüüte ja suurendada B-rakkude proliferatsiooni, suurendades seeläbi immunoglobuliinide sünteesi [33]. Need toimed võivad põhjustada kaitset neeruarmistumise eest ägeda püelonefriidiga patsientidel. Teisest küljest leidis sama uurimisrühm varem, et ägeda püelonefriidiga lastel on IL{10}} ja CXCL8/IL-8 tase seerumis ja uriinis oluliselt tõusnud, võrreldes madalama urineerimisega lastega. trakti infektsioon [39]. See leid toetab hüpoteesi, et IL-6 ja CXCL8/IL-8 vabanemine kuseteedest põhjustab süsteemseid peremeesreaktsioone [39], kuna IL-6 on põletikuvastane tsütokiin. püreksia ja ägeda faasi valkude tootmiseks [33], samas kui CXCL8/IL-8 on kemokiin, mis vastutab neutrofiilide infiltratsiooni eest kuseteedesse ja millel on oluline roll ägeda põletiku korral [39]. Lisaks näivad CXCL8/IL{25}} geenipolümorfismid suurendavat vastuvõtlikkust ägeda püelonefriidi tekkeks. Näiteks on IL-8-251A alleeli olemasolu ilma vesikoureteraalse refluksita kuseteede infektsiooniga laste genotüübis suurendanud püelonefriidi riski [42].

Seoses neeruarmistumisega on TGF-𝛽 fibrogeenne tsütokiin, mis stimuleerib rakuvälise maatriksi valkude ladestumist ja armide teketneerudparenhüüm. Teisest küljest, mis puutub immuunsüsteemi regulatsiooni, avaldab TGF-𝛽 põletikuvastast toimet, pärssides paljude erinevate rakutüüpide proliferatsiooni [33]. Lisaks neeruarmistumisele näib olevat seotud ka TGF-𝛽kuseteedetraktitakistus. Sellega seoses Monga et al. [43] on uurinud 17 meest, kellel oli põie väljalaskeava obstruktsioon, ja 6 takistusteta katsealust ning näidanud, et obstruktsiooniga isikutel oli TGF- 𝛽 tase uriinis oluliselt kõrgem kui takistusteta.

Cistanche saab ravidakrooniline neeruhaigus

4. Tsütokiinid CAKUTis: Eksperimentaalsed uuringud

Obstruktiivsete nefropaatiate histopatoloogiliste muutuste, mehhanismide ja terapeutiliste lähenemisviiside mõistmiseks on sageli kasutatud loommudeleid [41, 44–46]. Enamik teatatud loommudelitest kasutas rotte ja hiiri, kuid kasutati ka küülikuid, sigu ja lambaid [31].

Eksperimentaalse sünnijärgse ühepoolse kusejuha obstruktsiooni mudelid on välja töötatud vastsündinud rotipoegadel, kellel on postnataalsel perioodil jätkuvalt aktiivne nefrogenees [31]. Osaline ühepoolne kusejuha obstruktsioon tekitati kirurgiliselt, sulgedes kusejuha looma rinnalihasesse, samas kui täielik ummistus tekkis kusejuhi kirurgilise kinnitamise ja sulgemisega [31]. Rottidel toimub suurem osa nefrogeneesist 7–10 päeva jooksul pärast sündi [47, 48]. Mõned mudelid on kasutanud kaasasündinud uropaatiaga loomi, samas kui teised on hinnanud loomi, kellele tehti pärast sündi operatsioon [47]. Kusejuha obstruktsiooni esilekutsumine vastsündinud rottidel häirib selgelt käimasolevat nefrogeneesi ja see protseduur põhjustab tavaliselt olulist neerukahjustust [47].

Selline eksperimentaalne mudel jäljendab inimese ureetra obstruktsiooni raseduse teisel ja kolmandal trimestril; imikutel on märkimisväärne neerukahjustus siiski harvem [49]. Peamised obstruktiivsete mudelite tunnused on tubulaarsete rakkude apoptoos, mesenhümaalsete müotsüütide transformatsioon, glomerulaarde vähenemine ja glomerulaarkahjustus [28, 48, 50]. Patofüsioloogiliste mehhanismide ja molekulaarsete sündmuste mõistmine on sekkumise hetke määratlemiseks oluline [31]. Joonisel 1 on näidatud peamised mehhanismid, mis on seotud obstruktiivsete uropaatiate mudelitega.

Takistudneerudnäitas angiotensiin II aktiivsuse tõusu, mis omakorda vähendab neerude verd ja põhjustab isheemiat ja neerude kasvu peatumist. Kuigi neerude verevool normaliseerub tavaliselt 6 nädalat pärast ajutise obstruktsiooni leevendust, jääb neerukasv muutumatuks, mis viitab sellele, et kasvuhäired põhjustavad muud tegurid [47], nagu rakkude proliferatsiooni vähenemine, raku apoptoosi suurenemine ja interstitsiaalne fibroos [48].

Chevalier et al. [48] ​​on uurinud vastsündinud rotte, kellele tehti ühe päeva vanuselt ühepoolne kusejuha obstruktsioon või võltsoperatsioon, mis leevenes viis päeva hiljem. Täiendavates vastsündinute rottide rühmades tehti operatsioon 14 päeva pärast, leevendust 19 päeva [48]. Kolm kuud pärast ühepoolse kusejuha obstruktsiooni leevenemist päevadel 14-19 vähenes neerukasv 50 protsenti, võrreldes 30-protsendilise vähenemisega pärast ühepoolse kusejuha obstruktsiooni leevenemist päevadel 1-5. Glomerulite arv vähenes ligikaudu 50 protsenti sõltumata obstruktsiooni ajastust, kuid glomerulaarde suurus vähenes ainult ühepoolse kusejuha obstruktsiooniga rottidel 14. kuni 19. päeval [48]. See uuring näitab, et vahetult pärast nefrogeneesi tekkisneerudon eriti vastuvõtlik ajutise ühepoolse obstruktsiooni põhjustatud pikaajalistele vigastustele. See viitab sellele, et perinataalsel või neonataalsel perioodil diagnoosimisel tuleks vältida märkimisväärse kusejuha obstruktsiooni leevendamise viivitamist [48]. Sama rühm on hinnanud ka vastsündinud rotte, kellel oli ühepäevaselt ühepoolne kusejuha obstruktsioon ja kelle obstruktsioon vabanes 1., 2., 3. või 5. päeval pärast operatsiooni [51]. Takistatud kasvuneerudvähenes lineaarselt vastavalt kusejuha obstruktsiooni kestusele, samas kui kontralateraalses neerus tekkis kompensatoorne hüpertroofia [51]. Tõepoolest, kontralateraalset neeruhüpertroofiat tuleks pidada kaugelearenenud obstruktiivse uropaatia oluliseks märgiks [52]. Kokkuvõttes näitavad need loommudelid, et neerude kasv ja funktsioon on häiritud võrdeliselt obstruktsiooni raskusastme ja kestusega.

Takistatud mikroskoopilised muutusedneerudon esialgu suurenenud torukujuline diameeter, mis on sekundaarne tubulaarsete rakkude proliferatsiooni ja laienemise tõttu. Järgmisena algab torukujuliste rakkude apoptoos, millele järgneb interstitsiaalse sektsiooni apoptoos [53]. Toimub järkjärguline, kuid pidev apoptoos ja

fibroblastide ja põletikuliste rakkude proliferatsioon [53, 54]. Tubulaarsete rakkude apoptoos aitab kaasa neerukasvu halvenemisele [53], samas kui interstitsiaalsete fibroblastide proliferatsioon koos müofibroblasti transformatsiooniga põhjustab ekstratsellulaarse maatriksi liigset ladestumist ja neerufibroosi [50]. Sellesse protsessi on kaasatud ka püsivate neerutorurakkude, endoteelirakkude ja peritsüütide fenotüübiline üleminek.

Progresseeruvat interstitsiaalset fibroosi põhjustavad mitmesugused intrarenaalsed tegurid, sealhulgas kasvufaktorid ja tsütokiinid, nagu angiotensiin II, MCP{0}}, TGF- ja adhesioonimolekulid, mida toodab hüdronefrootiline neer [28]. Kasvufaktorite ja tsütokiinide muutunud neeruekspressioon moduleerib rakusurma apoptoosi või glomerulaarsete, tubulaarsete ja vaskulaarsete rakkude fenotüübilise ülemineku kaudu. Rakukahjustuse vahendajate hulka kuuluvad hüpoksia, isheemia ja reaktiivsed hapnikuühendid, samal ajal kui fibroblastid läbivad müofibroblastide transformatsiooni koos rakuvälise maatriksi suurenenud ladestumisega. Teisest küljest on tuvastatud mitmeid endogeenseid antifibrootilisi vastureguleerivaid molekule, mis avavad võimaluse tõhustadaneerudenda kaitsemehhanismid progresseeruva fibroosi vastu [28, 55].

Tsütokiinid nagu TGF-𝛽 ja TNF-𝛼 ning kemokiinid nagu CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES, makrofaagide põletikuline valk-2 (MIP-2) ja 𝛾-interferooniga indutseeritav valk ( IP-10) on hinnatud eksperimentaalses hüdroonefroosis [27, 28, 31, 32].

TGF-𝛽 on tugevalt seotud tubulointerstitsiaalse fibroosiga. See tsütokiin suurendab maatriksi sünteesi, kollageeni ladestumist ja tubulaarne apoptoos reguleerib üles integriini-maatriksi adhesiooni ja pärsib maatriksi lagunemist [32, 45, 56]. TGF-𝛽 tootmise eest võivad vastutavad neerutorukesed ja interstitsiaalsed rakud; Siiski näivad interstitsiaalsed fibroblastirakud olevat interstitsiaalse fibroosi protsessis peamine TGF-𝛽 allikas [57]. Sellega seoses on Mizuno et al. [58] leidsid, et TGF-𝛽 suurenenud ekspressioon oli korrelatsioonis interstitsiaalsete piirkondade fibrootiliste muutustega.neerudühepoolse kusejuha obstruktsiooni all olnud hiirtel. Sellest lähtuvalt on Seseke et al. [50] tuvastas ka seose interstitsiaalse fibroosi ja TGF-𝛽 mRNA suurenenud neeruekspressiooni vahel kaasasündinud hüdronefroosiga rottide inbred tüves. Lisaks Zhou et al. [52] teatasid neerude TGF-𝛽 taseme märkimisväärsest tõusust paralleelselt kaasasündinud ja kirurgilise ureetra obstruktsiooni fibrootiliste muutustega rottidel. Tõepoolest, TGF-𝛽 ekspressioon suurenes pärast nefrogeneesi lõppu märkimisväärselt [47].

Cistanche saab ravidakrooniline neeruhaigus

TGF-𝛽 rolli obstruktiivsete nefropaatiate korral tõestati ka teistel loomaliikidel. Seremetis ja Maizels [56] on uurinud küülikupoegasid, kellel on tekkinud vasakpoolse osalise ureteri ahenemine, ning inimese neeruvaagna ja kusejuha proove, mis on saadud püeloplastika ja nefrektoomiaga hallatava isoleeritud neerusulguse või kusejuha reimplantatsiooniga ravitud vesikoureteraalse refluksi juhtudest. Need autorid on tuvastanud oluliselt kõrgema TGF-𝛽 mRNA ekspressiooni ummistunud vaagnas kui mittetakistavates. See TGF-𝛽 mRNA ekspressiooni tõus oli korrelatsioonis lihaste hüpertroofia ja suurenenud kollageeni ladestumisega, mis mõlemad esindavad neeruvaagna remodelleerumisprotsessi vastusena obstruktsioonile. TGF-𝛽 mRNA ekspressiooni madalam tase võib olla märk vähem remodelleerumisest, mis on tingitud obstruktsiooni püsivast seisundist. TGF-𝛽 mRNA ekspressioon on hea varajase obstruktsiooni ennustaja [56].

TGF-𝛽 retseptori poolt vahendatud toimete molekulaarseid teid hinnati ka eksperimentaalses hüdroonefroosis [31]. Selles kontekstis on Smad 3 valk, mis vastutab signaali edastamise eest TGF-𝛽 retseptoritest allavoolu [59]. Sato et al. [60] on uurinud Smad3 geneetilise deletsiooniga hiiri ja metsiktüüpi kontrolle. Parem proksimaalne kusejuha paljastati ja ligeeriti kaks korda 6–8 nädala vanuselt. Smad3 puudumisel blokeeriti fibroblastide moodustumine, mis näitab selgelt seost fibroosi ja TGF-𝛽 vahel obstruktiivsete uropaatiate korral [60]. Meie arvates toetavad CAKUTi loommudelid TGF-𝛽 rolli potentsiaalse biomarkerinakuseteedetraktitakistus. Samuti usume, et tuleks teha translatsiooniuuringuid, et teha kindlaks TGF-𝛽 roll inimese CAKUT-i patogeneesis ja otsida alternatiivseid farmakoloogilisi sihtmärke, inhibeerides seda tsütokiini.

TNF-𝛼 võib mängida rolli tubulointerstitsiaalse kahjustuse tekkimisel ummistunudneerud[28]. TNF-𝛼 stimuleerib kemotaktiliste faktorite tootmist residentrakkude poolt ja reguleerib üles CCL2/MCP-1 inimese mesangiaalrakkudes [28]. TNF-𝛼 suurenemine obstruktsiooni varases staadiumis stimuleerib monotsüütide kemoatraktantide tootmist, mis omakorda aitab kaasa leukotsüütide infiltratsioonile obstruktsioonis.neerud[28]. Missouri jt. [61] on uurinud TNF-𝛼 mRNA ekspressiooni rottidel, kellel on progresseeruv vasaku kusejuha obstruktsioon. Neerukoore TNF-𝛼 mRNA ekspressioon ja valgu tootmine saavutasid haripunkti 3 päeva pärast kusejuha obstruktsiooni. TNF-𝛼 tootmine, mis lokaliseeriti peamiselt neerukoore rakkudes, ei olnud seotud olulise põletikulise raku infiltraadiga [61]. Tõepoolest, TNF- 𝛼 võib osaleda tubulointerstitsiaalse kahjustuse tekitamisel ummistunudneerudmonotsüütide kemoatraktante ülesreguleerides ja leukotsüütide infiltratsiooni tekitades [32]. TNF-𝛼 hindavad andmed on endiselt väga piiratud. Arvestades, et TNF-𝛼-l on põletikuvastased omadused, tundub siiski mõistlik uurida selle tsütokiini rolli tubulointerstitsiaalseid vigastusi kroonilise neeruhaigusega seostavatel radadel.(kroonilineneerudhaigus).

Seoses kemokiinidega, Vielhauer et al. [62] leidis hiire obstruktiivse nefropaatia mudelis progresseeruva tubulointerstitsiaalse kahjustuse kohtades CC kemokiinide CCL2/MCP-1 ja CCL5/RANTES suurenenud ekspressiooni. Samuti täheldati makrofaagide ja T-lümfotsüütide interstitsiaalset infiltratsiooni, mis ekspresseerisid erinevalt CCR2 retseptoreid. Need andmed viitavad sellele, et CCR2- ja CCR5-positiivsed monotsüüdid ning CCR5-positiivsed lümfotsüüdid tõmbavad ligi lokaalselt vabanenud CCL2/MCP-1 ja CCL5/RANTES, mille tulemuseks on krooniline interstitsiaalne põletik [62]. Tõepoolest, CCL2/MCP{13}} on põletikuline kemokiin, mis tõmbab ligi ja aktiveerib monotsüüte, T-rakke ja looduslikke tapjarakke [33, 34]. Sellega seoses Stephan et al. [49] põhjustas osalise või täieliku kusejuha obstruktsiooni 28-päevastel Wistari rottidel. Need autorid leidsid, et CCL2/MCP-1 mRNA ekspressioon suurenes mõõdukalt osalise kusejuha obstruktsiooni korral, samas kuineerudilma märkimisväärse kahjuta ei näidanud ülesreguleerimist [49]. Uuring kvalifitseerib MCP-1 mRNA ekspressiooni osalise kusejuha obstruktsiooni prognostiliseks markeriks [49]. Teisest küljest Crisman et al. [63] tuvastas CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES ja IP-10 ekspressiooni ühepoolse kusejuha obstruktsiooni 1-päevasel hiirtel ning 7 päeva pärast sai RANTES-st kõige levinum kemokiin maailmas. takistatudneerud[63]. Seetõttu on vaja veel uuringuid, et selgelt määratleda CC kemokiinide roll obstruktiivsetes uropaatiates.

CAKUT-i eksperimentaalsete mudelitega seostati ka teisi tsütokiine. Näiteks tekkis 75 protsendil IL-9 üleekspressiooniga transgeensetest loomadest kaasasündinud hüdroonefroos ja muutus sõltus IL-4 ja IL-13 [64] olemasolust. Lisaks avastas Madsen [65] märkimisväärselt madalama IL-10 taseme ägeda ühepoolse obstruktsiooniga loomade neeruparenhüümis ja uriinis, samas kui IL-1𝛽, IL-6 ja TNF tasemed neerudes -𝛼suurendati fiktiivselt opereeritud loomadele.

Hüdronefroosi tsütokiinide uurimine võib anda uusi teadmisi ravist või uudseid viise neerukahjustuste leevendamiseks obstruktiivsete uropaatiate korral. Näiteks spironolaktooniga ravitud parema kusejuhi obstruktsiooniga loomadel esines vähem fibroosi kui kontrollrühmal [46]. Kuna angiotensiin II aitab vähemalt osaliselt kaasa TNF-i ekspressiooni suurenemisele.𝛼mRNA takistatudneerud[28], on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kasutamine tõhus viis neerufibroosi ennetamisel [44]. Potentsiaalse ravina kerkis esile ka statiinide kasutamine. Sellega seoses leevendas atorvastatiini manustamine eksperimentaalses mudelis ummistunud kusejuhade koekahjustusi [66]. TGF-𝛽1 ja põletikueelsete tsütokiinide IL-1𝛽, IL-6 ja TNF-𝛼 ekspressioon vähenes pärast atorvastatiinravi [66]. Teine ratsionaalne lähenemisviis nüri neerufibroosile on kasvufaktorite mõju blokeerimine. Sellega seoses on Isaka jt. [57] näitas, et interstitsiaalset fibroosi võivad blokeerida TGF-𝛽1 antisenss-oligodeoksünukleotiidid.

Lisaks näib lämmastikoksiidi, epidermaalse kasvufaktori (EGF) ja hepatotsüütide kasvufaktori moduleerimine olevat hea strateegia obstruktiivse nefropaatia raviks tulevikus [55, 58, 67]. Kokkuvõttes on eksperimentaalses CAKUTis väga vähe uuringuid immuunmarkerite kui terapeutiliste sihtmärkide rolli kohta. Põletikueelsete ja fibrogeensete tsütokiinide pärssimine näib siiski olevat mõistlik strateegia neerufunktsiooni säilitamiseks.

5. Tsütokiinid CAKUTis: kliinilised uuringud

Tuleb märkida, et kliinilised uuringud esitasid vähe andmeid tsütokiinide rolli kohta CAKUT-is ja enamik neist hindas ureteropelvic junktsiooni obstruktsiooni (UPJO) ja vesikoureteraalset refluksi (VUR).

5.1. Ureteropelviaalse ristmiku obstruktsioon.

UPJO on kõige levinum raske hüdroonefroosi põhjus lastel [68]. UPJO on 90 protsendil juhtudest ühepoolne ja see võib tuleneda sisemisest kitsenemisest kusejuhi ja neeruvaagna vahelises ühenduskohas või välisest kokkusurumisest täiendava alumise poolusarteri poolt.neerud[21]. Hüdronefroosi raskusaste on UPJO-ga patsientidel erinev. Histoloogilised muutused võivad varieeruda kõrvalekallete puudumisest kuni neerudüsplaasiani koos glomeruloskleroosi ja ulatusliku interstitsiaalse fibroosi ja tubulaarse atroofiaga [69]. UPJO piirkond on pidevalt põletikuline ja sellel on erineva raskusastmega fibroos ja lihaste hüpertroofia [69].

Postnatal differentiation between obstructive and nonobstructive hydronephrosis is quite difficult. Several studies have been made on patients with UPJO in order to find out noninvasive biomarkers to allow the diagnosis and treatment of these patients. In this regard, cytokines and growth factors have been studied in UPJO [41]. The most relevant results were obtained with MCP-1, EGF, and TGF-/span>

Tervetel lastel oli EGF mRNA kõrge ekspressioon neerukoes, samas kui CCL2/MCP-1 mRNA oli tavaliselt tuvastamatu. Teisest küljest suurenes UPJO patsientidel CCL2/MCP-1 geeniekspressioon tubulointerstitsiaalsel tasemel, samas kui EGF geeniekspressioon oli märgatavalt vähenenud. Interstitsiaalsed mononukleaarsete rakkude infiltraadid UPJO-ga patsientidel olid ranges korrelatsioonis tubulointerstitsiaalse kahjustuse astmega [70, 71]. Vastavalt sellelekuseteedeUPJO patsientidel vähenes EGF kontsentratsioon, samas kui CCL2/MCP-1 tase tõusis [70, 72]. Pärast kirurgilist korrigeerimist vähenes oluliseltkuseteedeCCL2/MCP-1 tasemeid, millega kaasneb EGF-i kontsentratsiooni märkimisväärne tõus. Seetõttu võivad need kaks tsütokiini olla kasulikud obstruktsiooniga patsientide jälgimisel [70]. Prospektiivses uuringus teatas Madsen sellestkuseteedeEGF ja CCL2/MCP-1 kontsentratsioonid suurenesid oluliselt UPJO patsientidelt enne kirurgilist protseduuri kogutud operatsioonieelsetes proovides võrreldes tervete laste uriiniga [65]. Selles samas uuringus suurenesid CCL2/MCP-1, MIP-1𝛼, IP-10 ja RANTES kontsentratsioonid ummistunud patsientide uriinis.neerudvõrreldes uriiniga kontralateraalsest takistustetaneerud[65]. Need uriiniproovid koguti kirurgilise protseduuri käigus. Aasta pärast operatsiooni langesid EGF, CCL2/MCP-1, MIP-1𝛼, IP-10 ja CCL5/RANTES kontsentratsioonid tervete kontrollidega võrreldavale tasemele [65, 73 ].

Taranta-Janusz võrdles obstruktiivne PNH juhtumeid (kes läbisid operatsiooni) mittekirurgiliselt juhitud juhtudega ja tervete isikutega (kontrollrühm). Need autorid leidsid sellekuseteedeCCL2/MCP-1 tase uriinist enne ja pärast operatsiooni ning kahjustatud vaagnapiirkonnast oli oluliselt kõrgem kui mittekirurgiliselt ravitud juhtudel ja kontrollrühmas [74]. Autorid uurisid ka osteopontiini (OPN) ja CCL5/RANTES taset uriiniproovides.KuseteedeOPN tase oli kirurgilistel juhtudel oluliselt kõrgem kui mittekirurgiliselt ravitud patsientidel [74]. CCL5/RANTESi sisaldus uriinis oli operatsiooni ajal kogutud kahjustatud vaagnast võetud uriiniproovides oluliselt kõrgem kui enne püeloplastiat väljutatud uriinis [74]. Kolm kuud pärast operatsiooni ei taastunud nende kolme biomarkeri tase uriinis kontrollväärtustele [74].

Palmer et al. [75] on uurinud patsiente, kellele tehakse püeloplastika (UPJO patsiendid), kusejuha reimplantatsioon (VUR patsiendid) või ümberlõikamine/orhiopeksia, ja mõõdetikuseteedepõies ja vaagnas kogutud TGF-𝛽1 tasemed. TGF-𝛽1 kontsentratsioonid tuvastati kõigis rühmades ilma oluliste erinevusteta põieproovides. Seevastu selle tsütokiini tase oli UPJO-ga laste neeruvaagnas märkimisväärselt kõrgem, võrreldes kontrollrühma, VUR-rühma ja UPJO-patsientide põie tasemega [75]. Hiljuti on Furness et al. [76] on mõõtnud UPJO-ga patsientide põies ja neeruvaagnas kogutud TGF-𝛽1 taset uriinis.KuseteedeTGF-𝛽1 tase UPJO-ga lastel oli 4- korda kõrgem kui tervetel kontrollidel ja neeruvaagnast võetud proovides oli tsütokiinide kontsentratsioon põieproovidega võrreldes 2-kordne. Lisaks, kui arvestati kreatiniini piirväärtust 61 pg/mg, saadi põie TGF-𝛽1 uriini mõõtmisel 92-protsendiline tundlikkus [76]. Selle uuringu peamine probleem oli korrelatsiooni puudumine patsientidega, kellel oli konservatiivselt ravitud dilatatiivne obstruktiivne uropaatia. Juhtumikontrolli uuringus, kus 19 patsiendile tehti püeloplastika, uurisid Sager et al. leidis, et kui TGF-𝛽1 tase oli üle 39,75 pg/ml, on patsientidel obstruktiivse hüdroonefroosi suhteline risk 4{17}}kordne võrreldes tasemega alla 39,75 pg/ml [77].

El-Sherbiny et al. [78] on võrrelnudkuseteedeTGF- 𝛽 tasemed obstruktsiooniga ja takistusteta 3. astme hüdroonefroosiga patsientide vahel. Takistusega patsientidelkuseteedeNeeruvaagnas mõõdetud TGF-𝛽 kontsentratsioonid olid 4- korda kõrgemad kui põie mõõtmised, mis olid omakorda 3- korda kõrgemad kui tervetes kontrollproovides. 3 kuud pärast obstruktsiooni kirurgilist korrigeerimist oli ka suundumus põie TGF-𝛽 taseme langusele. Lisaks oli TGF-𝛽1 uriinitaseme mõõtmisel 80 protsenti tundlikkusest ja 82 protsenti spetsiifilisusest obstruktsiooni äratundmisel [78]. Samas Egiptuses haiglas Taha jt. [79] on hinnanud 35 UPJO-ga last, kellele tehti püeloplastika ja kellel oli 3. või kõrgem hüdroonefroos. Need autorid on leidnud UPJO rühmas märkimisväärselt kõrgenenud TGF-𝛽 tasemeid võrreldes tervete kontrollidega. Kõrge algtaseme olemasolukuseteedeTGF-𝛽 tase noorematel lastel suurendas oluliselt selle mõõtmise diagnostilist täpsust. Lisaks vähenes TGF-𝛽 kontsentratsioon 1 kuu pärast püeloplastikat, mis saavutas statistilise olulisuse 1 aasta pärast operatsiooni [79]. Mõlema Egiptuse uuringu tulemuste erinevus võib olla tingitud mõõtmiste ajahetkest: 3 versus 12 kuud pärast püeloplastikat.

Zieg et al. teatas sellestkuseteedeTGF-𝛽1 tase oli obstruktiivse uropaatiaga patsientidel oluliselt kõrgem kui mitteobstruktiivse hüdroonefroosiga patsientidel ja tervetel kontrollidel [80]. Positiivne korrelatsioonkuseteedeObstruktiivsete uropaatiate korral leiti TGF-𝛽1 tase ja proteinuuria [80].

Vanematel lastel on tavaliselt madalamkuseteedeTGF-𝛽1 tase põies on tõenäoliselt tingitud selle tsütokiini tootmise vähenemisest või püsiseisundist pikaajalise obstruktsiooni korral [76, 78, 79]. Kanadas Almodhen et al. [26] on hinnanud TGF-𝛽 rolli sünnieelse unilateraalse hüdroonefroosiga vastsündinute homogeense rühma diagnoosimisel ja pikisuunalisel jälgimisel. Need autorid näitasid, et konservatiivselt juhitud rühmas oli hüdroonefroosi astme vähenemine aja jooksul seotud sarnase vähenemisegakuseteedeTGF-𝛽1 kontsentratsioonid [26]. See tulemus näitab selle kasulikkustkuseteedeTGF-𝛽1 mõõtmine kaasasündinud hüdroonefroosiga patsientide jälgimiseks. Kirurgiliselt ravitud rühmaskuseteedeTGF-𝛽1 kontsentratsioon vähenes pärast püeloplastiat märkimisväärselt keskmise 7-kuulise jälgimisperioodi jooksul. Kreatiniini piirväärtuse 17 pg/mmol juures mõõdetaksekuseteedeTGF-𝛽1 esimese 3 elukuu jooksul oli operatsiooni prognoosimisel 82 protsenti tundlikkusest ja 86 protsenti spetsiifilisusest [26]. Lisaks erinevatele metoodikatele ja uriini kogumise ajastusele on TGF-𝛽1 marker, mida on rohkem uuritud ja paljutõotav obstruktiivse ja mitteobstruktiivse CAKUTi eristamisel (tabel 1).

5.2. Vesikoureteraalne refluks.

VUR on kaasasündinud anomaalia, mis suurendab korduva püelonefriidi riski ja võib järelikult põhjustada neerude armistumist, reniini vahendatud hüpertensiooni ja mõnel juhul neerupuudulikkust [81, 82]. VUR on heterogeenne seisund, mis võib olla primaarne või seotud multitsüstilise haiguseganeerud, hüpoplastilineneerud, neeruageneesia ja neerude või kusejuha ektoopia.Neerudrefluksnefropaatiaga on proksimaalsetest tuubulitest eraldunud glomerulid, interstitsiaalne infiltratsioon krooniliste põletikuliste rakkudega ja periglomerulaarne fibroos. Düsplastiline tunnus on kaasasündinud refluksnefropaatia üks tunnuseid. Peamised leiud on mesenhümaalse koe piirkonnad, mis sisaldavad primitiivseid tuubuleid [83].

Leiti seoseid TNF-𝛼, TGF-𝛽 ja VEGF geenipolümorfismide ja VUR vahel [92–96]. Mõned neist polümorfismidest olid seotud ka refluksnefropaatia ja progresseeruva neerukahjustusega [94, 95]. Hussein et al. näitas, et spetsiifilised variandid geenide promootorpiirkondades, mis kodeerivad TGF-i (-509T alleel) ja VEGF-i (-406CC genotüüp), olid seotud suurenenud riskiga neeruarmide tekkeks [96]. Need seosed võivad aidata mõista refluksnefropaatia mehhanisme ja võimaldada tuvastada kroonilise neeruhaiguse riskiga patsiente(kroonilineneerudhaigus).

TNF-𝛼 ja TGF-𝛽 on rohkesti VUR patsientide kusejuha silelihasrakkudes [97]. Teisest küljest on VUR-ita patsientidel suurem kasvu soodustavate tegurite, nagu insuliini kasvufaktor-1 (IGF-1), närvikasvufaktor (NGF) ja vaskulaarne endoteeli kasvufaktor (VEGF) ekspressioon kui need, kellel on VUR [97]. Sellega seoses on Chertin et al. [83] on näidanud, et CCL2/MCP-1 kõrge ekspressiooniga seotud EGF-i produktsiooni vähenemine võib põhjustada apoptoosi vallandavate põletikueelsete ja profibrootiliste tsütokiinide ületootmist, mis lõpuks viib tubulaarse atroofia ja neerufunktsiooni häireni refluksnefropaatia korral [83]. ].

Põletikuline protsess VUR-is jätkub hoolimata selle esinemisest või mittekuseteedetraktiinfektsioon (UTI). KõrgendatudkuseteedeCXCL8/IL-8 tase reflukshaigetel ja ilma UTIta lastel võib soodustada refluksnefropaatiat [84, 87]. Haraoka jt. [84] on leidnud olulise erinevusekuseteedeIL{0}} tase neeruarmistumisega ja ilma ning VUR-iga ja ilma nendeta patsientidel. Merrikhi jt. [90] näitas ka oluliselt kõrgemat IL-8 taset RVU-ga patsientidel kui RVU-ga patsientidel. See leid viitab sellele, et uriini IL-8 mõõtmised võivad olla kasulikud VUR-ga patsientide tuvastamiseks, kellel on rohkem väljendunud neerukahjustus ja kes vajavad ranget jälgimist [84]. Galanakis et al. [87] pakkus välja IL-8 kasutamise VUR diagnoosimiseks biomarkerina. Piirkontsentratsiooni 5 pg/mol tundlikkus on 88 protsenti ja spetsiifilisus 69 protsenti [87]. Meie uurimisrühm teatas hiljuti korrelatsioonist IL-8/CXCL8 kõrge uriinitaseme ja vähenenud glomerulaarfiltratsiooni vahel CAKUT-patsientidel, mis viitab sellele, et see kemokiin võib olla seotud neerude armistumise ja kroonilise neeruhaigusega.(kroonilineneerudhaigus) [98].

IL-6 võib samuti olla seotud refluksnefropaatia patogeneesiga. IL-6 indutseerib B- ja T-rakkude aktivatsiooni ja diferentseerumist põletiku ajal [33]. Ninan et al. [85] on tuvastanud olulise tõusukuseteedeIL-6 tase VUR-ga patsientidel. Lisaks Wang et al. [86] on selle leidnudkuseteedeIL-6 oli märkimisväärselt kõrgem raske kahepoolse neeruarmistumisega lastel kui kerge armistumisega ja normaalse kontrolliga lastel. Gokce et al. [89] on seostanud IL-6 kõrget taset uriinis VUR-i esinemisega ja IL-8 suurenenud kontsentratsiooni neeruarmistumisega. Tsütokiinide seerumi mõõtmise kohta Jutley et al. [99] on tuvastanud refluksnefropaatiaga patsientidel IL-6 ja TNF-𝛼 märkimisväärse tõusu, võrreldes patsientidega, kellel refluksnefropaatiat ei esine, või tervete kontrollidega.

Kuna refluksnefropaatia peamine histoloogiline muutus on neerufibroos, on Sabasinska et al. [ ˜ 88] on mõõtnudkuseteedeTGF-𝛽 tasemed VUR-iga patsientidel. Need autorid on leidnud, et TGF-𝛽 kontsentratsioon uriinis suurenes kõrge astme refluksi korral ja kahepoolsetel juhtudel [88]. Meie uurimisrühm uuriskuseteedeTGF-, IL-6 ja TNF-𝛼 kontsentratsioonid kolmes erinevas rühmas: idiopaatiline RPD,kuseteedetraktianomaaliad ja düsplastilisedneerud. TGF- 𝛽 tase kaldus olema hüpoplastikus kõrgemneerudidiopaatilise RPD-ga võrreldes, samas kui nendes rühmades leiti väga sarnaseid IL-6 ja TNF-𝛼 väärtusi. Teiselt poolt,kuseteedeTGF-𝛽 tasemed olid tehneetsiumi-99 m DMSA stsintigraafia käigus vähenenud dimerkaptosuktsiinhappe (DMSA) omastusega patsientidel oluliselt kõrgemad (AUC 0.67 [95 protsenti CI, 0.56– 0.79]) [100]. TGF-𝛽1 piirväärtus 2 pg/ml näitas vähenenud patsientide tuvastamisel tundlikkust 82,8 protsenti [95 protsenti CI, 64,2–94,1] ja spetsiifilisust 47,9 protsenti [95 protsenti CI, 35,9–60,1]. DMSA omastamine [100]. Meie leiud toetavad ka üldist ideed, et TGF-𝛽 omab rolli neerude fibrogeensetes protsessides.

Uuringuid neeruarmistumise ja VUR-i patogeense protsessi kohta on endiselt vähe, mis muudab võimsa analüüsi väga keeruliseks. Teisest küljest leiame olemasolevate andmete põhjal, et põletikueelsed tsütokiinid (IL-6 ja TNF-𝛼), kemokiin CXCL8/IL-8 ja fibrogeenne tsütokiin TGF- 𝛽 , tuleks intensiivsemalt hinnata kui potentsiaalseid biomarkereid neerude armistumisel ja kroonilise neeruhaiguse tekkimisel.(kroonilineneerudhaigus)refluksnefropaatia korral (tabel 2).

6. Lõppmärkused

CAKUT moodustab suure osa kroonilise neeruhaigusest(kroonilineneerudhaigus)lastel [101]. Nende kahjustuste eest vastutavad geneetilised, põletikulised, fibrogeensed, keskkonna- ja epigeneetilised tegurid on suures osas tuvastamata ning tähelepanu on keskendunud obstruktiivse neerukahjustuse minimeerimisele ja pikaajaliste tulemuste optimeerimisele, et vältida või vähemalt edasi lükata kroonilise neeruhaiguse progresseerumist.(kroonilineneerudhaigus). Neerude reaktsioonkuseteedetract obstruktsioon on keerukas ja hõlmab laias valikus interakteeruvaid molekule varakult, olles kirurgilised sekkumised emakasse, kui neerukahjustused olid juba pöördumatud [102].

Ilmselgelt on vaja CAKUT-i jaoks uusi diagnostilisi lähenemisviise ja alternatiivseid ravimeetodeid. Selles kontekstis on biomarkerite uurimine saavutanud suure tähtsuse. Kliinilised ja eksperimentaalsed tõendid ei jäta kahtlust põletiku rollis neeruhaiguste korral. Tsütokiinide mõju mõistmine neerukahjustuse tekkele ja progresseerumisele on seega esmatähtis uute prognostiliste markerite ja võib-olla alternatiivsete terapeutiliste sihtmärkidena.

Seetõttu tundusid tsütokiinide uriini mõõtmised CAKUTis kasulikud olevat ennustajadkuseteedetraktiobstruktsioon ja neeruarmistumine. Kemokiini CCL2/MCP-1 ja tsütokiini TGF-𝛽 on sageli seostatudkuseteedetraktiobstruktsioon UPJO-ga patsientidel, samas kui paljudel VUR-ga patsientidel leiti kõrge IL-6 ja CXCL8/IL-8 tase uriinis ning see oli seotud neeruarmistumise ja neerufunktsiooni halvenemisega.

Vaatamata meie teadmistele tsütokiinide CAKUTi ja CKD-ga ühendava patofüsioloogilise mehhanismi kohta(kroonilineneerudhaigus), palju on veel selgitada.

Cistanche saab ravidakrooniline neeruhaiguscistanche arvustused

Huvide konflikt

Autorid kinnitavad, et neil puudub huvide konflikt.

Tänuavaldused

Seda uuringut toetasid osaliselt CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient´ıfico e Tecnologico, ´Brasiilia) ja Fundac¸ao de Amparo ˜ a Pesquisa do Estado de ` Minas Gerais, Brasiilia FAPEMIG Grant INCT-MM (Instituto Nacional de Cienciato de Cienciato) poolt. e Tecnologia-Medicina molekulaar: FAPEMIG: CBB-APQ-00075-09/CNPq 573646/2008- 2). Dr. AC Simoes e Silva, dr. DM Miranda ja dr. EA ˜ Oliveira said CNPq-lt uurimistoetuse.

Alates: "Tsütokiinide vahelised koostoimed, kaasasündinud anomaaliadNeerjaKuseteedeTraktjaKroonilineNeerHaigus' Ana Cristina Simões e Silva jt

---Kliiniline ja arenguimmunoloogia