Ülevaade neurodegeneratiivsete haiguste patogeneesist: keskendumine mitokondriaalsele düsfunktsioonile ja oksüdatiivsele stressile, 1. osa

Kokkuvõte: Rahvastiku vananedes suureneb neurodegeneratiivsete haiguste esinemissagedus. Tänu intensiivsele uurimistööle on tehtud olulisi samme patogeneetiliste kaskaadide väljaselgitamisel ja see on oluliselt kaasanud mitokondriaalse düsfunktsiooni ja oksüdatiivse stressi.

Kaasaegse meditsiini ja elatustaseme pideva paranemisega pikeneb inimeste keskmine eluiga, mis tähendab ka rahvastiku vananemise muutumist üha tõsisemaks. Kuigi eakad peavad silmitsi seisma paljude tervise- ja eluprobleemidega, ei pruugi mälukaotus nende hulka kuuluda.

Tegelikult on palju suurepärase mäluga vanureid. Nad ei saa mitte ainult säilitada oma igapäevast elu, vaid kasutada ka oma elukogemust probleemide lahendamiseks. Mälu vähenemise kohta arvavad paljud, et see on tingitud vanusest, kuid tegelikult on see lihtsalt eksiarvamus.

Uuringud näitavad, et sellel ei ole otsest seost, mis ei taga kaotust ja elanikkonna vananemist. Olgu see noor või vana, meie ajul on võime end parandada, niikaua kui me regulaarselt treenime, saame parandada oma mälu. Eakate mälu halveneb pigem seetõttu, et nende aju ei ole täielikult treenitud, mis põhjustab aju langust.

Võime võtta oma mälu tugevdamiseks meetmeid, näiteks treenida oma aju erinevate tegevuste kaudu, nagu lugemine, kirjutamine, maalimine, reisimine ja suhtlemine. Lisaks saame pöörata tähelepanu ka toitumis- ja elustiiliharjumustele, nagu hea unekvaliteedi säilitamine, tasakaalustatud toitumine ning ebatervisliku käitumise, näiteks suitsetamise või joomise vältimine.

Seetõttu ei tohiks rõhutada rahvastiku vananemisest tingitud mälu vähenemist, vaid tuleks aktiivsemalt treenida ja aju hooldada. Mälu parandamisega saame kaitsta oma tervist ja vaba elu. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche'i toime tuleneb selles sisalduvatest erinevatest toimeainetest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad aju tervist mitmel viisil edendada.

Klõpsake nuppu Tea 10 viisi mälu parandamiseks

Alzheimeri tõve, Parkinsoni tõve ja amüotroofse lateraalskleroosi ravi on siiski peamiselt sümptomaatiline, pakkudes vähest kasu ja maksimaalselt aeglustades haiguse progresseerumist.

Kuigi prekliinilises keskkonnas andsid mitokondriaalse düsfunktsiooni ja oksüdatiivse stressi vastu suunatud ravimid julgustavaid tulemusi, ebaõnnestusid kliinilised uuringud või andsid ebaselgeid tulemusi. On tõenäoline, et kliinilise diagnoosimise ajaks on patogeneetilised kaskaadid täielikult välja kujunenud ja märkimisväärne arv neuroneid on juba degenereerunud, muutes mitokondritele suunatud või antioksüdantsete molekulide jaoks võimatuks protsessi peatada või tagasi pöörata.

Kuni edasised uuringud ei taga tõhusamaid molekule, tervislik eluviis, rohke toiduga antioksüdantidega ja eksogeensete oksüdantide vältimine võib neurodegeneratsiooni algust edasi lükata, samas kui perekondlikud juhtumid võivad kasu saada prekliinilises staadiumis alustatud geneetilisest testimisest ja agressiivsest ravist.

Märksõnad: mitokondriaalne düsfunktsioon; oksüdatiivne stress; antioksüdandid; Alzheimeri tõbi; Parkinsoni tõbi; amüotroofne lateraalskleroos.

1. Sissejuhatus

Vananemine seostab mitmeid füsioloogilisi puudujääke ja erineva raskusastmega kognitiivseid häireid, mis on ka peamiseks riskifaktoriks neurodegeneratiivsete haiguste, nagu Alzheimeri tõbi (AD), Parkinsoni tõbi (PD) või amüotroofne lateraalskleroos (ALS) [1].

Tohututest uuringutest, mille eesmärk oli vananemise ja neurodegeneratsiooni mehhanismide lahtiharutamine, kerkis esile mitu pusletükki, kuid tervikpildi mõistmiseks on veel pikk tee. Siiski näib, et vabade radikaalide ja mitokondriaalse düsfunktsiooni põhjustatud oksüdatiivsed kahjustused mängivad mõlemas protsessis suurt rolli.

2. Normaalne vananemine

Aju vananemine toimub molekulaarsel, rakulisel ja histoloogilisel tasemel [2]. See seostab neuronite metaboolse aktiivsuse madalamat taset, peeneid muutusi neuronite struktuuris mitmetes neuronaalsetes ahelates, samuti sünaptilist atroofiat, tsütoskeleti kõrvalekaldeid, fluorestseeruvate pigmentide akumuleerumist ning reaktiivseid astrotsüütide ja mikrogliia [3,4].

Uuringud viitavad hüpotalamusele kui kogu keha energia metabolismi järkjärgulise languse algatamisele ja kontrollimisele [5,6]. Neurohormoonide sekretsiooni, sidemete endokriinsüsteemiga ja oreksinergilise tuuma projektsioonide kaudu retikulaarsesse aktivatsioonisüsteemi [5] reguleerib hüpotalamus stressitaset, ainevahetust, und ning mõjutab subjektiivselt tajutavat elukvaliteeti ja sotsiaalsete suhete loomist. 7–9].

Suprahiasmaatilise tuuma degeneratsioon võib lisaks kaasa aidata ööpäevarütmi häiretele ja une halvenemisele [10–12]. Une piiramine võib põhjustada neuronaalsete toksiliste jäätmete kogunemist ja piirata neurogeneesi vananevas ajus, käivitades nõiaringi, mis suurendab neurodegeneratiivset protsessi [13].

Täiendavad tegurid aitavad kaasa ajurakkude metabolismi vähenemisele. Tserebraalne ainevahetus sõltub peamiselt pidevast verevoolu kaudu glükoosi ja hapnikuga varustamisest ning piiratud määral laktaadist [14].

Neuronaalset glükoosi omastamist vahendavad glükoositransporterid (GLUT-id), misjärel muundatakse see heksokinaasi toimel glükoos-6-fosfaadiks (G6P). Sellisena häirib ATP kättesaadavus sõltuvalt hapnikuvarustusest ja mitokondriaalsest oksüdatiivsest fosforüülimisest (OXPHOS) glükoosi omastamist [5,15]. OXPHOS toodab glükolüüsiga võrreldes tunduvalt suuremas koguses ATP-d [16,17].

Vananemisel võib ainevahetuse vähenemise põhjuseks olla mitokondriaalne düsfunktsioon ja vähenenud ATP süntees, aga ka veresoonte muutused, mis põhjustavad piiratud hapnikuvarustust.

Närvisüsteemi raku suur energiakulu, mida kasutatakse sünaptiliseks ülekandeks (ligikaudu 80% aju energiatarbimisest) [18,19], sünaptogeneesiks ja sünaptiliseks pügamiseks [18,20], seostab reaktiivse hapniku kõrge teket. peamiselt mitokondriaalsest elektronide transpordiahelast (ETC) lekkinud elektronide poolt.

Vabade radikaalide liigset teket ei saa neutraliseerida antioksüdantide kaitse ja see põhjustab oksüdatiivset stressi, mis on seotud vananemisega alates 1950. aastatest, mil Harman väitis, et vabade radikaalide poolt põhjustatud biomolekulide, nagu valgud, lipiidid ja DNA kahjustused põhjustavad nende biokeemiliste ja füsioloogiline funktsioon vananemisel [21].

Tõepoolest, uuringud on näidanud fosfolipiidide muutunud koostist vanade inimeste ja loomade ajus koos malondialdehüüdi (lipiidide peroksüdatsiooni marker) suurenenud tekkega, mis moodustab intraneuronaalse lipofustsiiniga seotud ladestusi [22], ja suurenenud karbonüülijääke (valgu oksüdatsiooni marker). 23].

Lisaks vähendab vananemine antioksüdantide kaitsesüsteeme, nagu astrotsüütiline glutatiooni süsteem [24], mis veelgi võimendab oksüdatiivset stressi [2]. Mitokondrites toimub rida vanusega seotud muutusi, nagu killustumine või suurenemine [25], mitokondriaalse DNA (mtDNA) suurenemine. ) oksüdatiivsed kahjustused [26], hingamisahela [27] ja kaltsiumi homöostaasi funktsioonihäired [28].

Need muutused seostavad intratsellulaarse NAD+ taseme langust, mis kahjustab NA-st sõltuvate ensüümide, nagu sirtuiinid (SIRT) ja histooni deatsetülaasid [29,30]. Sirtuiinid on väga evolutsiooniliselt konserveerunud ensüümid, mis osalevad eluea ja vananemise reguleerimises erinevates organismides, pärmidest imetajateni [31].

Imetajatel paiknevad SIRT 3, 4 ja 5 mitokondrites, SIRT 2 tsütosoolis ja SIRT 1, 6 ja 7 tuumas [32]. Uuringud on näidanud, et SIRT 1, peamiselt hüpotalamuses, on imetajate organismide vananemise ja pikaealisuse kontrollimisel võtmeroll [33,34].

Telomeeride lühenemist, mis soodustavad kromosomaalset stabiilsust raku replikatsiooni ajal [35], ei peetud algselt ajus oluliseks mõjutajaks, kuna neuronid on sisuliselt postmitootilised rakud, mis enam ei replitseeru.

Kuid see seisukoht on seatud kahtluse alla, näidates rakutsükli aktiivsust 10–20% tervena vananeva ajukoore neuronites ja AD-s [36,37], samuti neuraalsete tüvirakkude olemasolu subventrikulaarsetes ja subgranulaarsetes tsoonides. koroidpõimikud ja ajukelme [38]. Lisaks paljunevad gliiarakud (eriti mikrogliia) aktiivselt, kusjuures telomeerid lühenevad järk-järgult pärast iga raku replikatsiooni [39].

Vananemine kutsub esile ka põletikulise fenotüübi, mille käigus algatab tuumafaktor-κB (NF-κB) vastusena mutatsioonidele ja DNA kahjustustele tuumorinekroosifaktori (TNF-) ja erinevate põletikuliste interleukiinide (IL-1, IL) transkriptsiooni. -6, IL-8) [40].

ROS-il on selles protsessis ülioluline roll, kuna nad fosforüülivad ja lagundavad IKB, mis seondub NF-κB-ga ja inaktiveerib seda [41]. Väikesed kogused ROS-i käivitavad ellujäämist soodustavaid signaalikaskaade, aktiveeritud NF-κB pärsib c-Jun N-terminaalseid kinaase (JNK-sid) ja apoptoosi ning reguleerib üles antioksüdante ja anti-apoptootilisi geene, nagu mangaani superoksüdismutaas (MnSOD) [42].

Kuid kõrged ROS-i kontsentratsioonid aktiveerivad NF-κB valgu kinaase ja käivitavad raku stressi signaaliülekande radu. Kahjustatud neuronid muudavad interstitsiaalses ruumis teioonilist tasakaalu ja põhjustavad tsütokiinide vabanemist, aktiveerides seeläbi mikrogliia [43, 44].

Kuigi TNF-l on oluline roll õppimises ja sünaptilises plastilisuses [45], põhjustab liigne mikrogliia aktiveerimine sünapside degeneratsiooni ja funktsionaalseid häireid, mis on iseloomulikud vananemisele ja neurodegeneratsioonile [46].

Lisaks indutseerivad põletikulised reaktsioonid teisi transkriptsioonifaktoreid, nagu signaalimuundur ja transkriptsiooni aktivaator (STAT{0}}) ning peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptor-gamma (PPAR), millest viimane mängib olulist rolli mitokondriaalses biogeneesis [47] .

Sellisena võib vananemisega (SASP) seotud sekretoorfenotüüp, eriti astrotsüütides, vallandada mitmeid vanusega seotud neurodegeneratiivseid haigusi [48].

3. Mitokondrid ajus

Aju kõrge metaboolne aktiivsus sõltub ATP tootmiseks peamiselt oksüdatiivsest fosforüülimisest. Mitokondrid täidavad aga ajus ka muid olulisi funktsioone.

Pidev signaalimine põhjustab tsütosoolse kaltsiumi kontsentratsioonide pidevaid muutusi ja mitokondritel koostöös endoplasmaatilise retikulumiga on ülioluline roll neurotransmissiooni reguleerimisel, puhverdades kaltsiumi presünaptilistes terminalides ja reguleerides somato-dendriitilise kaltsiumi taset [49, 50]. Lisaks reguleerivad mitokondrid rakutsüklit ja kontrollivad rakusurma [51].

Nende erinevate funktsioonide täitmiseks on mitokondrite sobivuse säilitamine ülioluline, mis nõuab tõhusaid kvaliteedikontrolli mehhanisme [52], mis saavutatakse mitokondriaalse biogeneesi ja lõhustumise kaudu (ühe organelli eraldamine kaheks või enamaks tütarorganelliks, mis on oluline jagunevate või kasvavate rakkude asustamiseks piisav arv mitokondreid), sulandumine (protsess, mille kaudu mitokondrid jagavad olulisi komponente) ja mitofagia (kahjustatud mitokondrite kõrvaldamine enne, kui need viivad kogu raku apoptoosini) [53,54].

Lisaks peavad mitokondrid liikuma mööda aksoneid, et varustada energiat kogu aksoni ulatuses [2].

3.1. Mitokondriaalne hingamisahel ja ROS tootmine

Mitokondril on käsnjas välimine mitokondriaalne membraan (OMM), mis võimaldab väikeste ioonide ja laenguta molekulide vaba liikumist, ning läbitungimatu sisemine mitokondriaalne membraan (IMM), mis ümbritseb mitokondriaalset maatriksit.

IMM-i ja OMM-i vahel asub membraanidevaheline ruum [55]. Mitokondriaalne elektronide transpordiahel (ETC) koosneb mitmest IMM-is paiknevast valgukompleksist, mis kasutavad krebsi tsüklist redutseeritud nikotinamiidadeniindinukleotiidi (NADH) ja flavinadeniini dinukleotiidi (FADH2) poolt eemaldatud elektrone, et pumbata prootoneid maatriksist membraanidevahelisse ruumi. potentsiaalse gradiendi genereerimine üle IMM-i, mida kasutatakse OXPHOS-i viimases etapis ATP sünteesimiseks [56].

Korralikuks toimimiseks peavad need kompleksid kokku panema volditud IMM-i (mitokondriaalsed kristallid) spetsiaalselt konfigureeritud struktuurideks [57]. Isegi tavatingimustes lekib 1–2% kogu tarbitud hapnikust ja tekitab ROS-i [58].

Vähemalt kaheksa mitokondriaalset saiti on võimelised tootma ROS-i, kusjuures peamised tegurid on I, II ja III kompleksid [55,59]. Lipiidide peroksüdatsiooni, valkude oksüdatsiooni ja DNA kahjustuste tõttu võib tekkiv ROS muuta mitokondrite funktsiooni ja suurendada kiirust. ROS-i tootmist, mis kulmineerus neuronite degeneratsiooniga [60, 61].

3.2. Mitokondrite ja raku kaltsiumi homöostaas

Kaltsium osaleb paljudes neuronaalsetes funktsioonides, nagu diferentseerumine, vesiikulite vabanemine ja sünaptiline ülekanne või rakusurm ja ellujäämine [62,63]. Tsütosoolse Ca2+ mööduvad kõikumised toimivad teise sõnumitoojana.

Vaba tsütosoolse Ca2+ tase on nanomolaarsetes vahemikes, samas kui rakuväline tase on millimolaarne. Kaltsiumi sissevool toimub ligandiga juhitavate või pingepõhise kaltsiumikanalite (VGCC) kaudu, kuid Ca2+ võib vabaneda ka rakusisest Ca2+ ladudest, mille hulgas on endoplasmaatilisel retikulumil (ER) keskne roll [64]. Agonisti seondumine inositool-1,4,5-trifosfaadi (IP3) retseptoritega või rüanodiiniretseptoritega (RyR) põhjustab Ca2+ vabanemise ER-st [65].

Kuid selleks, et tsütosoolse Ca{0}} suurenemine oleks lühiajaline, peab kaltsium kaltsiumi väljavoolu kaudu kiiresti eemaldama, seonduma Ca2+-puhvervalkudega [66] või imenduma ER-i või mitokondritesse [62]. .

Ca2+ väljavool saavutatakse plasmamembraani Ca2+-ATPaasiga, mis pumpab Ca2+ kontsentratsiooni gradiendi vastu, samal ajal hüdrolüüsides ATP-d, ja Na+/Ca2+ vaheti (NCX) ), mis tugineb Ca2+ [67] ekstrudeerimiseks naatriumi gradiendile.

ER Ca2+ omastamist teostab ATP-st sõltuv sarko-endoplasmaatiline retikulum Ca2+-ATPaas (SERCA) [68], samal ajal kui mitokondriaalset Ca2+ omastamist vahendab pingest sõltuv anioonselektiivne. kanalvalgud (VDCA), mis vahendavad Ca2+ ülekandumist membraanidevahelisse ruumi, kust IMM-s paiknev mitokondriaalne Ca2+ uniporter (MCU) kannab kaltsiumi edasi mitokondriaalsesse maatriksisse.

Mitokondriaalse kaltsiumi sisalduse suurenemine aktiveerib ETC dehüdrogenaase ja ATP tootmist [69]. Kaltsiumi ülekoormus võib aga muuta mitokondriaalse membraani potentsiaali, avada mitokondriaalse läbilaskvuse üleminekupoore (MPTP) ja viia tsütokroom c vabanemiseni [70].

Seetõttu tuleb mitokondriaalse Ca2+ kontsentratsiooni täpselt häälestada.

Mitokondriaalne Na+/Ca2+-vahetaja, mis asub IMM-is ja mida nimetatakse NCLX-iks, kuna see suudab vahetada Li+-i Ca2+-ks, ekstrudeerib mitokondrimaatriksist Ca2+ elektrokeemilise gradiendi abil. Na+[71], samas kui membraanidevahelisest ruumist ekstrudeeritakse Ca2+ Na+/Ca2+ soojusvaheti 3 ja VDAC-dega [72]. Joonis 1 illustreerib rakulise kaltsiumi homöostaasiga seotud mehhanisme.

Joonis 1. Intratsellulaarne kaltsiumi homöostaas. Rakkude Ca2+ sissevoolu vahendavad pingepõhised kaltsiumikanalid (VGCC), ligandipõhised kaltsiumikanalid (LGCC) ja erandjuhtudel naatriumi/kaltsiumivahetaja (NCX) vastupidine toimimine.

Lisaks võib Ca2+ vabaneda ER-st pärast inositool-1,4,5-trifosfaadi (IP3) seondumist spetsiifiliste retseptoritega (IP3R) või rüanodiini retseptoritega (RyR).

IP3 genereeritakse ligandide seondumisel plasmalemmi Gvalguga seotud retseptoritega, mis aktiveerib fosfolipaasi C, et lõhustada fosfatidüülinositool-4,5-bifosfaati, mille tulemuseks on teine ​​sõnumitooja IP3.

Liigne tsütosoolne kaltsium eemaldatakse NCX-i ja plasmamembraani Ca2+ ATPaasi (PMCA) kaudu väljavoolu kaudu ning sarkoendoplasmaatilise retikulumi Ca2+-ATPaasi (SERCA) poolt ER-i omastamine.

Mitokondrid puhverdavad tsütosoolset kaltsiumi läbi mitokondriaalse kaltsiumi uniporteri (MCU) ja ekstrudeerivad liigse Ca2+ läbi Na+/Ca2+vahetaja (NCLX). Lisaks toimivad tsütosoolsed Ca2+ siduvad valgud (CBP) signaalimuundurina.

Rakusiseste Ca2+ kontsentratsioonide kontrollimisel interakteeruvad mitokondrid ER-ga läbi mitokondritega seotud ER-membraanide (MAM) [73], mikrodomeenid, kus OMM on ER-st vaid 10–100 nanomeetri kaugusel [74,75].

Need piirkonnad on rikastatud ininositool-1,4,{2}}trifosfaadi retseptorid (IP3R) [76], mis moodustavad kuumašokivalgu 70 perekonda kuuluva chaperoni Grp75 (glükoosiga reguleeritud valk 75) kaudu funktsionaalseid komplekse VDAC-dega [77]. ].

IP3R-Grp75-VDAC kompleksid reguleerivad Ca2+ ülekannet ER-st mitokondritesse [74]. ER-i asendumist mitokondritesse kontrollib fosfofuriini happeline klastrite sorteerimisvalk 2 (PACS2) [78]. PACS2 deletsioonist põhjustatud kontaktpunktide vähenemine ER ja mitokondrite vahel põhjustab mitokondriaalset killustumist ja apoptoosi [79].

PACS2 on funktsionaalselt seotud fosfatidüülseriini süntaasiga -1 (PSS1), MAM-ides paikneva ensüümiga, mis vahendab lipiidide ülekannet ER ja mitokondrite vahel [80]. PACS2 ja PSS1 leiti ülesreguleeritud AD transgeensetel hiirtel ja ka hilise algusega AD-ga inimpatsientidel [74, 81]. Kirjeldatud on mitmeid teisi kaltsiumi homöostaasis ja signaaliülekandekaskaadis osalevaid MAM-ide komponente, näiteks:

- Bap31 (B-raku retseptoriga seotud valk 31), mis interakteerub OMM-valguga Fis1 [82];

- VAPB (vesiikuliga seotud membraanivalguga seotud proteiin B), mis interakteerub OMM-valgu türosiinfosfataasiga interakteeruva valguga 51 [83];

- Sig-1R (Sigma mitteopioidne rakusisene 1-retseptor 1), chaperone, mis seob Grp78; ER stressitingimustes dissotsieerub Grp78 ER lipiidide parvedest ja aktiveerib voltimata valgu vastuse (UPR) [ 84,85];

- Proteiinkinaasitaoline endoplasmaatiline retikulumkinaas (PERK), mis aktiveerimisel vähendab valgusünteesi, kuni kogunenud voltimata valk puhastatakse [86].

3.3. Mitokondriaalne dünaamika

Mitokondrid on dünaamilised organellid, mis on võimelised moduleerima oma arvu, kuju, suurust ja asendit tsütoplasmas, tasakaalustades hoolikalt kahte vastandlikku protsessi: mitokondriaalne sulandumine ja lõhustumine [87].

Lõhustumist reguleerivad kaks valku: Drp1 (dünamiiniga seotud/sarnane valk 1) ja Dnm2 (dünamiin 2) [88]. Esialgne samm on endoplasmaatilise retikulumi mähkimine mitokondrite ümber ja viimaste läbimõõdu vähendamine 300–500 nm-lt umbes 150 nm-ni [89]. Replitseeruva mtDNA ruumiline seos ER-mitokondrite kokkupuutekohtadega selgitab mtDNA jaotumist replitseeruvates organellides [90].

Selle sammu järel värvatakse tsütosoolne valk Drp1 OMM-i juba märgitud ahenemiskohta ja seotakse fosfolipiidmembraaniga adaptervalkude abil, nagu MFF (mitokondriaalne lõhustumistegur) ja mitokondriaalse dünaamika valgud 49 ja 51 (MiD49 ja MiD51) [91].

Pärast Drp1 värbamist moodustub mitokondrite ümber rõngakujuline struktuur [92], mille järel GTP hüdrolüüs võimendab mitokondriaalse membraani ahenemist [87].

Viimane samm on Dnm2, GTPaasi värbamine, mis koguneb märgitud kohas ja viib lõhustumisprotsessi lõpule [93]. IMM-i ahenemine ja jagunemine on kaltsiumist sõltuv ning toimub ER-mitokondrite kontaktikohtades, võib-olla isegi enne Drp1 värbamist [94].

Mitokondriaalne sulandumine on vastupidine protsess, mille käigus kahe mitokondrite membraanid sulanduvad, tekitades ühe mitokondri ja võimaldades jagada olulisi komponente kahe organelli vahel.

Protsessi reguleerivad kaks teist GTPaasi aktiivsusega valku Mfn1 ja Mfn2 (mitofusiinid 1 ja 2) OMM-i liitmiseks, samas kui IMM-i liitmine on teise GTPaasi OPA1 (optiline atroofia 1) kontrolli all [95].

Pärast kahe mitokondrite ühendamist (vahendatud GTP domeenide kaudu) suurendavad kaks külgnevat OMM-i oma kontaktpinda, millele järgneb nende sulandumine GTP hüdrolüüsi, järgnevate konformatsioonimuutuste ja Mfns-i oligomeriseerumise tõttu [96].

Pärast OMM-fusiooni vahendab IMM-i sulandumist IMM-i sisestatud OPA1, mida saab lõhustada kahe membraaniga seotud metalloproteaasiga, OMA1 ja YME1L, mille tulemuseks on kaks suure molekulmassiga fragmenti (L-OPA1) ja kolm lühemat fragmenti (S-OPA1) [97] .

L-OPA1 interaktsioon kardiolipiiniga, mis on sisestatud IMM-i, on membraani sulandumise käivitamisel otsustava tähtsusega [98]. Tasakaal OPA1 OMA1 või YME1L lõhustumise vahel reguleerib mitokondriaalset lõhustumist [99].

OXPHOS-i stimuleerimine indutseerib OPA1 YME1L lõhustumist ja mitokondriaalset fusiooni, samas kui OPA1 lõhustamine OMA1 poolt on stressireaktsioon ja võib indutseerida ka mitokondriaalset fragmentatsiooni [87].

For more information:1950477648nn@gmail.com