Ülevaade neurodegeneratiivsete haiguste patogeneesist: keskendumine mitokondriaalsele düsfunktsioonile ja oksüdatiivsele stressile, 4. osa

Teine sageli kirjeldatud PD aspekt on kahjustatud mitokondriaalne dünaamika ja muutunud mitokondriaalne morfoloogia koos pikliku või killustunud mitokondritega [334, 335].

Parkinsoni tõbi on neuroloogiline haigus, mis võib mõjutada patsientide igapäevaelu. Haigus mõjutab inimese lihaste aktiivsust ja liikumisvõimet, põhjustades patsientidel lihasjäikust ja värinaid. Kuigi haiguse tagajärjed on enamiku inimeste jaoks hirmutavad, on hiljutised uuringud näidanud, et Parkinsoni tõve ja mälu vahel pole olulist seost, mis on positiivne uudis.

Sarnaselt paljude teiste neuroloogiliste haigustega võivad Parkinsoni tõvega patsiendid kogeda kognitiivseid probleeme. Need probleemid piirduvad tavaliselt erinevate kognitiivsete ülesannete täitmise võimega. Kuid uuringud on näidanud, et enamik Parkinsoni tõvega patsiente säilitab endiselt oma pikaajalised mälestused, eriti varasemate aastate asjade kohta. Lisaks ei näidanud ühes uuringus Parkinsoni tõvega patsientide reaktsiooniaeg ja sooritus tähelepanu- ja täitmisülesannetes olulisi erinevusi.

Seega, kuigi Parkinsoni tõvega patsientidel võib esineda mõningaid mäluprobleeme, suudavad nad siiski hästi reageerida, mis on nende igapäevaelus hädavajalik. See viitab sellele, et Parkinsoni tõvega patsiendid saavad oma mälu tugevdada mitme kognitiivse stimulatsiooni ja koolituse kaudu, mis aitab neil reaalse eluga paremini kohaneda.

Üldiselt, kuigi Parkinsoni tõbi on hirmutav, ei põhjusta see tingimata kognitiivsete võimete pikaajalist langust. Uuringud on näidanud, et enamiku patsientide mälu ja tähelepanu jäävad normaalsele tasemele. Seetõttu ei pea Parkinsoni tõvega patsiendid mäluprobleemide pärast liiga palju muretsema ning saavad jätkata aktiivset suhtlemist ümbritsevate inimeste ja asjadega, et kohaneda ja oma elu võimalikult palju parandada. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche on traditsiooniline Hiina meditsiin, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche'i efektiivsus tuleneb selles sisalduvatest erinevatest toimeainetest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad mitmel viisil edendada aju tervist.

Klõpsake nuppu Tea 10 viisi mälu parandamiseks

Kahjustatud mitokondriaalne sulandumine, mis võib olla seotud Opa1 lühikese vormi vähenenud tasemega, mida on kirjeldatud idiopaatilise PD-ga patsientide ajuproovides [336], aitab kaasa nigraalsete dopamiinergiliste neuronite degeneratsioonile, nagu ka mutantse LRRK2 interaktsioon Drp1-ga, mis soodustab mitokondriaalseid fise. 337].

-sünukleiin võib seonduda ka OMM-iga ja vähendada mitokondrite fusioonikiirust [338], mis koos Mfn1 ja Mfn2 taseme tõstmisega soodustab mitokondrite killustumist ja lühenemist [339].

Lisaks mõjutab mutantne LRRK2 mitokondriaalset kaubitsemist, segades MIRO1 eemaldamist, mille tulemuseks on MIRO1 akumuleerumine, mis seob düneiini ja kinesiini (mikrotuubulimootorid) mitokondritega [340].

Huvitav avastus on vajadus sünaptiliste vesiikulite hapendamiseks dopamiini õigeks laadimiseks neisse vesiikulitesse [341] – ülesanne, mida täidavad vakuolaarsed ATPaasid, mis nõuab õiget ATP taset [330].

Sellisena pakitakse dopamiin energiapuudulikes tingimustes sünaptilistesse vesiikulitesse valesti ja selle tsütoplasma tase tõuseb, luues tingimused selle autooksüdatsiooniks [342].

6.3. Oksüdatiivne stress amüotroofse lateraalskleroosi korral

ALS on AD ja PD järel kolmas kõige levinum neurodegeneratiivne haigus [16], mis esineb nii juhuslikult (90–95% juhtudest) kui ka geneetilistest mutatsioonidest põhjustatud päriliku haigusena.

Kirjeldatud on paljusid perekondlikke ALS-i juhtumeid põhjustavaid mutatsioone, millest kõige levinumad on mutatsioonid SOD1-s, FUS-is (sulandunud sarkoomis/translokeeritud liposarkoomi või heterogeense tuuma ribonukleoproteiini P2-s), C9orf72-s (9. kromosoomi avatud lugemisraam 72) ja TARDP-s (transaktiivne vastus DNA) siduv valk 43) [343,344], mille uurimine võib aidata tuvastada haiguse patofüsioloogilisi mehhanisme.

SOD1G93A hiirte ajukoores teatati glükoosi metabolismi vähenemisest koos vähenenud ATP tekkega enne ALS-i kliinilise pildi ilmnemist, samas kui seljaajus ilmnesid need kõrvalekalded alles hilisemates staadiumides [345].

Sarnaseid kõrvalekaldeid täheldati ka inimpatsientidel [346], mis võivad olla seotud kahe glükolüüsi võtmeensüümi, PGK (fosfoglütseraatkinaas) ja PGM2L1 (fosfoglükomutaas-2-sarnane 1) [347] alareguleerimisega.

Näib, et see metaboolne häire ei mõjuta naaberastrotsüüte [348]. Vastuseks reguleerivad neuronid glükolüüsi [349] suureneva oksüdatiivse stressi arvelt või võivad pöörduda alternatiivsete energiaallikate poole, nagu ketoonkehad [350].

Beeta-hüdroksübutüraat hõlbustab NADH oksüdatsiooni ja suurendab NAD+/NADH suhet, pärssides seeläbi mitokondriaalset ROS-i tootmist [351] ning aktiveerides SIRT1 ja SIRT3 [31].

SIRT1 muudab deatsetüülimise kaudu kompleksi PGC-1 (peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud gamma-koaktivaator 1-)/ERR- (östrogeeniga seotud retseptor) kompleksi aktiivsust, millel on oluline roll mitokondriaalse biogeneesi regulatsioonis [350,352]. Häiritud raku kaltsiumi käitlemine on veel üks omadus, mida on kirjeldatud ALS-iga patsientide motoorsetes neuronites, samuti mutantset SOD1 ekspresseerivates in vitro ja in vivo mudelites [353].

Pärast AMPA aktiveerimist viibib füsioloogilise kaltsiumi kontsentratsiooni taastumine ALS-mudelite motoorsetes neuronites [354], muutes need vastuvõtlikuks Ca2+--indutseeritud eksitotoksilisusele [355]. Lisaks näitas TDP-43 mutatsioonidega patsientide motoorsete neuronite analüüs AMPA ja NMDA retseptorite ülesreguleerimist ning MICU1 ja MICU2 tasakaalustamatust, mis viis mitokondriaalse kaltsiumi omastamise vähenemiseni [356].

Samuti leiti, et mitokondriaalne kvaliteedikontroll on puudulik, ebanormaalselt paisunud ja vakuoleeritud organellid olid jaotunud peamiselt rakukehas ja motoneuronite proksimaalses aksonis [357]. Tavaliselt sihivad mitokondriaalsed mitofaagilised retseptorid OPTN ja NDP52 mitokondreid nende ubikvitiini siduva domeeni kaudu ja värbavad autofagosoome [358].

ALS-iga patsientidel leiti OPTN ja TBK1 mutatsioone, mis kodeerivad OPTN-i sisaldavat kinaasi [359], mis põhjustas mitofagia kahjustusi ja kahjustatud mitokondrite akumuleerumist, mis vähendab veelgi glükoosi metabolismi ja ATP teket.

LiigneROS aktiveerib Drp1, millega kaasneb suurenenud mitokondriaalne lõhustumine, samal ajal kui vähenenud ATP tase põhjustab autofagia halvenemist ja vähendab proteasomaalse valgu lagunemist koos järgneva valguagregaatide kuhjumisega, mis võib vallandada ER stressi [360].

Kuigi oksüdatiivne stress ei pruugi olla käivitav tegur, süvendab see tõenäoliselt ALS-i progresseerumist ja jällegi aitavad mitokondrid märkimisväärselt kaasa ROS-i tekkele.

SOD1 mutatsioon vähendab Cu/ZnSOD afiinsust Zn suhtes, muutes selle antioksüdantseid omadusi [361] ja suurendab DNA kahjustuste koormust, mis võib olla tingitud tuumakaitse kaotusest [350]. Oksüdantide/antioksüdantide suhet muudab täiendavalt ALS-i patsientide motoorses ajukoores leitud GSH vähenenud tase võrreldes tervete vabatahtlikega [362].

Muutunud kaltsiumi homöostaas põhjustab mitokondriaalset düsfunktsiooni ja apoptoosi sisemiste (mitokondriaalse surmasignaalide vabanemise kaudu) või välise (spetsiifiliste ligandide kaudu, mis seonduvad surmaretseptoritega, nagu Fas või DR{0}}surmaretseptor 6) aktiveerumiseni [363 ].

ALS-i patsientide kahjustatud piirkondade motoorsetes neuronites on suurenenud p53 tase [364], mis võib olla põhjustatud p53 vähenenud proteasomaalsest lagunemisest [365], mis viib Bcl-2 vähenemiseni ning Bax, Fas ja kaspaaside suurenemiseni. 8 ja 3 [366].

Lisaks aktiveeritakse astrotsüüdid ja mikroglia, mis põhjustab kroonilist põletikku ja täiendavat ROS-i teket. ALS-patsientide CSF-ga kokku puutunud roti astrogliia kultuurid näitasid põletikuliste tsütokiinide IL-6 ja TNF suurenenud vabanemist, põletikuvastase tsütokiini IL10 vähenemist, tsüklooksügenaasi-2 ja prostaglandiinE2 suurenenud teket ning troofiliste tegurite, nagu GDNF (nt GDNF) vähenemist. gliiarakkudest tulenev neurotroofne faktor) või VEGF (vaskulaarne endoteeli kasvufaktor) [367].

Lisaks vabastavad ALS-patsientide astrotsüüdid neurotoksilisi tegureid, mis on võimelised kahjustama motoorseid neuroneid Bax-sõltuva mehhanismi kaudu [368] ja vohama, et ümbritseda degenereeruvaid motoorseid neuroneid ja toota molekule, mis pärsivad aksonite taaskasvu [369].

Aktiveeritud mikroglia on toksiline ka motoneuronitele. TDP43 mutatsiooni mõjude uurimisel viis mikrogliia aktiveerimine NF-κBand NLRP3 (NLR perekonna püriini domeen, mis sisaldab 3) põletikust sõltuva kaskaadi, mis kahjustas motoorseid neuroneid, samas kui mikrogliia puudumisel suutsid motoorsed neuronid ellu jääda [370].

Lisaks päästis NF-κB signaaliraja blokeerimine mikrogliia puhul motoorseid neuroneid ALS-i loommudelis [362]. Tabelis 2 on kokku võetud kolme käsitletud neurodegeneratiivse haigusega seotud ebanormaalsed valgud ja nende kahjulikud toimed mitokondriaalsele funktsioonile.

7. Teoreetiliste teadmiste tõlkimine teraapiasse

7.1. Oksüdatiivse stressi ja mitokondriaalse düsfunktsiooni sihtimine Alzheimeri tõve korral

Haigust modifitseerivate ravimeetodite kliinilised uuringud on enamasti ebaõnnestunud, AT-ravi on osutunud üheks kõige keerulisemaks valdkonnaks kaasaegses meditsiinis, hoolimata haiguse suurenevast esinemissagedusest ja levimusest [387].

Praegu kasutatakse AD raviks kuut FDA poolt heakskiidetud ravimit, millest neli (takriin, donepesiil, rivastigmiin ja galantamiin) on atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorid, memantiin on NMDA antagonist, samas kui hiljuti väga vastuoluline heakskiidetud aduktanumab on beeta-amüloid. monoklonaalne keha [388].

Ükski neist, välja arvatud viimane molekul, ei ole haigust modifitseeriv. Katsete pikas loendis, mida iseloomustasid ebaselged tulemused või ebaõnnestumised, on korduvalt hinnatud mitmeid antioksüdantide molekule.

Kurkumiin võib eemaldada vabu radikaale (ROS või reaktiivsed lämmastiku liigid) [389], pärssida vabade radikaalide tekkes osalevate ensüümide, nagu tsüklooksügenaasid ja ksantiinoksüdaas [390] aktiivsust, moduleerida endogeensete antioksüdantide, nagu glutatioonperoksidaas, katalaas ja superoksiiddismutaas, aktiivsust. [391], et vähendada lipiidide peroksüdatsiooni ja NF-κB, ERK, indutseeritava lämmastikoksiidi süntaasi ja põletikuliste tsütokiinide IL-1 ja IL-6 ekspressiooni [392].

24-nädalase kurkumiinilisandi efektiivsust AD progresseerumisel on hinnatud ebaselgete tulemustega 2. faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus (NCT 00099710) [393], millele järgnes teine ​​kurkumiini ja hõlmikpuu ekstraktide pilootuuring. manustati 6 kuu jooksul (NCT00164749), mille tulemusi ei ole seni avaldatud [394].

Teise aktiivse uuringu, NCT01811381, eesmärk on hinnata kurkumiini efektiivsust koos kerge kognitiivse häirega joogapatsientidega [394]. On näidatud, et resveratrool suurendab PI3K/Akt rada ja Nrf2 tuuma translokatsiooni [395], et pärssida NF-i. -κB ja MAPK raja aktiveerimine ning TNF-i ja põletikueelse IL-1 mikrogliia vabanemise nõrgendamine [396].

Teise faasi topeltpime platseebokontrollitud uuring (NCT01504854) resveratrooli toidulisandite toime kohta tõenäolise AD-ga patsientidel ei ole veel avaldanud tulemusi [394]. NCT00678431 on veel üks lõpetatud uuring, milles hinnatakse, kas toidulisandid resveratrooli, glükoosi ja malaadiga võivad aeglustada AD progresseerumist.

Avaldatud tulemuste kohaselt ei olnud erinevused aktiivse ja platseeborühma vahel statistiliselt olulised [397]. Praegu värbamisel 1. faasi uuring (NCT02502253) hindab viinamarjaseemneekstrakti BBB läbitungimist ja biosaadavust, samuti selle efektiivsust kerge kognitiivse häire korral. prediabeet ja II tüüpi suhkurtõbi [394].

Antioksüdandina püüab kvertsetiin vabu radikaale [398], reguleerib üles antioksüdante, nagu glutatioontransferaas, glutatioonperoksüdaas, SOD, katalaas ja tioredoksiin [398], ning indutseerib Nrf2-ARE rada [399].

SToMP-AD uuring (SenolyticTherapy to Modulate Progression of Alzheimer's Disease, NCT04063124) on käimasolev I/II faasi uuring, milles hinnatakse dasatiniibi + kvertsetiini biosaadavust ja ohutust eakatel täiskasvanutel, kellel on varajases staadiumis AD, samas kui ALSENLITE, NCT047853 ja NCT0470477 faasis retsipitseeruvad. I/II katse kombinatsiooni ohutuse ja taluvuse hindamiseks [394].

Sulforafaan suutis AD loommudelites moduleerida Nrf2/ARE rada, inhibeerida NFkB-d ja ülesreguleerida neurotrofiini ekspressiooni [400]. Käimasoleva randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuringu (NCT04213391) eesmärk on hinnata sulforafaani ohutust ja efektiivsust kerge kuni mõõduka Alzheimeri tõvega patsientidel [394].

Platseebokontrolliga topeltpimedas pilootuuringus (NCT00205179), kus randomiseeriti 73 patsienti [401], saavutati mõõdukas kognitiivne kasulik toime AD-patsientidel.

8-hüdroksüdaidzeiin, fermenteeritud sojaühend, avaldab antioksüdantseid omadusi, kustutades ROS-i, inhibeerides mikrogliia TNF- ja IL-6 vabanemist ning reguleerides Nrf2 antioksüdanti ja Akt/NF-κB põletikuvastaseid radu [402].

Klorogeenhape, kohvi peamine ühend, suutis in vitro vähendada intratsellulaarset ROS-i akumulatsiooni, peatada -sekretaaside, BACE{1}} või MAPK aktivatsiooni ja nõrgendada GSH ammendumist [403]. AD loommudelites vähendasid kohvist saadud polüfenoolid hipokampuse amüloidnaastude koormust, vähendades seeläbi mäluhäireid ja kognitiivseid düsfunktsioone [404].

CAFCA (NCT04570085) on mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime platseebokontrolliga uuring, mille kavandas Lille'i ülikool ja mille eesmärk on hinnata 30-nädalase kofeiiniravi mõju kognitiivsele funktsioonile Alzheimeri tõve varases ja mõõdukas staadiumis [ 394].

Lipoehape on põletikuvastaste funktsioonidega molekul, mis on võimeline vähendama NF-κB aktiivsust in vitro TNF-ga stimuleeritud rakkudes [405] ning suudab ringlusse võtta vitamiine C, E ja glutatiooni [406].

Väikeses I/II faasi uuringus randomiseeriti 39 AD patsienti saama lipohapet, kalaõli või platseebot ning hinnati kognitiivsete häirete esinemissagedust 12 kuu jooksul, mis näitas paljutõotavaid tulemusi [407] ja sellele järgnes teine ​​I/II faasi uuring, NCT01058941. 18 kuu jooksul jälgiti 67 osalejat, mille tulemusi pole veel avaldatud.

Antioksüdantidega on ka teisi katseid tehtud või käimas. Näiteks NCT00117403 oli 1. faasi uuring, mille aktiivses rühmas võeti 4 kuu jooksul E- ja C-vitamiini, lipoehappe ja koensüümi Q10 kombinatsiooni. Kuigi CSF analüüs näitas oksüdatiivse stressi markerite vähenemist, hoiatasid uurijad kognitiivsete võimete kiirema languse eest [408].

7–12 aastat kestnud 4246 osalejaga prospektiivses kohortuuringus (PREADVISE, NCT00040378) jõuti järeldusele, et ei E-vitamiin ega seleen ei mõjuta kognitiivse languse kiirust [409].

Lisaks näitas 3. faasi uuring, milles võrreldi tokoferooli täiendavat toimet (TEAM-AD, NCT00235716), et E-vitamiinil oli platseeboga võrreldes mõõdukas kasu kognitiivse languse aeglustamisel, kuid see ei suurendanud memantiini toimet [410].

Praegu värbav 1. faasi uuring, NCT04430517, hindab 12 nädala jooksul 1000 mg nikotiinamiidi ribosiidi suukaudse tarbimise mõju redoksseisundile, GSH tasemele ja mitokondriaalsele funktsioonile ning kognitsioonile patsientidel, kellel on AD kerge kognitiivne kahjustus [394]. 24 nädala pikkune glütsiini, alaniini ja N-atsetüültsüsteiini (glutatioon Alzheimeri tõve korral, NCT04430517) lisamise 1. faasi katse on registreeritud, kuid seda veel ei võeta [394].

Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et latrepirdiin hoiab ära lipiidide peroksüdatsiooni ja pärsib MPTP ja ka pingest sõltuvate kaltsiumiioonide (Ca2+) kanalite avanemist neuronites, kaitstes A-indutseeritud neurotoksilisuse eest [411], samal ajal kui sellel on väga madal atsetüülkoliinesteraasi tase. inhibeeriv toime, erinevalt teistest antihistamiinikumidest.

8-Nädalases avatud pilootuuringus, milles osales 14 AD-patsienti, näitas latrepirdiin kliinilist kasu [411], mis ajendas 2. faasi randomiseeritud topeltpimedat platseebokontrollitud uuringut 60 mg latrepirdiini suukaudse manustamise kohta 26 nädala jooksul. 183 AD patsienti (NCT00377715), mis kinnitas positiivset mõju kognitsioonile, käitumisele ja globaalsele funktsioonile [412].

CONNECTION-uuring (NCT00675623), 3. faasi kliiniline uuring, milles kasutati 60 mg latrepirdiini 6 kuud 598 patsiendil, ei suutnud näidata ravimi olulist toimet võrreldes platseeboga [413] ega ka CONCERT (NCT00829374), 3. faas. kliinilises uuringus, milles võrreldi kahte latrepirdiini annust platseeboga 1003 patsiendil.

Mitmete kerge kuni keskmise raskusega AD patsientidel läbiviidud latrepirdiiniga läbiviidud uuringute metaanalüüs järeldas, et vaatamata mõningatele tagasihoidlikele kasulikele mõjudele käitumisele, ei mõjuta see tunnetust ega funktsionaalset seisundit [414].

For more information:1950477648nn@gmail.com