Ülevaade SARS-CoV-2 Omicroni variandi immuunsüsteemi põgenemise võimalusest ja sõltumatutest potentsiaalsetest ravivõimalustest, 2. osa

4. COVID-19 vaktsiini poolt esile kutsutud immuunvastuste mehhanismid

SARS-CoV-2 infektsioonide profülaktilistel ja terapeutilistel eesmärkidel on välja töötatud ja manustatud mitmeid vaktsiine. USA toidu- ja ravimiamet (FDA) on hädaolukorras kasutamiseks heaks kiitnud neli vaktsiini, sealhulgas Pfizer-BioNTechi toodetud BNT162b2, Moderna mRNA1273 ja Johnson & Johnson (J & J) Ad26.COV2.S ja AstraZeneca ChAdOx1 [70,71,72,73,74,75,76]. Kasutusel on ka teised vaktsiinid ja paljud teised on alles väljatöötamisel. Kliinilistes uuringutes on leitud, et enamik vaktsiine suurendab immuunsust ja, mis veelgi olulisem, vähendab COVID{16}} nakkusi, haiglaravi ja surmajuhtumeid [70, 71, 72, 73].

Need vaktsiinid kasutavad SARS-CoV-2 viiruse mallina S-valgu mRNA-d. Mõlemad Pfizer ja Moderna kasutavad lipiidide nanoosakesi (LNP) [77, 78] ning J & J ja AstraZeneca adenoviirusi [75, 79, 80] tõhusa ja mitmekülgse manustamisvahendina. Ekstratsellulaarne mRNA seeditakse kudedes RNaasi poolt kergesti, mistõttu palja RNA vaktsiinid ei ole edukad [81]. Adenoviirusel on kaheahelaline DNA, mis transkribeeritakse mRNA-ks ja transleeritakse lõpuks valguks. Kõikide vaktsiinide toimeaineks on mRNA. J & J ja AstraZeneca vaktsiinid käivituvad üks samm varem kui Pfizer ja Moderna. Lõppeesmärk on aga S-valgu tootmine sama. Kuna vaktsiinist põhjustatud immuunvastuste spetsiifilised mehhanismid COVID-19 vastu pole praegu täielikult arusaadavad, olen kirjeldanud vaktsiinist põhjustatud viirusnakkuste vastase immuunsuse üldmehhanisme, mis võivad kehtida ka SARS-CoV-2 nakkuse korral. . Skemaatiline diagramm, mis annab ülevaate vaktsiini immuunvastusest, on esitatud joonisel 1.

MRNA ja immuunsuse vaheline seos hõlmab mRNA rolli immuunsüsteemis. Immuunvastuse ajal toodavad immuunrakud mitmesuguseid signaalmolekule ja valke, sealhulgas mitut tüüpi mRNA-d. mRNA mängib immuunvastuses olulist reguleerivat rolli, see võib reguleerida rakkude geeniekspressiooni, mõjutades seeläbi immuunvastuse kulgu ja tulemust.

Täpsemalt võib mRNA olla seotud immuunvastuse reguleerimisega mitmel viisil, näiteks:

1. Signaalmolekule kodeeriv mRNA: immuunrakud võivad mRNA kaudu sünteesida mitmesuguseid signaalmolekule, nagu tsütokiine ja kemokiine, mis võivad mõjutada teiste immuunrakkude aktiivsust, soodustades või pärssides seeläbi immuunvastuseid.

2. Transkriptsiooniregulatsioon: mRNA võib transkriptsiooniregulatsiooni kaudu mõjutada ka raku geeniekspressiooni taset, mõjutades seeläbi immuunvastust. Näiteks reguleerivad teatud mRNA-d immuunrakkude viirusevastast vastust.

3. Translatsiooni reguleerimine: mRNA transkriptsiooni ja translatsiooni protsessi võivad reguleerida ka immuunrakud. Näiteks immuunrakkudes saab spetsiifilisi mRNA-sid selektiivselt transleerida valkudeks, kontrollides seeläbi immuunvastuse progresseerumist.

Kokkuvõtlikult võib öelda, et mRNA-l on immuunsüsteemis oluline reguleeriv roll ning see võib mõjutada immuunvastuse kulgu ja tulemust, mõjutades seeläbi organismi vastupanuvõimet patogeenidele. Seetõttu aitab mRNA regulatsioonimehhanismi ja selle funktsiooni uurimine immuunsuses mõista immuunsüsteemi tööpõhimõtet ning annab uusi ideid haiguste raviks ja ennetamiseks. Sellest vaatenurgast peame pöörama tähelepanu oma immuunsuse parandamisele. Cistanche võib oluliselt parandada immuunsust. Cistanche on rikas mitmesuguste antioksüdantsete ainete poolest, nagu C-vitamiin, karotenoidid jne. Need koostisosad võivad eemaldada vabu radikaale ja vähendada oksüdatsiooni. Stress, parandage immuunsüsteemi vastupanuvõimet.

Klõpsake cistanche deserticola toidulisand

COVID-19 vaktsiine manustatakse intramuskulaarselt deltalihastesse, et tagada minimaalne kõrvaltoime ja enamik immunogeenseid reaktsioone [82,83,84]. Deltalihas sisaldab palju rakke, nagu lihasrakud, fibroblastid, immuunrakud (peamiselt dendriitrakud, DC-d ja makrofaagid) ja looduslikud tapjarakud (NK) (joonis 1A). J&J ja AstraZeneca vaktsiinides seondub adenoviirus peremeesraku pinnaga ja seejärel sisestatakse endosoomi, mis lõhustab viiruse kesta ja vabastab DNA. See DNA siseneb tuuma ja transkribeeritakse mRNA-ks.

See mRNA lahkub seejärel tuumast tsütoplasmasse. Nagu adenoviirusel põhinevate vaktsiinide puhul, seondub LNP-dega mähitud mRNA rakupinnaga ja see sisestatakse, lõhustades seejärel LNP-de kesta ja vabastades mRNA tsütoplasmasse (joonis 1B). Tsütoplasmas olev vaba mRNA seondub ribosoomiga, väikese masinaga, mis kogub geneetilisi materjale ja sünteesib geneetilistes materjalides kodeeritud valku. Imetajarakk võib sisaldada umbes 10 miljonit ribosoomi ja kulutab kuni 60 protsenti oma energiast ühe valgu valmistamisele ning sünteesitakse 80 erinevat tüüpi valku [85]. COVID-19 vaktsiinide puhul toodab see S-valku. Pärast S-valkude sünteesimist ei lase rakud neid välja, nagu hormoone eritavad rakud. Raku sees söödetakse S-valgud teise pisikesse rakumasinasse, mida nimetatakse proteasoomiks, mis lagundab need väiksemateks tükkideks. Väikesed S-valkude tükid laetakse spetsiaalsetele valkudele, mida nimetatakse peamisteks histo-sobivuskompleksideks. MHC-d on kahte tüüpi, näiteks MHC I ja MHC II.

Kuigi MHC I ekspresseeritakse kõigis rakkudes, piirdub MHC II ekspressioon peamiselt DC-de ja makrofaagidega [86,87,88]. Need rakud võtavad endasse võõra antigeeni ja esitlevad seda oma pinnal ning interakteeruvad seejärel teiste immuunrakkudega, mida nimetatakse professionaalseteks antigeeni esitlevateks rakkudeks (APC). Väikesed S-valgu tükid transporditakse endoplasmaatilisesse retikulumi (ER) läbi kanali, mida nimetatakse transporteriga seotud antigeeni töötlemiseks (TAP), kus need laaditakse tekkivasse MHC I-sse. MHC I laaditud S-valk läheb rakumembraanile ja on raku pinnal kontrollitud viisil (joonis 1B). Kui need raku pinnale ilmuvad, tunnevad tsütotoksilised T (CD8 pluss) rakud ära ja seonduvad MHC I kompleksiga. T-raku retseptori (TCR) ja CD8 valgu kaudu MHC I kompleksiga seondumisel T-rakk aktiveerub (joonis 1C). IL2 juuresolekul eritavad CD8 pluss rakud perforiine ja granüüme, põhjustades lihasrakkude apoptoosi ja lagunemist. Kui rakk laguneb, vabanevad rakkudest S-valgud ja osa mRNA-sid. S-valgud ja mRNA fagotsüteeritakse koheselt APC-de, täpsemalt makrofaagide ja DC-de poolt. Pärast fagotsütoosi moodustavad makrofaagid S-valgu ümber vesiikuli, mida nimetatakse fagosoomiks. Fagosoom on seotud lüsosoomiga, mis on täidetud happelise valgendiga, mis lagundab S-valku. Taas lagundatuna laaditakse S-valgud ER-i, mis moodustab MHC II. MHC II-S valgukompleks väljub ER-st ja läheb fagolüsosoomi, kus S-valgud lagundatakse väikesteks tükkideks. MHC II ja S valgu kompleksid liiguvad raku pinnale ja kuvatakse reguleeritud viisil (joonis 1D). Nüüd ühendub immuunrakkudes (makrofaagides) olev kompleks aktiveerimise esilekutsumiseks naiivsete T-rakkude või T-abistajarakkudega (CD4 pluss). Aktiveeritud naiivsed T-rakud muunduvad kas T-abistaja 1 (Th1) rakkudeks või Th2 rakkudeks (joonis 1E).

Th1 ja Th2 radade otsustajad on aga endiselt teadmata. Radade postuleerimiseks on mitmeid hüpoteese. PAMP ja tsütokiini miljöö hüpoteesid hõlmavad seda, millist tüüpi retseptor seostub patogeeni/antigeeniga, et teha kindlaks, millist tüüpi immuunvastus tekib. Arvestades, et kaasasündinud immuunrakkude, eriti makrofaagide ja DC-de aktiveerimine toimub patogeeniga seotud molekulaarsete mustrite (PAMP) kaudu. PAMP tunnevad ära otse peremehe mustrituvastusretseptorite (PRR) ja teemaksutaoliste retseptorite (TLR) poolt. Kui TLR-id seostuvad patogeenidega, proovivad makrofaagid/DC-d käivitada Th1 rada. Teisest küljest, kui PRR-id seovad patogeenidega, võib vallandada Th2 rada [89, 90]. Lisaks mõjutavad otsuste tegemist ka koetegurid. Loomulikult hakkab patogeeni olemasolul kude kahjustama ja algab lokaalne põletik ning põletikulise protsessi käigus eralduvad lokaalsed tsütokiinid, kemokiinid, nagu, kuid mitte ainult, IL-id, TNF-id ja kuumašoki valgud. Naiivsed T-rakud ei tea, kas need on Th1 või Th2 rada.

Kui makrofaagid on ühendatud naiivsete T-rakkudega, tuleb kostimuleerida sõltuvalt T-raku retseptorite tüübist (TCR ja PRR) või saadaolevatest tsütokiinidest ja kemokiinidest. Need ühendavad rakud, makrofaagid või DC-d otsustavad, millised tsütokiinid mõjutavad rada [90]. Näiteks kui IL12 vabaneb sel ajal keskkonda, läheb naiivne T-rakk Th1 rajale ja kui IL4 vabaneb, läheb naiivne T-rakk Th2 rajale. On veel üks teooria, mida nimetatakse lävehüpoteesiks. See on oluline, kuna rada valitakse vaktsiiniannuse või makrofaagide ja naiivsete T-rakkude interaktsioonis esinevate patogeenide koormuse järgi. See määrab ka, miks inimese immuunvastus on humoraalne versus rakuvahendatud immuunsus [90,91]. See hüpotees ütles, et kui antigeeni on vähem, siis tavaliselt vastust ei ole. Kui antigeeni kogus või patogeeni koormus on vahepealne, kasutatakse Th2 rada, mis on humoraalse immuunsuse rada. Kui patogeeni/antigeeni koormus on liiga suur, valitakse Th1 rada, mis on rakuvahendatud immuunsusrada. See, milline immuunvastus aktiveerub, võib sõltuda vaktsiini/patogeeni annusest.

IL 4 ja IL 5 juuresolekul aktiveerib Th2 rakk B-rakke, et muuta plasmarakud, mis toodavad ja sekreteerivad antigeenispetsiifilisi antikehi. Antikehad liiguvad vere kaudu kõikjale ja neutraliseerivad spetsiifilise patogeeni ning annavad seega humoraalse immuunvastuse. Ja IL2 ja IL21 juuresolekul aktiveerib Th1 rakk tsütotoksilisi T-rakke, et eritada perforiine ja gransüüme, mis tapavad otseselt nakatunud rakke ja tagavad seega rakuvahendatud immuunvastuse (joonis 1E). Mõlemad rajad toodavad tulevase kaitse jaoks ka spetsiaalseid pikaealisi rakke, mida nimetatakse mälu B- ja T-rakkudeks.

Humoraalse immuunvastuse vähenemist Omicroni variandi vastu on teatatud uuringutes, kus kasutati plasmaproove inimestelt, kes said kaks annust COVID{0}} mRNA vaktsiini [92], ja patsientidelt, kellel oli eelnev SARS-CoV-2 infektsioon [93]. . See ei tähenda, et see pärsib ka T-rakkude poolt vahendatud immuunsust. On teatatud, et need vaktsiinid kutsuvad esile tugeva T-rakkude poolt vahendatud immuunvastuse, mis aitab oluliselt kaitsta haiglaravi või surma eest [60, 94, 95, 96] ja mängib tõenäoliselt keskset rolli SARS-CoV tõrjes. 13}} nakkust, sealhulgas omikroni, kuid nende tähtsust on siiani suhteliselt alahinnatud. Samuti on kaasasündinud immuunsusel kiire ja laiaulatuslik toimespekter, mis mängib samuti olulist rolli haigestumuse, haiglaravi ja isegi patsientide surma ennetamisel. Vaktsiine saab vaadelda paljude näitajate alusel, need võivad loomulikult teatud määral ära hoida nakkusi, edasikandumist, haiglaravi ja surma ning miski pole 100 protsenti.

5. Kas Omicron pääseb vaktsiinide või varasema infektsiooni tekitatud immuunsusest?

Mutatsiooni tõttu tekkivate SARS-CoV-2 uute variantide tõttu võivad olemasolevate vaktsiinide loodud antikehad kaotada võime neutraliseerida erinevaid variante (148 149). Võtmeküsimus on nüüd, mil määral väldivad mutatsioonid omikronite variantides immuunsust vaktsiinide ja/või varasemate infektsioonide vastu? Varasemad tõendid immuunsüsteemi põgenemise kohta, SARSCoV-2 geneetiline järjestus erines umbes 50% ja 79% võrra selle sugulastest, Lähis-Ida respiratoorse sündroomi koronaviirusest (MERS-CoV) ja SARSCoV-st. [97]. 50 bps muutus Omicronis tähendab, et 0,167 protsenti geneetilisest järjestusest erineb nende esivanemast, protsentuaalne muutus on liiga väike, et vältida immuunsust. Erinevad tõendid näitavad, et leetrite ja poliomüeliidi viiruste mutatsioonimäär on kõrge, mis näitab, et 95 protsendil inimestest on endiselt olemas antikehad, mis need viirused vaktsineerimisega väga hästi neutraliseerivad [98, 99]. Leetrite vaktsiin on olnud kasutusel 70 aastat ja polioviiruse vaktsiin kümme aastat.

Nagu eespool mainitud, on S-valku, peremeesrakku sisenemise vahendajat ja neutraliseerivate antikehade peamist sihtmärki, kasutatud ainsa immunogeenina vaktsiinide tootmisel [15,16,22] ja Omicroni S-valk sisaldab 32 mutatsiooni võrreldes. metsiktüüpi, pooled neist on veekogus (joonis 2B ja tabel 1). Arvestades, et enamik mutatsioone mõjutab viiruse käitumist vähe või üldse mitte. Sõltuvalt sellest, kus mutatsioonid viiruse genoomis paiknevad, võivad need aga mõjutada viiruse käitumist, näiteks nakkavust ja virulentsust. Kogu metsiktüüpi SARS-CoV-2 S-valgu järjestus sisaldab 1273 aminohapet, 1271 deltas ja 1270 Omicronis ning seda kodeerib 3831 aluspaari [100,101]. Osa S-valgust, mis puutub kokku antikehaga, millega antikeha seondub, nimetatakse epitoobiks. 1270 aminohapet moodustavad kolmemõõtmelise (3D) struktuuriga valgu, Omicronis S-valgu ja sellel on erinevad epitoobid (joonis 2).

Selle S-valgu 3D-struktuuri põhjal võime ette kujutada, et mitte iga selle valgu epitoop ei ole antikehade sidumiseks saadaval. On mõistlik eeldada, et mõned epitoobid voltivad ja liiguvad sees, nii et väljapoole puutub antikehade sidumiseks kokku vähem arv. Üldiselt kombineeritakse umbes kuus kuni üheksa aminohapet, et moodustada epitoop, mida antikeha saab ära tunda ja siduda. Arvestades, et Omicroni S-valgus on 1270 aminohapet, kui jagame need 6-ga, moodustaks lineaarselt 211 epitoopi. On teada, et epitoobid, eriti B- ja T-rakkudel, on lineaarsed ja konformatsioonilised, kuid nende täpsed proportsioonid pole veel teada [102]. Kui viirus või vaktsiin satub meie kehasse, toodab immuunsüsteem erinevat tüüpi antikehi, mis seostuvad erinevate epitoopidega. Antikehad võib klassifitseerida klassi 1, klassi 2 ja klassi 3, mis on suunatud S-valgu veidi erinevale saidile ja seejärel neutraliseerivad SARS-CoV-2.

Näiteks mutatsioon nimega E484K muudab selle koha kuju, mida klassi 2 antikehad tuvastavad, muutes need vähem võimsaks. Omicron sisaldab selles kohas E484A mutatsiooni ja sarnaseid muutusi kahe teise antikehaklassi kohta (tabel 1). Kolmkümmend kaks (32) aluspaari Omicron S-valgus on muutunud, mitte iga bp muutus ei anna iga asjakohast antikeha ebaõnnestuda. Mõned muutused on vaiksed, isegi elektrokeemilised, elektromagnetilised, fenotüübilised või kujumuutused, midagi ei juhtu ja jääb samaks. Asi on selles, et meil on 32 bps muutus 200/300 epitoopide vahel, need 32 bps muutused võivad teha umbes 5–8 epitoopi. Mõned neist kattuvad. Kuid suurtelt 3D-piltidelt leitakse palju epitoope. Veelgi enam, kui kellelgi oli varasem infektsioon, ei oleks tal mitte ainult S-valgu epitoope, vaid neil oleks ka antikehi teiste pinnavalkude, sealhulgas membraani (M), ümbrise (E), nukleokapsiidi (N) valkude ja valkude vastu. isegi mittefunktsionaalsed valgud. Saadaval on palju rohkem epitoope, millega nende antikehad on püüdnud seonduda. Seega, kui viirusel on mõned mutatsioonid, mis ei pääse immuunsusest, pääseb see väikesest osast immuunsüsteemist välja.

Tabel 3 näitab, et vaktsiini efektiivsus/efektiivsus oli Omicroni variandi puhul madalam kui Delta puhul kõigi ajavahemike järel pärast esmast kuuri ja revaktsineerimist. Täpsemalt, 14–28 päeva pärast kordusdoosi langeb mRNA vaktsiini efektiivsus Omicroni vastu 93 protsendilt 74 protsendile, kuid vaktsiin võib siiski vähendada haiglaravi ja Omicroniga seotud COVID-i tõttu surmajuhtumit-19 [103, 104 105 ]. Hiljutises uuringus Nielsen et al. [106] kogus andmeid Taani üleriigilistest ressurssidest ja määras COVID{12}} esmase vaktsineerimise seeria vaktsiini efektiivsuse (VE) SARS-CoV-2 uuesti nakatumise, COVID-19 haiglaravi ja suremus. See uuring näitas, et vaktsiinid on endiselt tõhusad SARS-CoV-2 uuesti nakatumise vastu perioodidel, kus on SARS-CoV-2 variandid Alpha, Delta ja Omicron, vahemikus 71 protsenti, 94 protsenti ja 60 protsenti. –62 protsenti ja kestab kuni 9 kuud. Need tulemused on kooskõlas Katari uuringuga, mis näitas pärast kahte COVID-19 mRNA vaktsiini annust 55,1% VE-d Omicroniga uuesti nakatumise vastu ja 77,3% pärast kolme annust [107,108].

Lisaks näitasid mitmed uuringud, milles vaadeldi humoraalset immuunsust Omicroni vastu, et neutraliseerivate antikehade suurenenud tase võimendusannuse või looduslike infektsioonide kombinatsiooni tõttu, nii et Omicroni vastaste antikehade neutraliseerimine nendes rühmades on enam-vähem samaväärne Delta variandi neutraliseerimisega. need, kes on revaktsineeritud [53,109,110,111,112,113]. Veelgi enam, hiljuti näidati, et BNT162b2 ja mRNA-1273 neutraliseerivad Omicroni ja varasemad variandid 9–12 päeva pärast teist annust oluliselt suurenenud ristreaktiivsete laia neutraliseerivate antikehadega [114]. Mõõdukas neutraliseerivate antikehade tase võib kaitsta inimesi tõsiste haiguste eest, seetõttu püüavad teadlased vaktsiini efektiivsuse määramiseks alati antikehade taset ekstrapoleerida. Kuid antikehade tase oli haiglaravil COVID{14}} patsientide seas üsna erinev [115]. Teame, et valdav enamus patsiente suudab edukalt võidelda COVID{16}}-nakkuste vastu isegi väga madala antikehataseme korral, ja loomulikult näitab see punkt immuunsüsteemi muid aspekte, eriti T-rakkude poolt vahendatud immuunsust. BioNTech ja Pfizer väitsid, et kaks vaktsiiniannust peaksid siiski kaitsma raskete haiguste eest, sest enamikku T-rakkude sihtmärgiks oleva Omicroni S-valgu pinnastruktuuridest, mis tavaliselt ilmnevad pärast vaktsineerimist, ei mõjuta Omicroni mutatsioonid [116 ].

Hiljutine bioinformaatikapõhine uuring, milles vaadeldi Omicroni T-rakkude epitoope, näitas, et enamik ennustatud Omicroni S-valgu T-raku epitoope ei ole selles variandis muteerunud, mis viitab sellele, et Omicroni olemasolev T-rakuline immuunsus vaktsineerimise või loodusliku infektsiooni vastu ei ole mõjutatud [117]. . Veelgi enam, mitmed hiljutised uuringud on näidanud, et T-rakuline immuunsus pakub endiselt kaitset vaktsineerimise või loodusliku infektsiooni poolt esile kutsutud Omicroni variandi vastu [114,117,118,119,120]. Hiljutine 13 uuringus osalenud 14 826 0342 osaleja andmete metaanalüüs näitas, et COVID{13}} vaktsiin vähendab tõhusalt Omicroni variandi nakkusi [121]. Kõige silmatorkavam on see, et vaktsineerimata isikutel on viis-kaheksa korda suurem tõenäosus sattuda haiglasse ja viis korda suurem tõenäosus uuesti Omicroniga nakatuda võrreldes nendega, kes on peamiselt vaktsineeritud [95 122], on tähelepanuväärne, et olemasolev immuunsus, sealhulgas humoraalne, rakuvahendatud ja kaasasündinud immuunsus, mis on põhjustatud vaktsiinidest või varasematest infektsioonidest, kaitseb endiselt tugevalt Omicroniga seotud COVID-i vastu-19. Muidugi ei saa me seda 100 protsenti öelda, kuid see tundub märkimisväärselt kaitsev.

6. Sõltumatute ravimeetodite variandid

Kuigi vaktsiinidel on suur roll COVID-i leviku tõkestamisel{0}} ning haiglaravi ja suremuse vähendamisel, ei saa immuunpuudulikkusega ja kaasuvate kaasuvate haigustega patsiente kaitsta ainult vaktsineerimisega. Veelgi enam, vaktsiinidel on teatud määral variandist sõltuv toime, mis viitab uutele väljakutsetele Omicroni ja/või uue variandiga seotud COVID-i ärahoidmisel ja kontrolli all hoidmisel-19 [123]. Seetõttu on koos vaktsiinidega oluline tuvastada potentsiaalsed ravimid, mis on suunatud patofüsioloogiale, mis toimivad SARS-CoV-2 ja selle variantide geneetikast sõltumatult. Järgnevalt olen loetlenud mitmeid ravimeid, millel on tugev viirusevastane, antioksüdantne ja tsütokiinivastane toime.

6.1. Remdesivir

Remdesivir on laia toimespektriga viirusevastane ravim, mis toimib erinevate RNA viiruste vastu, nagu Coronaviridae, Paramyxoviridae ja Filoviridae [124,125,126,127,128]. Algselt töötati see välja Ebola ja sellega seotud viiruste nakkuste vastu võitlemiseks [124]. Remdesivir on adenosiini analoogi eelravim, mille peremeesorganism muudab aktiivseteks metaboliitideks GS-44152, nukleosiidtrifosfaadiks (NTP) [129]. NTP konkureerib adenosiintrifosfaadiga (ATP) liitumisel tekkiva RNA ahelaga [130] (joonis 3). Nukleosiidi analoogina peatab taastoimetaja viiruse replikatsiooni, toimides nn vale ehitusplokina, mis on düsfunktsionaalne ja lõpetab seega replikatsiooni/transkriptsiooni (joonis 3). In vitro uuringus Wang et al. [131] näitas, et korduv toimetamine on väga tõhus SARS-CoV{15}} nakkuste vastu inimese hingamisteede epiteelirakkudes. Tuginedes olemasolevatele in vitro uuringute andmetele [131], on mitmed remdesiviiri randomiseeritud kliinilised uuringud (RCT) lõpetatud haiglaravil viibivate täiskasvanud COVID{18}} patsientide seas [132,133]. RCT-d on potentsiaalse terapeutilise efektiivsuse hindamise kuldstandard. Remdesivir'i RCT näitas, et nii 10-päevane kuur kui ka 5-päevane kuur lühendasid COVIDiga haiglaravile viidud patsientide taastumisaega-19 [133].

Teisel 3-päevase remdesivir-ravikuuri topeltpime RCT meetodil oli vastuvõetav ohutusprofiil ja selle tulemuseks oli 87 protsenti väiksem risk haiglaravi või surma saamiseks kui platseebo puhul 7 päeva jooksul pärast sümptomite ilmnemist [134]. RCT-de andmetele tuginedes kiitis USA FDA Remdesivir (VeklurR) esimest korda heaks esimese viirusevastase ravimina kergete kuni mõõdukate COVID{5}} sümptomitega patsientide raviks ning on kõrge riskiga populatsioon. progresseerumise korral raskeks COVID-iks-19, sealhulgas haiglaravi või surm, kui 12-aastased või vanemad [135]. Kuid ravimit tuleb manustada intravenoosselt, mis piirab drastiliselt selle kasulikkust, eriti piirkondades, kus infusioonikliinikud ei pruugi olla kergesti kättesaadavad. Pealegi ei leidnud Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) läbi viidud solidaarsusuuringus sellist kasu [136]. Need rõhutavad vajadust otsida uusi viirusevastaseid ravimeid.

6.2. Molnupiraviir

Molnupiraviir on viirusevastane ravim, mida on hiljuti tõestatud randomiseeritud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes COVID{1}} patsientide ravis [137]). Molnupiraviir on nukleosiidi analoog, mis suurendab RNA-sõltuva RNA-polümeraasi (RdRp) poolt põhjustatud viiruse RNA mutatsioonide sagedust ja inhibeerib loommudelites ja inimestel erinevaid viiruste, sealhulgas SARS-CoV-2 replikatsiooni [138,139,140, ​​141,142,143]. Kui molnupiraviir siseneb rakku, muundatakse see aktiivseks vormiks -dN4 -desoksütsütidiintrifosfaadiks (M). SARS-CoV-2 viiruse RdRp saab M-d kasutada substraadina tsütidiintrifosfaadi või uridiintrifosfaadi asemel. RdRp on SARS-CoV-2 viiruse replikatsiooni jaoks äärmiselt oluline ensüüm. M-d sisaldavat RNA-d saab kasutada matriitsina, seejärel saadakse muteerunud RNA produktid, mis ei toeta uute intaktsete viiruste replikatsiooni (joonis 3) [140], nagu ennustas veakatastroofi mudel [138, 144, 145]. . Kuna Molnupiraviri toimemehhanism ei sõltu spike-valgu mutatsioonidest, toimib see eeldatavasti Omicroni vastu.

Tõepoolest, Molnupiraviri efektiivsus oli sarnane VeroE{{0}}GFP rakkude alfa-, beeta-, gamma-, delta- ja omikroni in vitro uuringus, kuigi puuduvad kliinilised uuringud, mis näitaksid Molnupiraviri efektiivsust nakatunud inimestel. Omicroniga [146]. Topeltpime RCT viidi läbi haiglaravita täiskasvanutel, kellele manustati 800 mg suukaudset covid-19 ravimit päevas 5-päevase kuuri jooksul enne Omicroni lainet (maist 2021 kuni novembrini 2021). 1433 osaleja analüüsis oli 29. päeva jooksul haiglaravi saanud või surnud osalejate protsent oluliselt madalam: sekkumisrühmas 6,8 protsenti (48 709-st) võrreldes 9,7 protsendiga (68 699-st) platseeborühmas (RR, − 3,1 protsenti , 95 protsenti CI, − 5,9 kuni − 0,1) [137] (tabel 4). Teises uuringus leiti, et Molnupiraviir vähendab hospitaliseerimata täiskasvanud patsientidel haiglaravi või surma riski 50 protsenti [147]. Andmete põhjal on FDA andnud Molnupiravirile loa erakorraliseks kasutamiseks kerge kuni mõõduka COVID-i{31}} raviks täiskasvanutel, kellel on SARS-CoV-2 otsese testimise tulemused positiivsed ja kellel on kõrge risk. raske COVID-i progresseerumiseks,{34}} sealhulgas haiglaravi ja surm.

6.3. Paxlovid™

Paxlovid™ on kombineeritud toode, mis sisaldab nirmatrelviiri [PF-07321332] ja ritonaviiri. Nirmatrelviir on SARS-CoV-2 peamine proteaasi inhibiitor (Mpro, 3CLpro või nsp5 proteaasi inhibiitor), võtmeensüüm, mida viirused peavad inimkehas paljunema [148]. SARS-CoV-2 Mpro inhibeerimine muudab viiruse võimetuks töötlema polüproteiini prekursoreid, takistades seega viiruse replikatsiooni (joonis 3). Lühidalt, kui viirus kinnitub rakkudele ACE2 retseptorite kaudu, vabastab see oma viiruse RNA raku tsütoplasmasse. RNA-s olevad ribosoomid toodavad polüproteiini ahelaid. Pikad valguahelad lõhustavad ensüümid, mida nimetatakse proteaasideks, väiksemateks viirusvalkudeks. Viiruse valk moodustab kompleksi, mis viib seejärel RNA replikatsioonini, lõpuks toimub protsessi lõpuleviimiseks uue viiruse kokkupanek ja vabanemine. Kuna Paxlovid™-is sisalduv nirmatrelviir blokeerib peamise proteaasi 3CL ja takistab polüproteiini lagunemist väiksemateks segmentideks.

See takistab lõpuks RNA replikatsiooni ja peatab viiruse edasise tootmise. Ritonaviir on CYP3A inhibiitor, mis suurendab nirmatrelviiri plasmakontsentratsiooni. Varem kasutati HIV proteaasi inhibiitorina suuremaid ritonaviiri annuseid [149]. Hiljutine in vitro uuring viitab sellele, et SARS-CoV-2 variantide Mpro mutandid jäävad nirmatrelviiri suhtes vastuvõtlikuks. Nad tuvastasid kõige levinumad Mpro variandid, sealhulgas G15S, T21I, L89F, K90R, P132H ja L205V erinevates SARS-CoV-2 liinides, sealhulgas Beeta, Lambda ja Omicron, ning biokeemiline analüüs näitas, et nirmatrelviiri toime on paljutõotav kõigi variantide vastu, mis näitab, et Paxlovid™ võib olla efektiivne Omicroni variandi vastu [150]. Pfizer Inc. läbi viidud topeltpimedas platseebokontrolliga II/III faasi uuringus leiti, et Paxlovid™ vähendab haiglaravi ja surma riski 89 protsenti, kui seda manustati 3 päeva jooksul pärast sümptomite ilmnemist (tabel 4). Nimelt leiti, et suremus väheneb suure statistilise olulisusega (p < 0,0001) [151 152]. Hiljutine metaanalüüs 18 568 patsiendi andmetest 41 RCT-st, milles võrreldi viirusevastaste ravimite efektiivsust COVID-iga patsientidel-19, näitas, et malnupiraviir ja simepreviir-ritonaviir (Paxovid™) vähendasid oluliselt haiglaravi ja surma riski. Paxlovid™ vähendab haiglaravi riski efektiivsemalt kui malnupiraviir [153]. Need leiud tekitavad uusi lootusi, et Paxlovid™ on paljulubav ravi COVID-19 patsientidele. Lisaks on praegu käimas mitmed Paxlovid™ kliinilised uuringud ja need avalikustatakse peagi [154, 155, 156, 157].

Tuginedes olemasolevale võimalikule COVID-i -19-vastasele efektiivsusele, andis FDA 2021. aasta detsembris loa Pfizeri viirusevastasele ravimile Paxlovid™ erakorraliseks kasutamiseks kerge kuni mõõduka COVID-i-19 raviks täiskasvanutel ja lastel. (12-aastased ja vanemad). See on loodud andma varakult pärast diagnoosimist 5 päeva jooksul pärast sümptomite ilmnemist, kellel on suur risk progresseeruda raskeks COVID-iks-19, sh haiglaravi või surm. On täheldatud, et nirmatrelviir on ohutu ja hästi talutav, ilma kõrvaltoimeteta suukaudsel manustamisel kuni 600 mg/kg päevas ahvidel ja 1000 mg/kg päevas rottidel 14 päeva jooksul [158]. Paxlovid™ on esimene suukaudne viirusevastane ravim COVID-i raviks kodus{12}} ja seda peetakse mängu muutvaks ravimiks, kuna see ei vaja intravenoosset infusiooni nagu remdesivir.

6.4. Fluvoksamiin

Fluvoksamiin on FDA poolt heaks kiidetud ravim teatud psühhiaatriliste seisundite jaoks, nagu depressioon, hooajaline afektihäire, obsessiiv-kompulsiivne häire ja traumajärgne stressihäire, kuid tundub, et sellel on ka oma osa oksüdatiivse stressi ja põletiku vähendamisel. ja isegi tsütokiinitorm, mis on vähemalt osaliselt seotud COVIDiga seotud haiglaraviga-19. Fluvoksamiini peamist funktsiooni tuntakse selektiivse serotoniini tagasihaarde inhibiitorina (SSRI), mis suurendab tõhusalt serotoniini kontsentratsiooni sünaptilises pilus või piirkonnas, põhjustades nende serotoniini retseptorite stimuleerimise suurenemist ja lõpuks erutusmustrit. -sünaptiline retseptor ja lõpuks leevendab ülaltoodud häireid [159]. Fluvoksamiini toimemehhanism COVID-19 puhul on siiani teadmata, kuid sellel on võimas antioksüdantne ja tsütokiinivastane toime, mis oleks kasulik COVID-19 tulemuste parandamiseks (joonis 4). Kuhjumise tõendid näitavad, et SARS-CoV{11}} viirus põhjustab rakkudes oksüdatiivset stressi.

Lisaks on rasvumise, diabeedi, südamehaiguste, vananemise ja immunosupressiivse seisundiga COVID{0}} patsientidel kõrgenenud reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) ja oksüdatiivse stressi tase [160]. Inositooli tagasihaarde ensüüm one alfa (IRE1), mitokondriaalse membraani valk, suudab tajuda ROS-i suurenenud taset rakus ja mitmete keerukate protsesside kaudu aktiveerib IRE1 sisuliselt tuumafaktori kappa beeta (NF-κB), mis siseneb tuuma. ja põhjustada DNA transkriptsiooni, et tekitada põletikulisi tegureid, sealhulgas tsütokiine, nagu tsütokiini tormi puhul [161,162]. Oksüdatiivne stress koos tsütokiinitormiga on teadaolevalt raske COVID-i tunnuseks-19 [160]. Lisaks sellele, et fluvoksamiin on SSRI, stimuleerib see ka sigma 1 retseptorit (SIR), mitokondriaalset membraani, mis on tegelikult kombineeritud IRE1-ga ja jahutab seda sisuliselt ja takistab sellel paljuski aktiivsust, näiteks NF-κB stimuleerimist, mis põhjustab tsütokiinide vähenemist. torm [161 163]. Teised soovitatud mehhanismid, mis võivad kaasa aidata COVID-i ennetamisele, hõlmavad trombotsüütide agregatsiooni vähenemist, histamiini vabanemise pärssimist nuumrakkudest ja endolüsosomaalse viiruskaubanduse häirimist [164,165].

Selliste paljutõotavate funktsioonide jaoks koostasid teadlased RCT, et näha, kas fluvoksamiin parandab COVID-i {{{{20}}} tulemusi või mitte, ja tulemus avaldati 2020. aasta novembris [166]. Selles RCT-s (n=152) on leitud, et fluvoksamiin hoiab ära kliinilise seisundi halvenemise SARS-CoV-ga nakatunud täiskasvanud ambulatoorsetel patsientidel-2. Seejärel saadi sarnased tulemused prospektiivses mitterandomiseeritud vaatluskohortuuringus ja fluvoksamiini metaanalüüsis SARS-CoV-ga nakatunud patsientidel (n=113) ​​[167,168]. Kuna valimi suurus oli väike, julgustasid need uuringud tugevalt täiendavaid topeltpimedaid RCT-sid, kasutades suurt valimit. Seejärel leiti suure valimi (n=1480) topeltpimedas uuringus, et fluvoksamiinravi annuses 100 mg 10 päeva jooksul vähendas oluliselt haiglaravi või surmajuhtumit 29% võrra (95% CI 0,54–0,93) riski ambulatoorsed patsiendid võrreldes platseeborühmaga (tabel 4) [169]. Nad võrdlesid ka kolme ühendit, fluvoksamiini, metformiini ja ivermektiini. Metformiin ja ivermektiin ei näidanud kasulikku toimet. Fluvoksamiin võib olla COVID-i varases staadiumis kõige atraktiivsem ravimkandidaat-19. Sellel on ohutusprofiilid, laialdane kättesaadavus ja see on suukaudselt manustatuna väga odav ning seda saab kasutada ka lastel ja noorukitel [170]. Hiljutine metaanalüüs, milles osales 4842 osalejat kaheksas uuringus, milles kombineeriti fluvoksamiini ja Paxlovid™-i või Malnupiraviri, näitas, et need uudsed ravimid vähendasid oluliselt Omicroniga seotud COVID{33}} patsientide suremust ja haiglaravi määrasid [171].

6.5. Tempol

Hiljuti tõstis Riiklik Terviseinstituut (NIH) esile Tempoli kui potentsiaalset terapeutilist kandidaati COVID{0}} raviks. Tsütokiinitormile omistatud hüperpõletikuline immuunvastus koos oksüdatiivse stressiga aitab kaasa COVID{2}} patogeneesile, mida iseloomustab endoteelirakkude düsfunktsioon ja endoteeliit, mis põhjustab tromboosi, mis võib kahjustada kopse ja teisi elutähtsaid organeid, mis viib südamesse. rünnak ja ajurabandus ning lõpuks võib see põhjustada surma [160]. Väidetavalt omab Tempol "kolm ühes" toimet, nagu põletikuvastane, viirusevastane ja antioksüdant, ning see tekitas uusi lootusi, et Tempol on COVID{5}} patsientide jaoks paljulubav ravi. Tegevuste põhjal on Adamis Pharmaceuticals esitanud avalduse, millega taotleb FDA-lt Tempoli kiiret määramist võimaliku ravimina COVID{7}} kodus ravimiseks.

Tempol on redokstsükliline nitroksiid, mis soodustab ROS-i metabolismi ja parandab lämmastikoksiidi (NO) biosaadavust [172,173]. NO vähenenud biosaadavus põhjustab aga endoteelirakkude düsfunktsiooni [174], mis aitab kaasa hüübimisfaktorite vabanemisele, mis põhjustab tromboosi [160, 175]. Tempolil on superoksiidi dismutaasi (SOD) mimeetiline aktiivsus, mis katalüüsib superoksiidi (O2 − ) dismutatsiooni O2-ks ja H2O2-ks. Tempoli prekliinilised uuringud on näidanud isheemiast/reperfusioonist põhjustatud haiguste vähenemist selle vabade radikaalide eemaldamise aktiivsuse tõttu [176,177,178]. Lisaks on leitud, et Tempol vähendab oksüdatiivset stressi, aktiveerides tuumafaktori erütroidi 2-seotud faktori 2 (Nrf2) raja. On näidatud, et tempol vähendab põletikueelseid tsütokiine, isegi tsütokiinide tormi NF-κB raja inaktiveerimise kaudu [179]. Tempoli prekliinilised uuringud on näidanud põletikuliste tsütokiinide vähenemist erinevatest rakutüüpidest [172, 179].

Hiljuti on Tempoli tsütokiinivastast toimet uuritud COVID{1}} patsientidel. Autorid leidsid in vitro COVID-19 rakkudest pärinevate T-rakkude ja APC-st pärinevate tsütokiinide märkimisväärse vähenemise [180]. Lisaks on leitud, et Tempol vähendab COVID{5}} nakkusi, inhibeerides RdRp-d ja blokeerides SARS-CoV-2 viiruse replikatsiooni in vitro [181]. Eelmine aruanne näitas, et Tempol reageerib otseselt raud-väävli (Fe-S) klastriga ning suutis Fe-S klastri oksüdeerida ja lahti võtta [182]. RdRp katalüütilises allüksuses esinev Fe-S klaster on SARS-CoV-2 replikatsiooniks ja levikuks hädavajalik. Hiljutises aruandes on Maio et al. näitas, et Tempol ja remdesivir inhibeerisid sünergistlikult RdRp aktiivsust ja blokeerisid SARS-CoV-2 replikatsiooni [181].

Üldiselt, kuigi enamik uuringuid on prekliinilised, kasutades loommudeleid ja rakukultuure, arvatakse, et Tempol võib pärssida tsütokiinide tootmist ja kaitsta elundeid, rahustades põletikku, vähendades oksüdatiivset stressi ja trombotsüütide kokkukleepumist [172,179, 180,181,183]. Kiiresti on vaja mitut RCT-d, et selgitada Tempoli rolli SARS-CoV-2 nakkuse vähendamisel. Alustati 2./3. faasi adaptiivset RCT-d, et uurida Tempoli mõju COVID-19 haiglaravi ärahoidmisel SARS-CoV-2 infektsiooniga patsientidel (tabel 4) [184]. Kuigi selle uuringu tulemused on peagi kättesaadavad ja annavad väärtuslikku teavet selle kohta, mil määral on Tempolist COVID{14}} patsientidele kasu, võib tugev viirusevastane, tsütokiinivastane ja antioksüdantne toime olla potentsiaalselt kasulik strateegia varajases ja raskes seisundis. SARS-CoV-2 nakkus.

6.6. D-vitamiin

D-vitamiin on rasvlahustuv vitamiin, mis sünteesitakse meie kehas endogeenselt päikesevalguse toimel ja mida võib saada ka toidulisandina. On teada, et seerumi D-vitamiini tase 30 ng/ml on immuunsuse tugevdamiseks hädavajalik [185], alla 20 ng/ml aga loetakse D-vitamiini puuduseks ning 21-29 ng/ml ebapiisavaks [186]. . Üldiselt sõltub haiguste, sealhulgas COVID{7}} teke inimesel suurel määral peremeesorganismi immuunsusest, nagu kaasasündinud ja adaptiivne immuunsus, seega on immuunsuse tugevdamine väga oluline haiguste vastu võitlemise strateegia. D-vitamiin tugevdab kaasasündinud immuunsüsteemi, mis vähendab viiruskoormust ja vähendab adaptiivse immuunsüsteemi üleaktiivsust ja tsütokiinide tormi, vähendades seeläbi COVID{9}} suremust [187]. On palju tõendeid selle kohta, et D-vitamiin on tõhus terapeutiline aine SARS-CoV{12}} infektsioonide vastu (tabel 4) [187,188,189,190]. Lisaks vähendab D-vitamiini ja L-tsüsteiini kombineeritud toidulisand COVID{19}} tõhusamalt oksüdatiivse stressi ja tsütokiinitormi riski nakatumise ajal [191]. Magneesiumipuudust on seostatud ka vähenenud immuunvastuse ja sellest tulenevalt suurenenud põletikuga [192] ning D-vitamiini lisamine on näidanud, et see suurendab immuunsust [193]. Lisaks on D-vitamiinil kombinatsioonis NAC-lisanditega suur potentsiaal oksüdatiivse stressi vähendamisel ja immuunsuse tugevdamisel SARS-CoV{24}} nakkuse vastu [191].

6.7. C-vitamiin

C-vitamiin on vees lahustuv oluline vitamiin, mille puudus põhjustab oksüdatiivset stressi ja põletikku ning immuunsuse vähenemist. On teatatud, et normaalne plasmatase on 50 μmol/L [194], hüpovitaminoosiga alla ~ 23 μmol/L ja vaegusega alla 11 μmol/L [195]. Seega võib C-vitamiini vaegusega patsientidel üldiselt olla suurem risk COVID-i-19 tekkeks ja seega on neil C-vitamiini võtmisest kasu. Vaatlusuuringus, milles osales 21 intensiivraviosakonnas viibinud kriitilises seisundis COVID{8}} patsienti, leiti et ellujäänud 11 patsiendil oli C-vitamiini tase plasmas 29 μmol/l, samas kui mitteellujäänutel oli 15 μmol/l [196]. Hiljutine C-vitamiini kliiniline uuring näitas potentsiaalset kasu kriitilises seisundis COVID-iga patsientidele,{14}} hapnikuga varustatuse parandamise kaudu [197]. On leitud, et C-vitamiin suurendab IFN-ide tootmist, mis suurendab viirusevastast vastust [198, 199]. Lisaks on näidatud, et C-vitamiin vähendab põletikku, isegi tsütokiinide tormi, inaktiveerides NF-κB rada [200]. Samuti võib see vähendada neutrofiilide ekstratsellulaarse lõksu (NET) moodustumist, mis on seotud veresoonte kahjustuse ja vere hüübimisega [201]. Lisaks vähendab see oksüdatiivset stressi, mille tulemuseks on endoteeli paranemine ja haavade paranemine, mis võib olla potentsiaalselt kasulik strateegia SARS-CoV{22}} varase ja raske infektsiooni korral [202,203,204].

7. Järeldus

Kasvavad tõendid viitavad sellele, et Omicron-nakkuse vastaste antikehade neutraliseerimise tase langes võrreldes esmase vaktsiini saanud või varem SARS-CoV-ga nakatunud inimeste SARS-CoV-2 esivanemate tüvedega-2. Kuid neutraliseerivate antikehade tase on pärast esmast vaktsineerimist püsinud üle 55 protsendi ja paranenud kordusannustega üle 74 protsendi. Erinevalt humoraalse immuunvastuse leidmisest järeldasid mitmed rakulise immuunsuse andmekogumid, et 70–80 protsenti CD4 pluss ja CD8 pluss vastustest säilis Omicroni infektsiooni, varem nakatunud ja/või varem vaktsineeritud patsientide puhul. Hästi säilinud T-rakkude immuunsus Omicroni suhtes võib aidata kaitsta raskete haiguste eest ja vähendada haiglaravi ja isegi surma ohtu. Tõepoolest, SARS-CoV-2 erinevate variantide ilmnemise tõttu ei suuda vaktsiin üksi anda pandeemia vastu 100% kaitset. Lisaks variantsõltuvusele on immuunpuudulikkusega inimestel vaktsiini efektiivsus märkimisväärselt vähenenud isegi pärast revaktsineerimist. Oksüdatiivse stressi, tsütokiinitormi ja viiruse replikatsiooni vastu suunatud terapeutilised sekkumised on eeldatavasti tõhusad raskete või kriitiliste COVID{14}} patsientide ravis.

Hiljutised vaatlus-, prekliinilised ja RCT-d viitavad sellele, et Paxlovid™, Molnupiravir, Fluvoxamine ja Tempol on säilitanud antioksüdandid, tsütokiinivastased ja viirusevastased toimed Omicroniga seotud COVID{2}}-nakkuse vastu. Oluline on see, et olemasolevad rahvatervise ettevaatusabinõud, nagu maskide kandmine, suletud ruumide vältimine, füüsilise distantsi hoidmine ja kätehügieen, mis toimivad varasemate variantide puhul, peaksid olema tõhusad ka Omicroni variandi puhul. Lisaks sellele soovitame magada igal ööl vähemalt 8 tundi, vältida stressi ja väsimust, piisavat füüsilist koormust, piisavat kokkupuudet päikesevalgusega, samuti tarbida mikrotoitaineid, sh vitamiine (D-vitamiin ja C-vitamiin) ja mineraalaineid (magneesium, tsink, seleen), mis tugevdavad üldist immuunsust ja on kasulikud Omicroni infektsiooni ennetamisel. Kokkuvõttes osutavad praegused ülevaated võimalikele uurimislünkadele ning aitavad välja töötada uue põlvkonna COVID{5}} vaktsiine ja viirusevastaseid ravimeid, et võidelda Omicroni, selle alamliinide või SARS-CoV eelseisvate uute variantidega.{7}} .

Autori panuse avaldus

MS Alam on artikli ainus autor.

Rahastamisavaldus

See uurimus ei saanud avalikus, äri- või mittetulundussektoris tegutsevatelt rahastamisagentuuridelt konkreetset toetust.

Andmete kättesaadavuse avaldus

Artiklis/lisandis sisalduvad andmed. materjal / artiklis viidatud.

Huvide deklaratsiooni avaldus

Autorid ei kinnita huvide konflikti.

Viited

[1] MS Alam, MZ Alam, KNH Nazir, MAB Bhuiyan, uudse koroonaviiruse haiguse (COVID-19) tekkimine Bangladeshis: praegune seis, väljakutsed ja tulevane juhtimine, J. Adv. Veter. Ani. Res. 7 (2) (2020) 198.

[2] M. Casale, COVID-19: kas see kriis võib globaalset tervist muuta? Global Publ. Tervis 15 (11) (2020) 1740–1752.

[3] WHO koroonaviiruse (COVID{1}}) juhtpaneel. https://covid19.who.int/, 2022. (Kasutatud 14. märtsil 2022). Juurdepääs.

[4] OWi andmed, koroonaviiruse (COVID-19) vaktsineerimised, 2023, https://ourworldindata.org/covid-vaccinations. (Kasutatud 1. jaanuaril 2023). Juurdepääs.

[5] R. Viana, S. Moyo, DG Amoako, H. Tegally, C. Scheepers, RJ Lessells, J. Giandhari, N. Wolter, J. Everatt, A. Rambaut, SARS-CoV kiire epideemia laienemine{ {2}} Omicroni variant Lõuna-Aafrikas, medRxiv, 2021.

[6] A. Fontanet, B. Autran, B. Lina, parlamendiliige Kieny, SSA Karim, D. Sridhar, SARS-CoV-2 variandid ja COVID-19 pandeemia lõpetamine, Lancet 397 (10278) (2021) 952–954.

[7] L. Wang, G. Cheng, Lõuna-Aafrika Vabariigis tekkiva SARS-CoV-2 variandi Omicron järjestuse analüüs, J. Med. Virol. 94 (4) (2022) 1728–1733.

[8] D. Yamasoba, I. Kimura, H. Nasser, Y. Morioka, N. Nao, J. Ito, K. Uriu, M. Tsuda, J. Zahradnik, K. Shirakawa, SARS-CoV virological Characteristics -2 Omicron BA. 2 Spike, Cell, 2022.

[9] E. Mahase, Covid-19: mida me teame omikroniliste alamliinide kohta? BMJ (2022) 376.

[10] E. Update, SARS-CoV-2 Omicroni alamliinid BA. 4 ja BA. 5, 2022 [(vaadatud 1. juunil.

[11] M. Letko, A. Marzi, V. Munster, SARS-CoV-2 ja teiste B-liini beetakoronaviiruste rakkude sisenemise ja retseptori kasutamise funktsionaalne hindamine, Nature Microbiology 5 (4) (2020) 562–569 .

[12] J. Shang, Y. Wan, C. Luo, G. Ye, Q. Geng, A. Auerbach, F. Li, SARS-CoV raku sisenemise mehhanismid-2, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 117 (21) (2020) 11727–11734.

[13] T. Tang, M. Bidon, JA Jaimes, GR Whittaker, S. Daniel, Koronaviiruse membraanifusioonimehhanism pakub potentsiaalset sihtmärki viirusevastaseks väljatöötamiseks, Antivir. Res. 178 (2020), 104792.

[14] M. Hoffmann, H. Kleine-Weber, S. Schroeder, N. Krüger, T. Herrler, S. Erichsen, TS Schiergens, G. Herrler, N.-H. Wu, A. Nitsche, SARS-CoV-2 rakkude sisenemine sõltub ACE2-st ja TMPRSS2-st ning seda blokeerib kliiniliselt tõestatud proteaasi inhibiitor Cell 181 (2) (2020) 271–280. e8.

[15] L. Wu, L. Zhou, M. Mo, T. Liu, C. Wu, C. Gong, K. Lu, L. Gong, W. Zhu, Z. Xu, SARS-CoV{2} } Omicron RBD-l on nõrgem seondumisafiinsus kui praegu domineerival Delta variandil inimese ACE2-ga, Signal Transduct. Sihitud Ther. 7 (1) (2022) 1.–3.

[16] Z. Tan, Z. Chen, A. Yu, X. Li, Y. Feng, X. Zhao, W. Xu, X. Su, kaks esimest imporditud SARS-CoV-2 omikroni juhtumit variant – Tianjini vald, Hiina, 13. detsember 2021, Hiina CDC Weekly 3 (2021) 1.–2.

[17] L. Chen, W. Liu, Q. Zhang, K. Xu, G. Ye, W. Wu, Z. Sun, F. Liu, K. Wu, B. Zhong, RNA-põhine mNGS-lähenemine identifitseerib romaani inimese koronaviirus kahest üksikust kopsupõletiku juhtumist 2019. aasta Wuhani puhangus, Emergis. Microb. Nakata. 9 (1) (2020) 313–319.

[18] Y. Liu, J. Liu, BA Johnson, H. Xia, Z. Ku, C. Schindewolf, SG Widen, Z. An, SC Weaver, VD Menachery, Delta Spike P681R mutatsiooni võimendab SARS-CoV{{3 }} Fitness over Alpha Variant, 2021. BioRxiv.

[19] O. Omotuyi, O. Olubiyi, O. Nash, E. Afolabi, B. Oyinloye, S. Fatumo, M. Femi-Oyewo, S. Bogoro, SARS-CoV-2 Omicron spike glükoproteiini retseptori sidumine domeenil on supersidestusvõime ACE2-ga, kuid mitte taastuva monoklonaalse antikehaga, Comput. Biol. Med. 142 (2022), 105226.

[20] R. Khandia, S. Singhal, T. Alqahtani, MA Kamal, A. Nahed, F. Nainu, PA Desingu, K. Dhama, SARS-CoV-2 Omicroni tekkimine (B. 1.1. 529) ). Res. 209 (2022), 112816.

[21] Y. Cao, J. Wang, F. Jian, T. Xiao, W. Song, A. Yisimayi, W. Huang, Q. Li, P. Wang, R. An, Omicron pääseb enamikust olemasolevatest SARSidest -CoV-2 neutraliseerivad antikehad, Nature 602 (7898) (2022) 657–663.

[22] B. Meng, I. Ferreira, A. Abdullahi, SA Kemp, N. Goonawardane, G. Papa, S. Fatihi, O. Charles, D. Collier, J. Choi, SARS-CoV-2 Omicron Spike'i vahendatud immuunsüsteemi põgenemine, nakkavus ja raku-raku sulandumine, 2021. BioRxiv.

[23] RM Abarca, SARS-CoV vastaste antikehade tugevuse muutumine -2 B. 1.1. 52 9 (Omicron), nuevos sist, comun VÕI info. 529 (2021) 2013–2015.

[24] E. Cameron, JE Bowen, LE Rosen, C. Saliba, SK Zepeda, K. Culap, D. Pinto, LA VanBlargan, A. De Marco, J. di Iulio, Laialdaselt neutraliseerivad antikehad võidavad SARS-CoV{{ 2}} Omicroni antigeenne nihe, Nature 602 (7898) (2022) 664–670.

[25] S. Cele, L. Jackson, D. Khoury, K. Khan, T. Moyo-Gwete, H. Tegally, J. San, D. Cromer, C. Scheepers, D. Amoako, SA Ngs, A. von Gottberg, JN Bhiman, RJ Lessells, M.- Ys Moosa, parlamendiliige Davenport, T. de Oliveira, PL Moore, A. Sigal, COMMIT-KZN meeskond, Omicron pääseb ulatuslikult, kuid mittetäielikult Pfizeri BNT162b2 neutraliseerimisest, Nature 602 (7898) ( 2022) 654–656.

[26] L. Liu, S. Iketani, Y. Guo, JF-W. Chan, M. Wang, L. Liu, Y. Luo, H. Chu, Y. Huang, MS Nair, SARS-CoV -2 Omicroni variandiga ilmnenud rabav antikehade vältimine, Nature 602 (7898) (2022) ) 676–681.

[27] B. Meng, A. Abdullahi, IA Ferreira, N. Goonawardane, A. Saito, I. Kimura, D. Yamasoba, PP Gerber, S. Fatihi, S. Rathore, SARSCoV muudetud TMPRSS2 kasutust{{2} } Omicron mõjutab nakkavust ja fusogeensust, Nature 603 (7902) (2022) 706–714.

[28] SM-C. Gobeil, R. Henderson, V. Stalls, K. Janowska, X. Huang, A. May, M. Speakman, E. Beaudoin, K. Manne, D. Li, SARS-CoV struktuurne mitmekesisus-2 Omicron Spike, molekulaarrakk, 2022.

[29] D. Mannar, JW Saville, X. Zhu, SS Srivastava, AM Berezuk, KS Tuttle, AC Marquez, I. Sekirov, S. Subramaniam, SARS-CoV-2 Omicroni variant: antikehade vältimine ja krüo- Spike-valgu ja ACE2 kompleksi EM-struktuur, Science 375 (6582) (2022) 760–764.

[30] M. McCallum, N. Czudnochowski, LE Rosen, SK Zepeda, JE Bowen, AC Walls, K. Hauser, A. Joshi, C. Stewart, JR Dillen, SARS-CoV-2 Omicroni struktuurne alus immuunsuse vältimine ja retseptorite kaasamine, Science 375 (6583) (2022) 864–868.

For more information:1950477648nn@gmail.com