Gripivastane immuniseerimine olemasoleva immuunsuse kontekstis

Kuigi meil tekib gripi immuunsus juba varajases eas, ei piisa sellest, et vältida edaspidist nakatumist antigeenselt uute tüvedega. Üks välja pakutud viis pikaajalise kaitsva immuunsuse loomiseks paljude gripiviiruse tüvede vastu on võimendada vastuseid hemaglutiniini, gripiviiruse peamise pinna glükoproteiini, konserveerunud epitoopidele. Gripispetsiifiline humoraalne immuunsus moodustab suure osa inimeste üldisest immuunmälust ning juba ammu on teada, et olemasolev gripi immuunsus kujundab vastuse järgnevatele gripiinfektsioonidele ja vaktsineerimisele. Kuid mehhanismid, mille abil eelnev immuunsus moduleerib vastust gripivaktsineerimisele, ei ole ikka veel täielikult teada. Kasutades matemaatiliste mudelite komplekti, uurime mitmeid hüpoteese, mis võivad aidata kaasa konserveerunud epitoopide vastaste antikehade vähenemisele pärast korduvaid vaktsineerimisi.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Välja arvatud tõsiselt nõrgenenud immuunpuudulikkusega isikud ja väga isoleeritud populatsioonid kaugetel saartel, pole keegi immunoloogiliselt naiivne gripi suhtes. Isegi imikud omandavad emalt neile ülekantud immuunsuse, mis võib mõjutada immuunvastust vaktsineerimisele või infektsioonile (Albrecht jt 1977; Halasa jt 2008; Voysey jt 2017; Willis jt 2020). Vaktsineerimata populatsioonides esineb hinnanguliselt esimene grippi nakatumine esimese 5 eluaasta jooksul (Bodewes et al. 2011). Gripiimmuunsus tekib seetõttu varakult ja loob pikaajalise immuunsuse nakatava tüve vastu. Näiteks kaitses eakaid inimesi 2009. aasta pandeemilise H1N1 tüve nakkuse eest suures osas (Centers for Disease and Prevention 2009) ning on oletatud, et selle põhjuseks on suurenenud ristreaktiivsete antikehade tiitrid, mille kutsusid esile antigeenselt sarnased H1N1 tüved, mis ringlesid rohkem. kui 60 aastat varem (Hancock jt 2009; Skountzou jt 2010). Seega võib immuunsus gripi vastu kesta mitu aastakümmet. Siiski võime grippi mitu korda uuesti nakatuda, kuna viirus muteerub ja resorteerub pidevalt, et pääseda väljakujunenud immuunsusest. On hinnatud, et vaktsineerimata isikud nakatuvad uue gripitüvega iga 3–7 aasta järel (Kucharski et al. 2015).

Ringlevad gripitüved aja jooksul muutuvad kahel viisil. Antigeenne triiv tuleneb mutatsioonide järkjärgulisest kuhjumisest hemaglutiniini (HA) ja neuraminidaasi (NA) glükoproteiinides, mis on peamised antigeenid viiruse pinnal. Antigeenselt triivivad viirustüved võivad vältida pärast varasemate tüvedega nakatumist esile kutsutud antikehi, võimaldades seega triivinud viirusel levida populatsioonis. Antigeenne triiv põhjustab hooajalisi gripipuhanguid ja nõuab vaktsiini perioodilist ümbervormistamist. Antigeensed nihked tulenevad suures osas zoonootiliste gripitüvede ümberpaigutamisest. Antigeensed nihked võivad põhjustada tõsisemaid pandeemiaid, nagu 1957. ja 1968. aasta H2N2 ja H3N2 alatüüpide pandeemiad. Kuigi tüvede vahel on märkimisväärne järjestuste mitmekesisus, on HA valgu varieerumisel mõned piirangud. Eelkõige on antigeenset triivi põhjustavad mutatsioonid koondunud HA "peasse" (membraanist kaugeim osa) ja HA molekuli "tüvel" on rohkem konserveerunud piirkondi, mis võivad esile kutsuda ristkaitsvaid antikehi ( Doud ja Bloom 2016; Neu jt 2016). Eelnevalt kehtestatud immuunsuse mõju immuunvastusele gripiinfektsioonile või vaktsineerimisele on olnud mõistatus, mis on gripivaldkonda vaevanud selle algusest peale. 1950. aastatel läbi viidud uuringud näitasid, et olemasolev immuunsus mõjutas järgnevaid immuunvastuseid infektsioonile või vaktsineerimisele (Francis 1955, 1960). Asja teeb keerulisemaks asjaolu, et eelnevalt kehtestatud gripiimmuunsus varieerub sõltuvalt isiklikust gripiga kokkupuutumise ajaloost, mis on väga erinev, eriti erinevate vanuserühmade vahel (Linderman jt 2014; Gostic jt 2019). Kuigi järjestikune kokkupuude antigeenselt erinevate tüvedega kujundab pidevalt konkreetse indiviidi antikehade repertuaari, võime eeldada, et iga uue gripiinfektsiooniga suureneb vastus konserveerunud epitoopidele. Loommudelisüsteemides on näidatud, et HA tüve konserveerunud piirkonna antikehade taseme tõus pakub heterosubtüüpset kaitset (Wei et al. 2010; Kanekiyo jt 2013; Krammer jt 2013, 2014; Margine jt 2013; Impagliazzo jt 2015; Yassine jt 2015). Samamoodi on inimestel tõendeid, mis viitavad sellele, et antud kladis viiruse alatüüpidele reageerimisel esile kutsutud antikehad võivad pakkuda piiratud kaitset teistele samasse klaadis olevatele viirustele (kuid mitte tingimata teises kladis olevatele viirustele) (Gostic et al. 2016). Üks pikaajaline küsimus on, miks korduvad gripivaktsiinid ja -infektsioonid ei tõsta ristreaktiivsete antikehade tiitreid piisavale tasemele, et vältida nakatumist. Siin vaatame üle oma arusaama inimese immuunvastusest gripi vastu vaktsineerimisele ja sellest, kuidas eelnev immuunsus mõjutab vastust vaktsineerimisele. Arutame andmeid gripi erinevatele epitoopidele tekkivate antikehade vastuste ulatuse kohta ja selle kohta, kuidas vaktsineerimine neid võimendab. Seejärel uurime, kuidas saab lihtsaid matemaatilisi mudeleid kasutada, et mõista tegureid, mis aitavad kaasa olemasoleva immuunsuse mõjule humoraalse immuunvastuse võimendamisele vaktsineerimisega.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Cistanche Enhance Immunity toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

INIMESE KÕRGE EELMINE IMmuunsus GRIPPI VASTU

Tervetel täiskasvanutel tekib infestatsioonivaktsiinide kaudu kõrge immuunsuse tase gripiviiruste vastu. Näiteks on inflreacha vaktsiiniga reaktiivsed IgG, IgA ja IgM antikehad kergesti mõõdetavad ensüümiga seotud immunosorbentanalüüsiga (ELISA) tervete täiskasvanute perifeerses veres (Joonis 1, vaktsiinispetsiifilised vaktsiinispetsiifilised B-mälurakud (MBC) moodustavad ∼ 1% IgG MBC-dest veres. See on oluliselt kõrgem kui muude tavaliste vaktsiiniantigeenide puhul, nagu mumpsi, leetrite, punetiste või tuulerõugete viirus (VZV) (joonis 1B, C; Rasheed et al. 2019; Eberhardt jt 2020). Lisaks moodustavad gripivaktsiinispetsiifilised plasmarakud ~1% kõigist luuüdi IgG plasmarakkudest (joonis 1D; Davis et al. 2020; Eberhardt jt 2020). See võib olla alahinnata vähemalt kahel põhjusel: võib esineda täiendavaid gripi suhtes reaktiivseid MBC-sid ja pikaealisi plasmarakke võrreldes teiste gripi antigeenidega, mida need analüüsid ei hõlma, ning me ei tuvasta vastuseid varasematele tüvedele, mis on praeguse vaktsiiniga ristreaktiivsed. tüved.

Tsirkuleerivate gripitüvede pideva sortimendi tõttu tekivad aja jooksul uued epitoobid, peamiselt HA peas, ja need muutused võimaldavad viirusel põgeneda vaatamata olemasolevale immuunsusele. Seega peame vaktsiini tõhususe parandamiseks paremini mõistma, kuidas olemasolev immuunsus mõjutab võimet suurendada ristreaktiivseid epitoope ja genereerida antikehi praegu ringleva viiruse uute epitoopide vastu.

MÄLU TAGASI VASTUSED PÄRAST VAKTSINEERIMIST

Varem on kirjeldatud, et ligikaudu 7. päeval pärast vaktsineerimist või pärast nakatumist esineb mööduvat plasmablastide arvu suurenemist perifeerses veres (Wrammert et al. 2011; Li jt 2012; Ellebedy jt 2016). See rakupopulatsioon on largantigeenispetsiifiline ja somaatiliselt muteerunud, mis viitab sellele, et see on tuletatud mälupopulatsioonist, mis aktiveerub kiiresti uuesti kokkupuutel ristreaktiivsete antigeenidega. Pärast esmast vaktsineerimist või nakatumist väga erineva gripitüvega, nagu 2009. aasta pandeemiline H1N1 tüvi või 2005. aasta H5N1 tüvi, on enamik neist plasmablastidest spetsiifilised rohkem konserveerunud HA tüvepiirkonna suhtes (Wrammert et al. 2011; Li et al. 2012; Ellebedy jt 2014). See on tõenäoliselt tingitud ristsidespetsiifiliste tüvi-spetsiifiliste MBC-de suurest sagedusest ja B-rakkude madalast sagedusest uue gripi HA peas (kuna uudse pandeemia ja hooajalise gripitüve HA peamise järjestuse homoloogia on madal). kursorid laiendatud MBC kloonide prekursorite sagedus võrreldes naiivsete B-rakkudega annab mälu B-rakkudele eelise tagasikutsumisel. Lisaks eeldatakse eelneva somaatilise hüpermutatsiooni tõttu ka MBC B-rakkude retseptoritel antigeeni suhtes kõrgem antigeensus kui naiivsetel B-rakkudel ( Eisen et al., 1969. Ristreaktiivsete MBC-de selektiivne tagasikutsumine, mitte naiivsete B-rakkude eksklusiivne aktiveerimine, aitab tõenäoliselt kaasa "originaalse antigeense patu" (OAS) jälgimisele (Francis 1955, 1960), mille puhul immuunvastus on kaldu. ristreaktiivsed epitoobid, millel võib olla madalam afiinsus antigeenselt triivitud tüve suhtes.

Joonis 1. Täiskasvanutel on kõrge gripikindluse tase. Gripivaktsiiniga reaktiivsete IgG, IgA ja IgM antikehade tiitreid mõõdeti tervetel täiskasvanutel ELISA meetodil (n=38) (A). Mumpsi, leetrite, punetiste ja gripi (B) või VZV ja gripi (C) suhtes spetsiifiliste antigeenispetsiifiliste mälu-B-rakkude sagedust mõõdeti PBMC-de stimuleerimise ja ELISpoti kvantifitseerimise teel, nagu eelnevalt kirjeldatud (Rasheed et al. 2019; Eberhardt jt 2020). VZV ja gripispetsiifilised IgG luuüdi plasmarakud kvantifitseeriti ELISpotiga ja kanti graafikule IgG-d sekreteerivate luuüdi plasmarakkude protsendina (D).

OLEMASOLEVAD ANTIKEHADE TIITRID MÕJUTAVAD VASTUSE SUURUST

Vaatamata immuniseerimise järgse mälu taastamise eelistele, on tõendeid ka immuunvastuse häirimise kohta juba olemasoleva mälu poolt. Tavaliselt on kõrge ristreageerivate antikehade tiitriga isikutel pärast gripi vastu vaktsineerimist tsirkuleerivate antigeenispetsiifiliste plasmablastide arv oluliselt vähenenud (Ellebedy et al. 2020). Kõrgemate antikehade tiitritega inimestel on pärast vaktsineerimist ka antikehade tiitrite tõus (Ellebedy et al. 2014, 2020). Seetõttu võib individuaalseid immuunvastuseid moduleerida indiviidi eelnevalt olemasolev antikehade tiiter ja kuna gripivastaste antikehade tiitrid aja jooksul vähenevad, võib modulatsiooni ulatus aja jooksul muutuda. See ilmnes igal aastal vaktsineeritud isikute immuunvastusest gripi vastu vaktsineerimisele võrreldes isikutega, kes on jätnud gripi vastu vaktsineerimise vahele vähemalt 3 aastat. Joonis 2 näitab nende kahe inimrühma vastust hooajalise gripi vastu vaktsineerimisele. Joonisel fig 2A on näidatud suhe vaktsineerimiseelsete ja -järgsete antikehade tiitrite vahel. Enne vaktsineerimist olid antikehade tiitrid oluliselt madalamad isikutel, kes jätsid gripi vastu vaktsineerimise vahele vähemalt 3 aastat (lahtised ruudud), võrreldes isikutega, kes said eelmisel aastal gripi vastu vaktsineeritud (täidetud ruudud). Kui antikehade tiitrid jäävad pärast vaktsineerimist muutumatuks, langevad andmepunktid kaldega=1 (katkendjoon). Antikehade tiitrite tõus pärast vaktsineerimist asetaks punktid sellest joonest kõrgemale. Kui olemasolevad antikehade tiitrid ei mõjuta võimendamist, eeldame, et punktid asetsevad paralleelselt katkendjoonega. Parima sobivuse (pideva joone) kalle on aga väiksem kui üks (väiksemad ruudud; kalle=0,45; 95% CI=[0,37; 0,68]), mis näitab, et isikutel, kelle antikehade sisaldus on väiksem tiitritel on oluliselt suurem võimendus, nagu on näha suurenenud vahemaast katkendjoone kohal. Joonisel fig 2B on näidatud vastav suhe vaktsineerimiseelse antikeha tiitri ja võimendusvastuse suuruse vahel, mis on defineeritud kui antikeha tiitri korduv suurenemine, "vahele jäetud" (lahtised ruudud) ja "iga-aastased" (täidetud ruudud) rühmades. Antikehavastuse korduv suurenemine (st korduv võimendus) väheneb koos vastava vaktsineerimiseelse antikeha tiitri suurenemisega. Joonis 2C näitab, kuidas MBC sagedus ja olemasolevad antikehad võivad neid vastuseid moduleerida. Eelneva immuunsuse madala taseme korral muutub ristreaktiivsete mälu B-rakkude taasaktiveerimine domineerivaks teguriks, mis määrab vastuse, samas kui olemasoleva immuunsuse kõrge taseme korral võib ristreaktiivse antikeha negatiivne tagasiside aidata kaasa üldise vastuse vähendamisele.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

ERINEVATE EPITOOPIDE VASTUSTE SUURENDAMINE

Immuunvastuseid erinevatele epitoopidele pärast vaktsineerimist võivad mõjutada olemasolevate B-mälurakkude tasakaal ja nende epitoopide suhtes olemasolevate antikehade tiitrid. Näiteks pärast esmast immuniseerimist uudse H5N1 tüvega on vaktsineerimisega esile kutsutud antikehade spetsiifilisus valdavalt kaldu laiemalt ristreaktiivsete tüvespetsiifiliste epitoopide suhtes. See on tingitud varasemast kokkupuutest H1N1-ga, millel on ristreaktiivsed tüveepitoobid, ja varasema mälu puudumisest uudse H5 peadomeeni kohta. Kuid pärast sekundaarset kokkupuudet H5N1 tüvega revaktsineerimisega on immuunvastus tugevalt kallutatud pea-spetsiifiliste antikehade vastuste suunas, samas kui tüvespetsiifiliste antikehade tiitrid jäävad suures osas muutumatuks. Üks potentsiaalne mehhanism HA pea- versus tüvi-spetsiifiliste antikehade domineerimiseks pärast sekundaarset H5N1 vaktsineerimist on see, et kõrged tüvespetsiifilised antikehatiitrid häirivad mälu meeldetuletamise vastust. Joonisel fig 3 on kujutatud antikeha vastus pea ja varrele pärast immuniseerimist hooajalise kolmevalentse gripivaktsiiniga (TIV) (joonis 3A, D), uudse H5N1 tüve suure annusega (joonis 3B, E) ja väikese annusega H5N1 tüvega. adjuvant (joonis 3C, F). Sarnaselt vahelejäetud ja iga-aastaste vaktsineeritute andmetega (joonis fig. 2) korreleerub HA pea või tüve vastu suunatud antikehavastuse korduv võimendus negatiivselt nende epitoopide vastaste vaktsineerimiseelsete antikehade tiitritega. Hooajalise TIV-ga vaktsineerimise korral (joonis 3A) kattuvad H1N1 HA tüve ja HA pea vastaste antikehade vaktsineerimise tiitrid. Sel juhul, kui olemasolevad HA tüve ja peaga reaktiivsete antikehade tiitrid on sarnased, on antikehade tiitrite korduv tõus sarnane epitoobi spetsiifilisusest ja korrelatsioonis vaktsineerimiseelsete tiitritega (joonis 3D). Sekundaarse vaktsineerimise korral uudse H5N1 tüvega (joonis 3B, C) esines varre vastu kõrgemaid antikehi kui HA peas (ja mitte ühtegi isikut, kelle tiitrid varre suhtes olid väga madalad). Sel juhul oli antikehade tiitrite tõus kallutatud HA pea domeeni poole, millel olid oluliselt madalamad vaktsineerimise tiitrid.

Joonis 2. Antikehade võimendamine pärast gripi vastu vaktsineerimist. Gripivaktsiini antigeeniga seonduvate antikehade tiitreid mõõdeti ELISA meetodil enne ja 14 päeva pärast vaktsineerimist isikutel, kes olid vaktsineeritud eelmisel aastal (iga-aastaselt) ja neil, kes olid gripi vastu vaktsineerimisest vähemalt 3 aastat vahele jätnud (vahele jäetud). (A) Suhe vaktsineerimiseelsete ja -järgsete antikehade tiitrite vahel. (B) Seos antikehade tiitrite ja vaktsineerimiseelsete tiitrite vahel. (C) Skemaatiline ülevaade, kuidas olemasolevad MBC-d ja antikehade tiitrid võivad mõjutada tagasikutsumisreaktsiooni pärast hooajalist gripivaktsiini.

Joonis 3. Antikehade vastused hemaglutiniini (HA) pea ja varrele. HA pea- ja tüve-spetsiifiliste antikehade suurendamine pärast vaktsineerimist inaktiveeritud H1N1-ga (hooaja kolmevalentse gripivaktsiini [TIV], [A, D], H5N1 suurte annuste [B, E] ja väikese annuse H5N1 koos adjuvandiga [C] vastu. , F]). H5N1 puhul kasutame võimendusvaktsineerimise andmeid (vt ka joonis 6). (A–C) Vaktsineerimisjärgsete antikehade tiitrite graafik. Kui antikehade tiitrid jäävad pärast vaktsineerimist muutumatuks, langevad andmepunktid kaldega=1 (katkendjoon). Kõige sobivam joon (pidev joon, kalle < 1) näitab, et kui esialgsed tiitrid on madalad, on võimendus suurem. (D–F) Vaktsineerimiseelne immuunsus vähendab võimendust ja suhe on logaritmilisel graafikul ligikaudu lineaarne. (Ellebedy jt 2014, 2020 andmetega loodud paneelid.)

HA PEA JA TÜVE VASTUSTE MODELLEERIMINE

Humoraalse immuunvastuse matemaatilisi mudeleid saab kasutada erinevate hüpoteeside uurimiseks selle kohta, kuidas olemasolevad mälu B-rakud ja -antikehad mõjutavad immuniseerimise järgselt erinevatele epitoopidele reageerimise võimendamist. Joonisel 4 on kujutatud eelnevalt kirjeldatud lihtsat kahe epitoopi mudelit, mis keskendub HA pea ja varre epitoopidele ning nende interaktsioonidele B-rakkude ja nendele epitoopidele spetsiifiliste antikehadega (Zarnitsyna et al. 2016). Joonisel 4A on kujutatud humoraalse immuunvastuse põhimudeli ("põhimudel") ja selle kolme modifikatsiooni skeemi, mis peegeldavad kolme täiendavat mehhanismi (värvikoodiga). Põhimudelis stimuleeritakse antigeeniga antigeenispetsiifilisi B-rakke, need läbivad kloonide laienemise ja toodavad antikehi. Spetsiifiliste B-rakkude stimuleerimine jätkub, kuni kogu antigeen on lagunenud. Põhimudelis ei sõltu antikehade tiitrite korduv tõus vaktsineerimiseelsetest tiitritest. On mitmeid viise, kuidas olemasolevad antikehad võivad tagasikutsumisreaktsioone vähendada (Zarnitsyna et al. 2016). Antigeeni kliirensi mudel (ACM) oletab, et olemasolevad antikehad põhjustavad antigeeni kiiremat kliirensit, vähendades sellega B-rakkude interaktsiooni aega ja seega vähendades B-rakkude laienemist ja vähem antikehade teket. Fc retseptori vahendatud inhibeerimise mudel (FIM) oletab, et olemasolevad antikehad moodustavad inhibeerivaid immuunkomplekse, mis vähendavad antigeenispetsiifiliste B-rakkude aktivatsiooni, ristsidestades antigeense epitoobiga seotud B-raku retseptori ja B-raku Fc RIIB, mis on seotud antigeense epitoobiga. Antikeha Fc osa immuunkompleksis (Nimmerjahn ja Ravetch 2010). Epitoobi maskeerimismudel (EMM) oletab, et sama epitoobi suhtes spetsiifilised olemasolevad antikehad ja B-rakud konkureerivad selle antigeeni epitoobiga seondumise pärast ja see pärsib epitoobispetsiifiliste B-rakkude proliferatsiooni. See juhtub antikehade suurusega seotud füüsiliste piirangute tulemusena ega mõjuta teiste ruumiliselt kaugete epitoopide suhtes spetsiifiliste B-rakkude seondumist ja proliferatsiooni. Erinevalt ACM mudelist, kus antigeen eemaldatakse antikehaga seondumise tõttu kiiremini, on EMM mudelis antikehade tootmine allareguleeritud, hoolimata antigeeni jätkuvast olemasolust. Kui vaadelda lihtsat kahe epitoopi mudelit, millel on vastused HA peale ja varrele (joonis 4B), võib antigeen olla neljas olekus ja olekuid määratleb antikeha seondumine pea ja/või varrega. Vaba antigeeni nimi on HS, samas kui OS, HO ja OO esindavad antigeene, mille antikehad on seotud vastavalt H (peaepitoop), S (tüveepitoop) või mõlema epitoobiga.

Joonis 4. Matemaatiliste mudelite skeem, mis selgitab antikehade vastuste vähenemist. (A) Skeem ühe epitoobi põhimudeli ja selle kolme modifikatsiooni kohta, mis sisaldavad kolme erinevat mehhanismi: tugevdatud antikehaga seotud antigeeni kliirens (ACM, roheline), Fc R-vahendatud inhibeerimine (FIM, sinine) ja epitoobi maskeerimine (EMM) , oranž). (B) Ühe epitoobi mudelit laiendatakse kahe epitoobi mudeliks, kaasates ühe epitoobi HA pea peale (H) ja ühe epitoobi HA varrele (S). Pea-spetsiifilise antikeha (AH) ja tüvi-spetsiifilise antikeha (AS) seondumine määratleb antigeeni neli võimalikku olekut: vaba antigeen ilma antikehaga seotud (HS), antigeen, mis on seotud antikehaga peaga (OS), antigeen, mis on seotud antigeeniga. varre vastane antikeha (HO) ja mõlema antikehaga seotud antigeen (OO).

Joonis 5. Mudeldiskrimineerimine. (A) Mudeli prognoosid põhimudeli ja selle modifikatsioonide jaoks, mis hõlmavad kolme erinevat mehhanismi: antigeeni kliirens (ACM), Fc-retseptori vahendatud B-rakkude aktiveerimise inhibeerimine (FIM) ja epitoobi maskeerimine (EMM). Kahe epitoobi mudeli abil ennustame, kuidas erinevad pea- ja tüve-spetsiifiliste antikehade tasemed mõjutavad HA pea ja varre antikehade tiitrite tõusu. Antikehade tiitrite vaktsineerimisjärgse korduva tõusu ennustamiseks kasutati kümmet erinevat erinevate vaktsineerimiseelsete pea- ja tüveantikehade tiitrite komplekti (imiteerides 10 erinevat isikut). Pea (punane ring) ja varre (sinine kolmnurk) vastused on ühendatud joonega. (B) Vastavad graafikud kolmest eksperimentaalsest uuringust. (C) Skeem, mis illustreerib, kuidas eelvaktsineerimise mälu B-rakud ja antikehad mõjutavad vastuseid vaktsineerimisele uudse pandeemilise H5N1-ga. Tüvi-spetsiifiliste B-mälurakkude kõrge vaktsineerimise sagedus määrab esmase vastuse tüvespetsiifiliste antikehade tugeva tagasikutsumisega. Kuid tüvi-spetsiifiliste antikehade suurenenud tiitrid pärast esimest H5N1 vaktsineerimist pärsivad tüvespetsiifiliste antikehade edasist võimendust pärast sekundaarset vaktsineerimist. Selle asemel on pärast teist vaktsineerimist vastloodud antikehad valdavalt peaspetsiifilised.

ACM-i, FIM-i ja EMM-i mudelitesse lisatud kolm mehhanismi võivad igaüks seletada antikehade voldimise suurenemise vähenemist juba olemasolevate antikehade tõttu, kuid leidsime, et kahe epitoobi mudelid annavad erinevaid ennustusi, kui võrrelda vastuseid pea ja varrele. HA sisaldus iga indiviidi kohta sõltub pea ja varre vaktsineerimise tiitritest (joonis 5A; Zarnitsyna et al. 2016). Iga indiviidi puhul eeldame pea (punased ringid) ja varre (sinised kolmnurgad) antikehade erinevat algtaseme ning ühendame joonega ennustatud vastused antud indiviidi pea ja varrega pärast vaktsineerimist. Näidatud on võimendustulemused 10 erineva algtingimuse korral, mis segavad pea ja varre kõrgeid ja madalaid esialgseid antikehade tiitreid. Põhimudel ennustab, et võimendamine ei sõltu olemasoleva immuunsuse tasemest ja seetõttu on kõik jooned horisontaalsed ja samal kõrgusel. ACM-i mudel ennustab, et antigeeni kliirens mõjutab võrdselt vastuseid pea ja varrele, kuna antikehade seondumine mis tahes epitoobiga eemaldab kogu antigeeni. Seega on jooned paralleelsed ja nende kõrgused on määratud iga indiviidi kogu olemasoleva antikeha tiitri järgi. FIM-mudelis põhjustab antikeha-antigeeni komplekside (antikeha Fc osa kaudu) seondumine B-raku Fc RIIB-ga B-rakkude aktivatsiooni pärssimist, sõltumata selle epitoobi spetsiifilisusest. FIM-mudel ennustab, et mõlema epitoobi vastane eelnevalt olemasolev antikeha mõjutab sarnaselt nii HA pea kui ka varre vastuste teket ja seega on iga indiviidi jooned horisontaalsed. EMM-i mudel viitab sellele, et olemasolev immuunsus mõjutab ainult vastust antikehaga seotud epitoobile ning pea- ja varre-spetsiifilisi vastuseid saab suurendada erinevate kogustega, sõltuvalt nende vaktsineerimiseelsetest antikehade tiitritest. Rohkem olemasolevaid antikehi antud epitoobi vastu tooks kaasa rohkem maskeerimist ja sellele epitoobile reageerimise vähem võimendamist ning EMM-mudel ennustab, et jooned, mis ühendavad vastuseid kõikide indiviidide pea ja varrega, langevad piki negatiivse kaldega diagonaali. Nüüd võrdleme mudelite ennustusi kolme vaktsiiniuuringu andmetega, kus isikuid vaktsineeriti H1N1 ja H5N1 HA-dega (andmed joonisel 3). Katseandmeid analüüsiti uuesti, et luua joonisel fig 5A sarnane graafik, ühendades HA pea ja varre antikehavastused iga indiviidi jaoks mõeldud joonega. Kõigi kolme vaktsineerimisuuringu puhul on joonisel 5B näidatud jooned, mis ühendavad vastuseid iga indiviidi pea ja varrega (õhukesed jooned) ja keskmine joon, mis kasutab kõiki andmeid (paks joon). Leiame, et õhukeste indiviidi joonte (pole näidatud) nõlvade keskmine erineb oluliselt nullist. See viitab sellele, et vastuseid peale ja varrele suurendatakse igal inimesel erineval määral ja seega on see vastuolus ACM-i ja FIM-i mudelitega, milles ennustatakse, et pea- ja varre-spetsiifiliste vastuste pärssimine on sarnane. Vastupidi, keskmine kalle ei erine oluliselt kõigi EMM-mudelit toetavate andmete (paks joon) sobivuse kaldest.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

EMM-mudel eeldab, et vastused HA peale ja varrele genereeritakse sõltumatult ning pea olemasolevad tiitrid ei mõjuta varre vastaste antikehade võimendamist (ja vastupidi). Tahaksime märkida, et kõigis kolmes vaadeldavas vaktsineerimisuuringus oli uudse pea antikehade esialgne tase suhteliselt madal. Sel juhul ei eelda me palju häireid antikehade ja B-rakkude vahel, mis seonduvad peas olevate epitoopidega, suurendades vastuseid HA varre epitoopidele ning me ei leidnud olulist korrelatsiooni pea algse tiitri vahel. nendes uuringutes spetsiifilise antikeha ja tüvi-spetsiifilise antikeha fold-boost. See eeldus ei pruugi siiski paika pidada kõrgete eelnevalt eksisteerivate peaspetsiifiliste antikehade ja ACM-i, FIM-i ja EMM-i mudelite poolt kirjeldatud erinevate mehhanismide panuse tagasikutsumisreaktsioonidesse erinevates stsenaariumides, näiteks pärast korduvat hooajalist vaktsineerimist või nakkust, tuleb veel kindlaks teha.

ANTIKEHADE VASTUSED HA TÜVELE H5N1 VAKTSINEERIMISE AJAL

Üks järelejäänud küsimus on, miks reaktsioon HA tüvele suurenes esmase vaktsineerimise ajal, kuid mitte sekundaarsel H5N1-ga vaktsineerimisel (Ellebedy et al. 2014, 2020). Kasutame näitena adjuveeritud H5N1 vaktsiini uuringut, kuna see tekitas tugevama üldise vastuse. Joonisel 6 on näidatud HA tüve vastaste antikehade korduv võimendus võrreldes eelvaktsineerimise tiitritega nii esmasel kui ka võimendusvaktsineerimisel adjuveeritud H5N1-ga. Varre algsed antikehade tiitrid enne esmast vaktsineerimist olid madalamad võrreldes esialgsete tiitritega enne sekundaarset vaktsineerimist ja see võib seletada suhteliselt suurt korduvat võimendust esmase vaktsineerimise ajal ja piiratud võimendust sekundaarse vaktsineerimise ajal. See sarnaneb joonisel 2 näidatud iga-aastaste ja vahele jäetud vaktsineeritavate reaktsiooniga, kus isikutel, kes olid hiljuti vaktsineeritud ja kellel olid kõrgemad antikehade tiitrid, oli antikehade tiitrite korduv tõus.

ARUTELU

Gripp on patogeen, millel on ulatuslik tüvede varieeruvus. See võimaldab tal nakatada inimesi mitu korda, iga kord kujundades ja moduleerides gripispetsiifilist immuunmälu. Selle tulemusena on inimeste gripivastase immuunsuse tase silmatorkavalt kõrge, kusjuures gripispetsiifilised MBC-d moodustavad tavaliselt vähemalt 1% kõigist ringlevatest MBC-dest. See on oluliselt kõrgem kui MBC-de sagedus, mis on spetsiifiline teiste sageli kasutatavate lapseea vaktsiini antigeenide suhtes (joonis 1). Hoolimata omandatud immuunsuse kõrgest tasemest ei ole immuunvastused viiruse konserveerunud epitoopide suhtes uute nakkuste vältimiseks piisavad. Siin analüüsime kolme vaktsiiniuuringut, milles gripivastast immuunsust on suurendatud uute pandeemiliste tüvedega, eesmärgiga mõista, kuidas olemasolev immuunsus moduleerib antikehade vastuseid HA varre konserveerunud epitoopidele. Olemasolev immuunsus hõlmab nii mälu B-rakke kui ka antikehi ja kuigi mälu B-rakkude suurenenud sagedus võib sekundaarsele vastusele kasu tuua, võib antikehade negatiivne tagasiside seda piirata. Me leiame, et kõrgete ristreaktiivsete antikehade tiitritega isikutel on madalam vaktsineerimisvastus ja vähenenud tagasikutsumisreaktsioon, hoolimata eelnevalt kindlaksmääratud MBC sageduse kõrgest tasemest (joonised 1 ja 2). Matemaatiliste mudelite abil analüüsisime erinevate tegurite, näiteks MBC sageduse, vaktsineerimiseelsete antikehade tiitrite, antikehaga seotud antigeeni suurenenud kliirensi võrreldes vaba antigeeniga, B-rakkude aktivatsiooni pärssimist antikeha-antigeeni immuunkomplekside seondumise kaudu inhibeerivate retseptoritega. B-rakkudel ja epitoobi maskeerimine antigeenil antikehaga, et meenutada vastuseid pärast vaktsineerimist (vt mudelite skeemi joonisel 4).

Joonis 6. Antikehavastuse võimendamine HA tüvele esmase vaktsineerimise ajal adjuveeritud H5N1 vaktsiiniga ja võimendusvaktsineerimise puudumine pärast võimendusvaktsineerimist. Täidetud kolmnurgad ja avatud kolmnurgad on vastused HA tüvele pärast esma- ja võimendusvaktsineerimist. Vaktsineerimiseelne immuunsus vähendab võimendust ja suhe on log-log diagrammil ligikaudu lineaarne. (Joonis loodud Ellebedy jt 2020. aasta andmete põhjal.)

Primaarsete reaktsioonide korral uutele gripitüvedele, nagu 2009. aasta pandeemiline H1N1 tüvi või väga erinev H5N1 tüvi, on madalad antikehade tiitrid ja kõrgemad ristreaktiivse HA tüve spetsiifilised MBC sagedused võrreldes HA peaspetsiifiliste MBC sagedustega. MBC-d. Seega on vastuseks esmasele infektsioonile või vaktsineerimisele nende uute tüvedega ristreaktiivsete HA tüvi-spetsiifiliste antikehade tugev tagasikutsumisreaktsioon. Huvitaval kombel kaldub antikeha vastus sekundaarsel kokkupuutel H5N1 tüvega valdavalt pigem HA peaepitoopide kui HA tüve epitoopide poole (joonised 3 ja 5). Hüpoteesime, et see on tingitud HA tüvi-reaktiivsete antikehade kõrgetest tiitritest sekundaarse vaktsineerimise ajal (joonis 5C) ja uurime kolme erinevat mehhanismi, mis võivad viia vastuse vähenemiseni, kasutades lihtsaid matemaatilisi mudeleid (joonis 4 ja 4). 5). Leidsime, et epitoobi maskeerimismudel võtab kõige täpsemalt kokku uudsele pandeemilisele tüvele reageerimise stsenaariumi andmed. Märgime, et muud kaalutletud mehhanismid, nagu antikehadega tõhustatud antigeeni kliirens ja B-rakkude aktivatsiooni pärssimine, käivitades antigeeni-antikeha komplekside poolt B-rakkudel inhibeerivad retseptorid, võivad suures osas määratleda tagasikutsumise vastused vaktsineerimise ja nakkuse erinevates stsenaariumides. Asjaolu, et antikeha vastus on sekundaarse H5N1 vaktsineerimise ajal kallutatud spetsiifilisuse poole, mis ei ole antikehade repertuaaris nii levinud, võib olla epitoopide maskeerimise kasulik tulemus, kuna see laiendab immuunrepertuaari.

Mudeli diskrimineerimise prognoosimiseks kasutasime lihtsat kahe epitoobi mudelit, mille üks epitoop on peas ja üks epitoop HA varrel. On kindlaks tehtud, et HA-l on mitu epitoopi peas ja vähem epitoope varrel (Caton et al. 1982; Das jt 2013). Mitme epitoopi lisamine HA peas mudelisse eeldab steeriliste häirete arvestamist. Steerilised häired tulenevad HA ja antikehamolekulide võrreldavast suurusest ning peaepitoopide lähedusest. Epitoopide neutraliseerimise efektiivsuse kontekstis on varem välja pakutud steerilist interferentsi (Ndifon et al. 2009) ja seda toetavad stöhhiomeetrilised uuringud antikehade seondumise kohta puutumata viiruse HA peaga (Taylor et al. 1987; Taylor ja Dimmock 1994). Saame kasutusele võtta parameetri, mis määratleb steerilise interferentsi, nii et peaepitoobiga seotud antikeha mitte ainult ei blokeeri täiendavate antikehade või B-raku retseptorite seondumist sama epitoobiga, vaid pärsib ka seondumist HA peas asuvate lähedalasuvate epitoopidega. Oleme näidanud, et mitme epitoobi mudelid, millel on HA peas täiendavad epitoobid ja mis võtavad arvesse peas olevate epitoopide vahelist steerilist interferentsi, tekitavad dünaamikat ja ennustusi, mis on sarnased joonisel 5 näidatud kahe epitoobi mudelitega (Zarnitsyna et al. 2016). . Siin kirjeldatud uuringutes olid olemasolevad peaspetsiifilised antikehad vaktsineerimise ajal madalad, kuna nii H1N1 kui ka H5N1 olid uued pandeemilised tüved. Kuna varre suhtes olemasolevate antikehade tiitrite ja pea vastu suunatud antikehade tiitrite kordumise vahel puudub seos, viitab see sellele, et tüvespetsiifilised antikehatiitrid ei mõjuta vastuste teket HA peas (Zarnitsyna et al. 2016). . Hooajaliselt triivivate tüvede puhul eeldame HA pea suhtes kõrgemat olemasolevat immuunsust ja pea-spetsiifilised antikehad võivad steerilise takistuse tõttu häirida B-rakkude seondumist tüvega. Meie modelleerimismeetodit saab hõlpsasti laiendada, et kaaluda asümmeetrilist steerilist interferentsi, mille puhul pea antikehad võivad pärssida tüviantikehade teket, kuid mitte vastupidi. Kui asjakohased eksperimentaalsed andmed muutuvad kättesaadavaks, peaks see võimaldama meil hinnata asümmeetrilise steerilise interferentsi võimalikku rolli tüvireaktiivsete antikehade tiitrite suurendamisel immuniseerimise või antigeenselt triivivate tüvedega nakatumise erinevate stsenaariumide ajal.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Kuigi antikehade tiitrite tõus vaktsineerimisele oli hooajalise gripivaktsiini saanud isikutel, keda oli korduvalt vaktsineeritud, sealhulgas aasta enne uuringut (joonis 2), väga madal, annab iga-aastane vaktsineerimine märkimisväärset kasu. Näiteks on oluline mitte unustada tõsiasja, et vaatamata vahelejäänud vaktsineeritute vastuse suurenemisele, ei ületanud vaktsineerimisjärgsed tiitrid eelmisel aastal vaktsineeritud vaktsineerituid. Lisaks, kuigi mälu tagasikutsumise vastus näib olevat kõrge ristreaktiivsete antikehade tiitritega korduvvaktsineeritutel piiratud, ei välista see võimalust, et vaktsineerimisega kutsutakse esile uudsed tüvespetsiifilised antikehaspetsiifilisus. Kuna naiivsetest B-rakkudest tuletatud uudsete antikehade spetsiifilisuse ulatus on tõenäoliselt oluliselt madalamate tiitritega võrreldes kõrgete ristreaktiivsete antikehade tiitritega, ei pruugi see üldtiitreid oluliselt suurendada, kuid viiruse puhul võib see siiski olla immunoloogiliselt oluline. väljakutse. Kuigi olemasolevate antikehade tiitrite ja ristreaktiivsete antikehade tiitrite suurenemise vahel on tugev negatiivne korrelatsioon, võib idukeskustes esineda uute antikehade spetsiifilisuse laienemist. Seega võib korduv vaktsineerimine mõjutada üldist immuunrepertuaari ja seda uuendada. HA tüvi-reaktiivsete antikehade piiratud võimendamine pärast sekundaarset H5 vaktsineerimist ja antikehade tiitrite vähenemine korduva vaktsineerimise korral tekitab küsimusi ristreaktiivsete antikehade võimendamise piiride kohta. Epitoopide maskeerimise mudel ennustab, et antigeeni annuse suurendamine võib ületada antikehade piiratud suurenemise, mis on tingitud antigeeni epitoopide maskeerimisest juba olemasolevate antikehade poolt (Zarnitsyna et al. 2016). Laialdaselt ristreaktiivsete antikehade tiitrite edasiseks suurendamiseks on tõenäoliselt vaja täiendavaid strateegiaid, nagu adjuvantide, uudsete vaktsiiniplatvormide või uudsete immunogeenide lisamine.

VIITED

Albrecht P, Ennis FA, Saltzman EJ, Krugman S. 1977. Ema antikehade püsivus imikutel üle 12 kuu: leetrite vaktsiini ebaõnnestumise mehhanism. J Pediatr 91: 715–718. doi:10.1016/S0022-3476(77)81021-4

Bodewes R, de Mutsert G, van der Klis FR, Ventresca M, Wilks S, Smith DJ, Koopmans M, Fouchier RA, Osterhaus AD, Rimmelzwaan GF. 2011. Hooajalise A- ja B-gripiviiruste vastaste antikehade levimus lastel Hollandis. Clin Vaccine Immunol. 18: 469–476. doi:10.1128/CVI.{6}}

Caton AJ, Brownlee GG, Yewdell JW, Gerhard W. 1982. Gripiviiruse A/PR/8/34 hemaglutiniini (H1 alatüüp) antigeenne struktuur. Cell 31: 417-427. doi:10.1016/ 0092-8674(82)90135-0

Haiguste tõrje ja ennetamise keskused (CDC). 2009. Seerumi ristreaktiivne antikehavastus uudsele A-gripiviirusele (H1N1) pärast vaktsineerimist hooajalise gripivaktsiiniga. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 58: 521–524.

Das SR, Hensley SE, Ince WL, Brooke CB, Subba A, Delboy MG, Russ G, Gibbs JS, Bennink JR, Yewdell JW. 2013. A-gripiviiruse hemaglutiniini antigeense triivi määramine järjestikuse monoklonaalsete antikehade valiku abil. Cell Host Microbe 13: 314–323. doi:10.1016/j.chom.2013.02.008

Davis CW, Jackson KJL, McCausland MM, Darce J, Chang C, Linderman SL, Chennareddy C, Gerkin R, Brown SJ, Wrammert J jt. 2020. Gripivaktsiinist põhjustatud inimese luuüdi plasmarakkude arv väheneb ühe aasta jooksul pärast vaktsineerimist. Teadus (ilmumisel).

Doud MB, Bloom JD. 2016. Kõikide aminohapete mutatsioonide mõju täpne mõõtmine gripi hemaglutiniinile. Viirused 8: 155.

Eberhardt CS, Wieland A, Nasti TH, Grifoni A, Wilson E, Schmid DS, Pulendran B, Sette A, Waller EK, Rouphael N jt. 2020. Varicella-zosteri viiruse spetsiifiliste plasmarakkude püsimine täiskasvanud inimese luuüdis pärast lapsepõlve vaktsineerimist. J Virol 94. doi:10.1128/JVI.02127-19

Eisen HN, Little JR, Steiner LA, Simms ES, Gray W. 1969. Degeneratsioon sekundaarses immuunvastuses: antikehade moodustumise stimuleerimine ristreageerivate antigeenide abil. Isr. J. Med. Sci., 5: 338–351.

Ellebedy AH, Krammer F, Li GM, Miller MS, Chiu C, Wrammert J, Chang CY, Davis CW, McCausland M, Elbein R jt. 2014. Laias laastus ristreaktiivsete antikehavastuste esilekutsumine gripi HA tüvipiirkonnale pärast H5N1 vaktsineerimist inimestel. Proc Natl Acad Sci 111: 13133–13138. doi: 10.1073/pnas.1414070111

Ellebedy AH, Jackson KJL, Kissick HT, Nakaya HI, Davis CW, Roskin KM, McElroy AK, Oshansky CM, Elbein R, Thomas S jt. 2016. Antigeenispetsiifiliste plasmablastide ja mälu B-rakkude alamhulkade määratlemine veres pärast viirusnakkust ja inimeste vaktsineerimist. Nat Immunol. 17: 1226-1234.

Ellebedy AH, Nachbagauer R, Jackson KJL, Dai YN, Han J, Alsoussi WB, Davis CW, Stadlbauer D, Rouphael N, Chromikova V jt. 2020. Adjuveeritud H5N1 gripivaktsiin suurendab inimestel nii ristreaktiivset mälu B-rakkude kui ka tüvespetsiifiliste naiivsete B-rakkude vastust. Proc Natl Acad Sci 117: 17957–17964. doi: 10.1073/pnas .1906613117

Francis T Jr. 1955. Gripitõrje hetkeseis. Ann Intern Med 43: 534–538. doi:10.7326/ 0003-4819-43-3-534

Francis T. 1960. Pärisantigeense patu õpetusest. Proc Am Philos Soc 104: 572–578.

Gnostik KM, Ambrose M, Worobey M, Lloyd-Smith JO. 2016. Tugev kaitse H5N1 ja H7N9 gripi vastu lapsepõlve hemaglutiniini jäljendi kaudu. Science 354: 722–726. doi: 10.1126/science.aag1322

Gnostic KM, Bridge R, Brady S, Viboud C, Worobey M, Lloyd-Smith JO. 2019. Lapsepõlve immuunjäljend A-gripi vastu kujundab sünniaastapõhise riski hooajaliste H1N1 ja H3N2 epideemiate ajal. PLoS Pathog 15: e1008109. doi:10.1371/journal.ppat.1008109

Halasa NB, Gerber MA, Chen Q, Wright PF, Edwards KM. 2008. Kolmevalentse inaktiveeritud gripivaktsiini ohutus ja immunogeensus imikutel. J Infect Dis 197: 1448–1454. doi: 10.1086/587643

Hancock K, Veguilla V, Lu X, Zhong W, Butler EN, Sun H, Liu F, Dong L, DeVos JR, Gargiullo PM jt. 2009. Ristreaktiivsed antikehavastused 2009. aasta pandeemilisele H1N1 gripiviirusele. N Engl J Med 361: 1945–1952. doi:10 .1056/NEJMoa0906453

Impagliazzo A, Milder F, Kuipers H, Wagner MV, Zhu X, Hoffman RM, van Meersbergen R, Huizingh J, Wanningen P, Verspuij J jt. 2015. Stabiilne trimeerse gripi hemaglutiniini tüvi kui laialdaselt kaitsev immunogeen. Science 349: 1301–1306. doi:10.1126/science.aac7263

Kanekiyo M, Wei CJ, Yassine HM, McTamney PM, Boyington JC, Whittle JR, Rao SS, Kong WP, Wang L, Nabel GJ. 2013. Isekoosnevad gripi nanoosakeste vaktsiinid kutsuvad esile laias laastus neutraliseerivad H1N1 antikehad. Loodus 499: 102–106. doi:10.1038/nature12202

Krammer F, Pica N, Hai R, Margine I, Palese P. 2013. Kimäärsed hemaglutiniini gripiviiruse vaktsiinikonstruktsioonid kutsuvad esile laias laastus kaitsvaid varrespetsiifilisi antikehi. J Virol 87: 6542–6550. doi:10.1128/JVI.{7}}