Vahemere dieedi mõju tervislikule vananemisele 1. osa

Abstraktne: Maailma elanikkonna oodatav eluiga on pikenenud. Vananemine on loomulik füsioloogiline protsess, mis seab üha pikemaealisema ja nõrgema elanikkonna jaoks suuri väljakutseid. Vananemisega on seotud mitmed molekulaarsed mehhanismid. Samamoodi mängib nende mehhanismide moduleerimisel otsustavat rolli soolestiku mikrobiota, mida mõjutavad keskkonnategurid, nagu toitumine. Vahemere dieet ja ka selles sisalduvad komponendid on selle tõestuseks. Tervena vananemise saavutamine peaks olema suunatud tervislike eluviiside edendamisele, mis vähendavad vananemisega kaasnevate patoloogiate teket, et tõsta vananeva elanikkonna elukvaliteeti. Selles ülevaates analüüsime Vahemere dieedi mõju molekulaarsetele radadele ja mikrobiotale, mis on seotud soodsamate vananemismustritega, samuti selle võimalikku rolli vananemisvastase ravina.

Tistanche glükosiid võib samuti suurendada SOD aktiivsust südame- ja maksakudedes ning oluliselt vähendada lipofustsiini ja MDA sisaldust igas koes, eemaldades tõhusalt erinevaid reaktiivseid hapnikuradikaale (OH-, H2O₂ jne) ja kaitstes tekitatud DNA kahjustuste eest. OH-radikaalide poolt. Tsistanche fenüületanoidglükosiididel on tugev vabade radikaalide eemaldamisvõime, suurem redutseerimisvõime kui C-vitamiinil, nad parandavad SOD aktiivsust sperma suspensioonis, vähendavad MDA sisaldust ja omavad teatud kaitset sperma membraani funktsioonile. Tsistanche polüsahhariidid võivad suurendada SOD ja GSH-Px aktiivsust D-galaktoosi poolt põhjustatud eksperimentaalselt vananevate hiirte erütrotsüütides ja kopsukudedes, samuti vähendada MDA ja kollageeni sisaldust kopsudes ja plasmas ning suurendada elastiini sisaldust. hea puhastav toime DPPH-le, pikendab hüpoksia aega vananevatel hiirtel, parandab SOD aktiivsust seerumis ja aeglustab eksperimentaalselt vananevatel hiirtel kopsude füsioloogilist degeneratsiooni Raku morfoloogilise degeneratsiooniga on katsed näidanud, et Cistanche'il on hea antioksüdantne võime ja sellel on potentsiaal olla ravim naha vananemishaiguste ennetamiseks ja raviks. Samal ajal on Cistanche ehhinakosiidil märkimisväärne võime eemaldada DPPH vabu radikaale ja see suudab eemaldada reaktiivseid hapniku liike ja takistada vabade radikaalide poolt indutseeritud kollageeni lagunemist, samuti on sellel hea parandav toime tümiini vabade radikaalide anioonide kahjustustele.

Klõpsake valikul Cistanche tablettide eelised

【Lisateabe saamiseks:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

1. Sissejuhatus

Praegu on maailma elanikkonna oodatav eluiga võrreldes aastakümnete taguse ajaga märkimisväärselt pikenenud, ületades enamikul juhtudel 60 eluaastat. Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) andmetel kahekordistub 2050. aastaks üle 60-aastaste inimeste osakaal kogu maailmas [1]. Kuid pikem oodatav eluiga sunnib meid mitte ainult vanemaealiste tervise üle vaatama, vaid ka seda, millised on vananemise tagajärjed [2].

Vananemine on loomulik füsioloogiline protsess, mis viib raku funktsionaalsuse järkjärgulise kadumiseni, mille tagajärjed soodustavad inimeste suurenenud nõrkuse, haigestumuse ja suremuse riski [3]. Elustiili ja toitumise roll võib soodustada "tervet vananemist", mille puhul on esikohal elukvaliteet. WHO hinnangul viitab see mõiste vanemas eas heaolu võimaldava funktsionaalse võimekuse arendamise ja säilitamise protsessile [1,4].

Vananemisprotsessis osalevad mitmed rakulised ja molekulaarsed tunnused. Eelkõige on vananemisprotsessis määravad üheksa tunnust: genoomne ebastabiilsus, telomeeride hõõrdumine, epigeneetilised muutused, proteostaasi kadu, toitainete tajumise düsregulatsioon, mitokondriaalne düsfunktsioon, rakkude vananemine, tüvirakkude ammendumine ja muutunud rakkudevaheline suhtlus [5]. Need molekulaarsed mehhanismid on seotud vanusega seotud haiguste, nagu vähk, rasvumine, diabeet, südame-veresoonkonna haigused (CVD) ja neurodegeneratiivsed haigused [3]. Neid vanusega seotud haigusi on seostatud riskiteguritega, mida saab muuta peamiselt toitumise kaudu, mis on üks tervise alustalasid [6]. Lisaks on vananemisega seotud ka mikrobiota, mida toitumine muudab [6]. On oletatud, et vanusega seotud immuunsüsteemi funktsiooni langus (immunosestsents) ja krooniline madala astme põletik võivad põhjustada mikrobiota häireid, mis on seotud mitme vanusega seotud patoloogiaga. Seega on väidetud, et tasakaalustatud toitumine võib moduleerida spetsiifiliste bakterite vohamist soolestiku mikrobiotas. Seda on seostatud vanemate inimeste tervisliku seisundi paranemisega [7].

Ülaltoodut silmas pidades oli meie ülevaate eesmärk analüüsida olemasolevaid andmeid Vahemere dieedi (MedDiet) kui terviku või selle üksikute elementide võimalike mõjude kohta üheksale vananemise tunnusele, et saada täiendavaid tõendeid selle tervise kohta. kasu. Lisaks oleme üle vaadanud ka MedDieti mõju mikrobiootale ja selle seost vananemisega.

2. Vananemine ja nõrkus: bioloogilised seosed

Bioloogilisest vaatenurgast võib vananemist defineerida kui vananevate rakkude füsioloogilist ja progresseeruvat kuhjumist elunditesse ja kudedesse, mis toimub indiviidi eluea jooksul ning viib progresseeruva funktsionaalsuse aeglustumise või funktsiooni täieliku kadumiseni [8–10] .

Pleiotroopsed antagonisti geenid hõlmavad geenide komplekti, mis reguleerivad rakkude vananemist, täites olulist rolli pahaloomuliste rakkude degeneratsiooni ärahoidmisel rakutsüklis [11,12]. Need geenid osalevad ka kaitsemehhanismides raku füsioloogilistes vananemisprotsessides ja vanusega seotud haigustes. Vananevad rakud toodavad aga põletikuvastaseid ja lüütilisi rakuväliseid maatriksi molekule protsessis, mida tuntakse vananemisega seotud kompleksse sekretoorse fenotüübina (SASP), mille tulemuseks on degeneratsioon ja patoloogiline vananemine. Veelgi enam, vananemisprotsess hõlmab immuunsüsteemi; eelkõige aeglustub raku vahendatud kaitsemehhanism. Vananevad rakud ei tooda immuunrakkude aktiveerimiseks piisavalt signaale. Samamoodi indutseerib vananemist mitmesuguste makromolekulaarsete kahjustuste eest vastutavate tegurite kuhjumine rakutasandil, nagu oksüdatiivsest kahjustusest tingitud sekundaarsed DNA muutused, telomeeride lühenemine ja endoplasmaatilise retikulumi (ER) degeneratsioon [13]. Seega on vananemine lokaalsete ja süsteemsete keskkonnategurite ning raku vananemisest tingitud involutiivsete tegurite multifaktoriaalsete koostoimete tulemus. Seetõttu suureneb vananevate rakkude arv inimese kehas koos vanusega, kuna vananev immuunsüsteem muutub vähem tõhusaks ja vananevad rakud kogunevad. See muudab inimesed haavatavamaks edasise halvenemise suhtes pärast kokkupuudet keskkonnastressoritega [13]. Haigus tekib siis, kui keskkonnastressorid ründavad kudesid, mis on juba väga madala vastupidavusega vananevate rakkude juuresolekul [14,15].

Haprus areneb suureneva languse tõttu, mis on tavaliselt seotud vanusega, tõsise seisundi halvenemise ja patoloogiliste seisundite tekkega. See toob kaasa suurenenud haavatavuse ja vähenenud kohanemisvõime ning lõpuks põhjustavad negatiivsed tervisemuutused isegi kerged stressorid. Õigem on rääkida nõrkuse sündroomist: krooniline patoloogiline seisund, mis tuleneb mitme teguri koostoimest, sealhulgas vananemisega seotud füsioloogilistest muutustest, neuropatoloogiast, toitumisvaegustest kuni tõsise alatoitumuseni ja sotsiaal-keskkonnategurite negatiivsest mõjust. [16]. Suur osa alatoidetud inimestest on nõrgad ja alatoitumine viib kehakaalu languseni, mis võib kaasa aidata nõrkuse sündroomile [17]. Teises äärmuses suurendab rasvumine nõrkuse riski [18]. Keha koostise osas on nõrkust seostatud suurema keharasva massi ja rasvaprotsendiga ning madala lihasmassiga ning sageli ei seostata seda kehamassiindeksiga [19–21].

Kõik see võib viia selleni, et nõrgad vanurid kaotavad täielikult oma toimetuleku, suurendavad kukkumisohtu ja võivad põhjustada segadusseisundit koos kognitiivsete funktsioonide tõsise kahjustusega, mis lõpuks suurendab haiguste tekkeriski [22].

3. Vahemere dieet

Mõiste MedDiet võttis esmakordselt kasutusele Ancel Keys 1960. aastatel [23]. MedDiet peegeldab toitumisharjumusi, mis on tüüpilised Vahemere äärsetele tsivilisatsioonidele, eriti Kreekale, Kreeta saarele ja Lõuna-Itaaliale 1960. aastate alguses [24]. MedDiet on tihedalt seotud Vahemere piirkonna traditsiooniliste oliivikasvatuspiirkondadega ning seda on seostatud madala krooniliste haiguste esinemissagedusega (väiksem SVH ja ülekaaluga seotud ainevahetushaiguste risk) ning sellest tulenevalt ka kõrge elueaga [24,25].

MedDieti iseloomustab oliiviõli (OO) kui peamise rasvaallika – eriti neitsi (VOO) ja extra virgin (EVOO) – suur tarbimine ning suur taimse toidu (köögiviljad, puuviljad, kaunviljad, kartul, leib) tarbimine. , ja muud teraviljad (minimaalselt rafineeritud), pähklid ja seemned), samuti värsked hooajalised, kohapeal kasvatatud ja minimaalselt töödeldud toidud. Piimatooteid tarbitakse mõõdukalt (peamiselt juustud ja jogurtid) ning kala (suurepärane pika ahelaga polüküllastumata rasvhapete (PUFA), eriti oomega-3 allikas) ja linnuliha tarbitakse väikestes või mõõdukates kogustes. MetDiet sisaldab vähese punase liha ja maiustuste tarbimist ning mõõdukat veini tarbimist söögikordade ajal. Nädalas ei sööda rohkem kui neli muna. Üldiselt ei ületa rasvana tarbitav kaloraaž 30 protsenti tarbitavast, kusjuures küllastunud rasvad moodustavad alla 8–10 protsendi. Mõned MedDietis sisalduvad bioaktiivsed ühendid hõlmavad vitamiine, mineraale, polüfenoole, kiudaineid, nitraate, PUFA-sid ja monoküllastumata rasvhappeid (MUFA), mis koos või eraldi on tervisele kasulikud [26–28]. PUFA-de hulgas on asendamatuks oomega-6-rasvhappeks linoolhape (LA). Lisaks on alfa-linoolhappe derivaadid pikemad oomega{9}}-PUFA-d, nagu eikosapentaeenhape (EPA) ja dokosaheksaeenhape (DHA). Neid leidub peamiselt kalaõlis [29]. Nendel põhjustel on MedDiet ainulaadne ja erineb teistest tervislikest toitumisharjumustest [29].

4. Vahemere dieedi, vananemise ja nõrkuse koosmõju

4.1. Vahemere dieet ja vananemise tunnused

Vananemisprotsessi on seostatud üheksa iseloomuliku rakulise ja molekulaarse tunnusega [5] (joonis 1). Kõik need mängivad oma rolli loomuliku vananemise trajektooril; nende eksperimentaalne ägenemine kiirendab protsessi ja nende optimeerimine aeglustab seda, pikendades seega eluiga [30]. Välised elustiili tegurid, nagu toitumine, võivad vananemisprotsessi moduleerida [31, 32].

4.1.1. Genoomne ebastabiilsus

Vananemine suurendab vastuvõtlikkust DNA muutustele, mis tulenevad oksüdatiivse stressi, epigeneetiliste muutuste, kahjustatud DNA ja telomeeride hõõrdumisest [33]. Parandamata DNA võib suurendada mutatsioonide riski ja soodustada vanusega seotud haiguste teket või arengut [34,35]. MedDiet võib mängida kaitsvat rolli genoomsete muutuste eest. Tõepoolest, MedDietis sisalduvad bioaktiivsed ühendid, nagu melatoniin, fütosteroolid, karotenoidid, polüfenoolid (nagu resveratrool ja hüdroksütürosool (HT)), vitamiinid ja glükosinolaadid (ristõielistes köögiviljades), võivad soodustada DNA paranemist ja nõrgendada [telomere'i. 36,37]. Neid positiivseid mõjusid on seletatud MedDieti põletikuvastase toimega ning MedDieti poolt indutseeritud otseste ja kaudsete (epigeneetiliste) modifikatsioonidega geeniekspressioonile [38–41].

Oksüdatiivsest stressist tingitud DNA kahjustus on tingitud oksüdatiivsete kahjustuste parandamise mehhanismide ebaõnnestumisest reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tõttu [42]. Guaniin on DNA oksüdatsiooni oluline sihtmärk, tekitades oksüdeeritud metaboliite. Nende hulgas peetakse 8-okso- 2 0 -desoksüguanosiini (8-OHdG) mutageense potentsiaaliga oksüdatiivse stressi markeriks [43–45]. Urquiaga et al. seostas MedDieti, sealhulgas mõõduka punase veini tarbimise, 8-OHdG taseme langusega perifeerse vere leukotsüütide DNA-s, mis mõjutab positiivselt oksüdatiivse stressi kontrolli [46]. Sarnaselt seostati EPIC (European Investigation into Cancer and Nutrition) uuringu itaalia kohordis ka teise oksüdatiivse stressi markeri, desoksüguanosiini adukti, madalamat taset MedDieti suurema järgimisega [47].

Pähklid ja keedetud tomatikaste, milles kasutatakse OO-d, rõhutavad kaitsvat rolli oksüdatiivse DNA kahjustuse eest [48–50]. See kaitsenähtus leiti inimpopulatsiooni sekkumisuuringutes pärast tomati [51, 52], brokkoli [53, 54], spinati [55, 56] ja mustikate [57, 58] tarbimist. Lisaks leiti VOO-ga rikastatud toiduga toidetud rottidega läbiviidud uuringus seos perifeersete vererakkude geneetilise materjali väiksema kahjustusega võrreldes päevalilleõliga toidetud rottidega [59]. Selles kontekstis on näidatud, et MUFA-d ja PUFA-d mängivad kaitsvat rolli oksüdatiivse stressi ja DNA kahjustuste eest [60–62]. Uuringu PREDIMED alamanalüüsis näitas MUFA (EVOO) või PUFA (kreeka pähklid) sisaldava MedDieti sekkumisrühm võrreldes kontrollrühmaga (madala rasvasisaldusega dieet) kardiovaskulaarsete tulemuste olulist paranemist ja oksüdatiivsete markerite väiksemat osakaalu. uriinis [63]. Samuti näitas teine ​​kliiniline uuring paremat kontrolli ateroskleroosi markerite üle isikutel, kes said MedDieti ja tarbisid OO-d; aga ainult rühm, kelle peamine rasvaallikas oli VOO, vähendas uriini 8-OHdG taset [64]. Üldiselt näitasid MedDieti ja OO sekkumisrühmad positiivseid tulemusi DNA parandamise geenide reguleerimisel. MedDieti ja OO sekkumisrühmades tuvastati polümeraasi k geeni madal ekspressioon, mis kodeerib valku, mis vastutab kahjustatud DNA replikatsiooni eest [64]. Seega näitas see toitumismuster soodsat mõju kõrge kardiovaskulaarse riskiga inimeste vererõhule, insuliinitundlikkusele ja lipiidide tasemele [65–69].

Vähihaigete oksüdatiivse DNA kahjustuse vähendamisel on positiivseks peetud toitumisharjumuste muutmist Vahemere piirkonna suunas [70]. Lisaks näitavad mitmed uuringud pöördvõrdelist seost MedDieti järgimise ja väga levinud kasvajate, näiteks rinnavähi, kolorektaalvähi (CRC), põievähi või eesnäärmevähi vahel [71–73]. Täpsemalt, CRC-ga ja MedDieti kõrge järgimisega isikutel oli madalam histoloogiline aste ja väiksem sünkroonsete adenoomide esinemissagedus võrreldes onkoloogiliste patsientidega, kelle järgimine MedDieti suhtes oli madal. Patsientidel, kes järgisid MedDieti paremini [74], tuvastati glutatioonperoksidaasi (antioksüdantsete omadustega) väärtused ja vähenenud 8-OHdG väärtused.

Neurodegeneratiivsete haiguste puhul seostati Alzheimeri tõve (AD) riski vähenemist MedDieti komponentide otsese mõjuga AD patogeneesile [75,76]. Selle neurodegeneratiivse häire kasulikud mõjud olid peamiselt tingitud EVOO tarbimisest. Oleuropeiin (üks rohelise oliivi viljaliha peamisi fenoolseid komponente) vähendas polü-ADP-riboosi polümeraasi (PARP) -1 aktivatsiooni, kaitstes närvirakke oksüdatiivsete kahjustuste eest. Lisaks on Zhang et al. täheldas vanusest sõltuvat 8-OHdG suurenemist inimese ajukoes, eriti nendes, mis kuuluvad AD-ga inimestele [77]. Kerge kognitiivse häirega inimestel tuvastati teatud ajupiirkondades 8-OHdG suurenemine ja seda võib tõlgendada kui AD patogeneesi ennustavat biomarkerit [78]. Seega, hinnates oksüdatiivset DNA kahjustust 8-OHdG väärtuste järgi kerge kognitiivse kahjustusega patsientidel, kes tarbisid EVOO-d ühe aasta jooksul, vähenes 8-OHdG tase [79].

Üldiselt näib, et Vahemere mustril on potentsiaalselt positiivne mõju genoomsele ebastabiilsusele.

4.1.2. Telomeeride hõõrdumine

Telomeerid on nukleotiidjärjestused kromosoomide otstes, mis vanusega järk-järgult lühenevad. Neid tuntakse vananemise biomarkeritena. Kroonilist oksüdatiivset stressi seostatakse telomeeride hõõrdumisega [80]. Lisaks stimuleerib põletik telomeeride lühenemist, suurendades vereloome tüvirakkude replikatsiooni kiirust, et rahuldada põletikulises protsessis tekkinud leukotsüütide nõudlust [81]. Kuigi telomeeride pikkus on päritav, mõjutavad seda välised tegurid nagu suitsetamine, ülekaalulisus ja istuv eluviis. Telomeeride lühenemine omakorda suurendab SVH, vähi ja suremuse riski, eriti varases eas [82,83].

MedDieti parem järgimine oli seotud pikemate telomeeride ja suurema telomeraasi aktiivsusega [84,85], mis võib olla seotud põletiku ja oksüdatiivse stressi madalama tasemega [84,86]. Oma metaanalüüsis on Canudas et al. tuvastas positiivse seose MedDieti järgimise ja telomeeri pikkuse vahel vererakkudes, välja arvatud meestelt võetud proovide puhul [87]. Siiski tuleb märkida, et kaasatud uuringud olid ristlõikega ja seetõttu ei tuvastanud põhjuslikku seost. Sellegipoolest saab seda tulemust võrrelda kahe seni läbi viidud prospektiivse uuringuga [88, 89]. Meinilä jt tööd. uuris perspektiivselt 1046 hollandlasest isikut, kelle keskmine vanus oli 61 aastat üle 10 aasta, ega tuvastanud seost meessoo ja MedDieti järgimise vahel. Samas uuringus oli naistel telomeeride kiirem lühenemine [89]. Sellel teemal on seni leitud ainus kliiniline uuring García-Calzóni jt; see oli PREDIMED-Navarra uuringu alamanalüüs, milles hinnati 520 isikut, kellest 55 protsenti oli 55–80-aastaseid naisi. Kolm sekkumisrühma määrati juhuslikult kontroll- või madala rasvasisaldusega dieedile ja seal oli kaks MedDieti rühma, millest üks oli täiendatud EVOO-ga ja teine ​​​​pähkliseguga. Algtaseme ristlõike analüüsis seostati MedDieti paremat järgimist pikemate telomeeridega ainult naistel. Kuid MedDiet-pähklite rühma määramine oli seotud telomeeride lühenemise suurema riskiga 5 aastat pärast sekkumist, kusjuures EVOO-ga täiendatud rühma puhul ei esinenud erinevusi [88]. Nendele leidudele ei olnud ühtset seletust, kuigi kohordi muutujad, nagu etniline päritolu, geneetika või sugu, võivad olla seotud. Gu jt töös leiti positiivne seos MedDieti järgimise ja telomeeri pikkuse vahel mittehispaanlastest valgetel inimestel [90]. Seda seost ei leitud afroameeriklastel ega hispaanlastel [90]. Teises PREDIMED-Navarra uuringu subanalüüsis näidati aga, et peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptori 2 (PPAR 2) geeni Pro12Ala polümorfism interakteerub MedDietiga, et vältida telomeeride lühenemist [91].

PUFA-de osas oli oomega-3 parem kui oomega-6, kuna nõrgenenud telomeeride lühenemine ilmnes üle 65-aastaste kerge kognitiivse häirega inimeste rühmas, millele oli lisatud seda tüüpi rasvhappeid [92]. Samamoodi näitas Breitas-Simoesi kliiniline uuring telomeeride hõõrdumise nõrgenemist kognitiivsete häireteta eakatel inimestel, kes täiendasid oma tavapärast dieeti kreeka pähklitega (oomega-3 PUFA-de allikas) 2 aasta jooksul [36]. Siiski seostati LA lisandeid 299-st vanemast inimesest koosneval populatsioonil, kellel oli hiljutine müokardiinfarkt, suurenenud leukotsüütide telomeeride pikkus ja seost teiste PUFA-dega ei leitud [93]. Üldiselt võib järeldada, et kasulik on järgida tervislikku toitumist, milles on PUFA-d.

Telomeeride pikkust on seostatud mitut tüüpi vähiga. Lühikeste telomeeride leidmine CRC-s viitab sellele, et telomeeride lühenemine aitab kaasa kasvaja tekkele ja pahaloomuliste rakkude geneetilisele ebastabiilsusele. On näidatud, et väga lühikesed telomeerid põhjustavad tervetes rakkudes vananemist või pahaloomuliste rakkude genoomse ebastabiilsuse [83, 94, 95]. Tõepoolest, muutunud telomeeri pikkuse homöostaasi ja parandamata DNA kahjustusi peeti CRC alguse, progresseerumise ja prognoosi võtmeks [95]. Sellega seoses võib MedDiet olla kasulik eelkõige ennetava ravina, kuna mitmed uuringud näitavad seost MedDieti hea järgimise ja telomeeride säilimise vahel [84,91].

Lisaks on telomeeride lühenemist seostatud neurodegeneratiivsete haigustega [96,97]. Guo et al. väitis, et telomeeri pikkusel on põhjuslik mõju oksüdatiivsest stressist ja põletikust tingitud AD riskile [97]. Lisaks on telomeeride lühenemist seostatud kognitiivsete häirete, amüloidpatoloogia ja tau-valgu hüperfosforüülimisega AD-s [96]. Sellega seoses inhibeerib OO-st pärinev oleuropeiini aglükoon valkude agregatsiooni AD-s [98]. Lisaks võib Vahemere dieet ennetada telomeeride lühenemist pärast oksüdatiivseid kahjustusi tänu antioksüdantiderikastele köögiviljadele, nagu pähklid ja seemned [99]. Resveratrool (viinamarjades esinev antioksüdant) tekitas AD hiiremudeliga tehtud uuringus neuroprotektiivset toimet [100].

Kokkuvõttes võib MedDieti suurem järgimine telomeeride hõõrdumist nõrgendada. Need kasulikud mõjud võivad aga piirduda elanikkonna teatud alarühmadega. Tekitatud vastuolude lahendamiseks on vaja täiendavaid uuringuid.

4.1.3. Epigeneetilised mõjud

Epigeneetika hõlmab pärilikke genoomseid muutusi, mis tekivad otsese DNA kahjustuse puudumisel. Noored terved isikud säilitavad kompaktse kromatiini ja bioloogiliste protsesside optimaalse epigeneetilise regulatsiooni. Kuid vananemine soodustab kromatiini kahjustuste kuhjumist, mis kahjustab genoomi terviklikkust ja muudab raku funktsiooni [101]. DNA metüülimist (mDNA) peetakse üheks tuntuimaks epigeneetiliseks markeriks. mDNA-d kasutatakse bioloogilise vanuse arvutamiseks kellana [102]. Pika vahele jäävat tuumaelementi (LINE-1) kasutati globaalse mDNA markerina, kuna see on inimese genoomis kõige levinum korduv järjestus ja 1/3 mDNA-st esineb LINE-1-s [103,104 ]. Täpsemalt, LINE-1 hüpometüleerimine toimub vananemise ajal ning seda seostatakse mitme vähi ja SVH-ga [105]. Lisaks mängib oksüdatiivne stress mDNA-s oma rolli süsinikutsükli kaudu [42], seega mida rohkem on ROS-i, seda suurem on DNA kahjustus; lõpuks läbib DNA enda kaitsmiseks hüpometülatsiooni [106]. Sellega seoses pakutakse epigeneetiliseks dieediks antioksüdantiderikast dieeti, näiteks Vahemere dieeti.

Praeguseks on mitmed uuringud seostanud MedDieti järgimist LINE{0}} hüpometüleerimisega. Täpsemalt, kaks kliinilist uuringut loovad nende kahe teguri vahel pöördvõrdelise seose [107,108]. Agodi jt töös oli fertiilses eas naistel, kes järgisid MedDieti vähe, eriti neil, kes tarbisid vähem puuvilju, suurem risk LINE-1 hüpometülatsiooni tekkeks [109]. See leid võib olla seotud asjaoluga, et puuvili on folaadirikas toit ja folaat on oluline metüülrühmade doonor. Teised MedDieti spetsiifilisemad komponendid, nagu pähklid ja EVOO, võivad indutseerida metüülimise muutusi mitmetes perifeersetes valgete vereliblede geenides, mis on seotud diabeedi, põletiku ja signaaliülekandega, millel võib olla potentsiaalset kasu tervisele [110]. Samamoodi võib MedDiet kaasa aidata DNA metüülimise protsessidega seotud kantserogeneesi protsessi edasilükkamisele, kuna mitmed uuringud on näidanud madalamat LINE-1 metüülimise taset erinevat tüüpi kasvajates, nagu CRC või rinnavähk [111,112].

Seoses CVD-ga on Muka jt avaldatud ülevaade. toetas väidet, et globaalne mDNA on korduva LINE-1 hüpometüleerimise järgi pöördvõrdeliselt seotud südame-veresoonkonna haiguste riskiga, sõltumata kindlakstehtud kardiovaskulaarsetest riskiteguritest [105]. Üldiselt on LINE-1 hüpometüleerimine seotud ebasoodsa kardiovaskulaarse riskiprofiiliga, kuna see on seotud diabeedi, rasvumise, madalama HDL-kolesterooli taseme, kõrgenenud üldkolesterooli taseme ja põletikuga [113,114].

Kuid RNA (ribonukleiinhappe) ekspressioon aitab kaasa geeniekspressiooni epigeneetilisele modulatsioonile, mis muudab raku funktsionaalsust. Selles kontekstis on miR-155-3p üleekspressioon seotud kantserogeneesiga [115]. Ping Li et al. tuvastas miR-155-3p suurenenud ekspressiooni CRC kasvaja kasvus [116]. Lisaks näitas histooni H2B ubikvitinatsiooni regulaator Let-7b tõenäolist kasvajavastast toimet [117]. Seoses selle liiniga, Li et al. näitasid, et let-7b-3p inhibeeris kopsuvähi korral kasvaja kasvu ja metastaase, mis on korrelatsioonis selle molekuli madala ekspressiooniga ja halva prognoosiga kopsu adenokartsinoomiga patsientidel [118]. Ennetava ravistrateegiana võib MedDieti hea järgimine vähendada miR-155-3p ekspressiooni ja suurendada let-7b-3p ekspressiooni, suurendades vähiriski ja selle arengut [ 119].

Vananemisega seotud neurodegeneratiivsete haiguste puhul mängivad epigeneetilised modifikatsioonid AD-s olulist rolli [120]. Täpsemalt, mDNA on kõrgelt kontrollitud mehhanism, mis hõlmab nikotiinamiidadeniini dinukleotiidist (NAD) sõltuvat deatsetülaasi Sirtuin 1 (SIRT1), mis takistab muutunud metüülimist [121]. Sellega seoses on Luccarini et al. näitasid, et kvertsetiin ja teised EVOO polüfenoolid aktiveerivad SIRT1 rada, millel on soovitav terapeutiline ja ennetav kasu [122, 123].

Seetõttu on tõenäoline, et tegemist on vanusega seotud haigusega – epigeneetilise interaktsiooniga, mis võib tervislikust Vahemere stiilis dieedist kasu saada.

4.1.4. Proteostaas

Proteostaas ehk valgu homöostaas viitab keeruka radade võrgustiku tööle, mis on rakkude funktsioneerimiseks ja elujõulisuseks hädavajalikud, tagades valkude sobiva kontsentratsiooni, voltimise ja interaktsioonid sünteesist kuni lagunemiseni [5]. Täpsemalt, chaperonid ja kaks proteolüütilist süsteemi (ubikvitiini-proteasoom ja lüsosoomi-autofagia süsteem) vastutavad proteostaasi säilitamise eest [124]. Rakulise valgu homöostaasi progresseeruv kadu tuvastatakse vananemise ajal ning stabiilsemad või muutustele vastupidavamad proteoomid leitakse kõige pikema elueaga liikides [125].

Proteostaasi vanusega seotud halvenemine mõjutab chaperoni funktsionaalsust vananemisele omase raku energiapuuduse tõttu [126]. Lisaks muutuvad autofagia ja proteasoom vanusega, mõjutades proteostaasi [127, 128]. Sellega seoses seostati eksperimentaalseid sekkumisi, mis suurendasid autofaagiat aktiveerivaid omadusi, tervislikuma vananemisega [129]. Toitumisharjumused võivad olla kasulikud proteostaasi optimeerimiseks. Tõepoolest, MedDieti polüfenoolid, nagu resveratrool, võivad otseselt aktiveerida autofagiat [129]. Samuti on oleuropeiini esile tõstetud autofagia tugevdajana rapamütsiini (mTOR) valgu imetajate sihtmärgi ja adenosiinmonofosfaadist aktiveeritud proteiinkinaasi (AMPK) sõltuva mehhanismi kaudu [130]. Lisaks võivad nende MedDieti komponentide antioksüdantsed omadused nõrgendada vananemise ja vanusega seotud haigustega seotud oksüdeeritud valkude liigset kogust [131].

Vanusega seotud haigusi, nagu neurodegeneratiivsed haigused (eriti AD ja Parkinsoni tõbi, PD), on seostatud proteostaasi halvenemisega [132]. AD korral agregeerus hüperfosforüülitud tau valk ebanormaalselt ja tekitas lahustumatud neurofibrillaarsed puntrad, mis olid seotud neurodegeneratsiooniga [133, 134]. Lisaks kogunes amüloid-beeta (A) peptiid ja moodustas naastud, mis kahjustasid närvirakke [135]. PD kohta esinesid PD-ga inimeste neuronites lahustumatute sünukleiinivalgu fibrillide agregaadid ja need olid neurotoksilised [136]. Üldiselt on see proteostaasi kadu neurodegeneratiivsete haiguste korral tihedalt seotud põletiku ja raku vananemisega [13, 137]. Shannon et al. pakkus välja MedDieti kui mehhanismi, mille abil vältida neurodegeneratsiooni selle moduleeriva toime tõttu valkude homöostaasile [30]. Autofagia tugevdamisega võib OO leevendada toksiliste vaskulaarsete ainete mõju, soodustades hilise algusega AD ennetamist [29]. Täpsemalt võib oleokantaal vähendada tau-valgu polümerisatsiooni [138]. Oleokantaali ja tau valkude vaheline interaktsioon kutsub esile tau ümberkorralduse, mis võib seletada oleokantaali antifibrillogeenset toimet [139]. Seega on näidatud, et oleokantaalne sekkumine hiirtel suurendab A-peptiide (P-glükoproteiin ja madala tihedusega lipoproteiini retseptoriga seotud valk 1) eemaldavate hematoentsefaalbarjääri transportvalkude aktiivsust. Seega oli lagunenud A-peptiidide protsent töödeldud rühmas suurem [140]. Oleokantaali kasulik toime hiirtel oli laienev inimese rakuliinidele, kuna pärast oleokantaali 72-tunnist manustamist täheldati A transpordi paranemist A-sekreteerivate rakkude poolt [141]. Lisaks vähendas resveratrool -sekretaasi aktiivsust ja A-peptiidide agregatsiooni AD hiiremudelites ning toimis AD ja PD korral neuroprotektandina [142].

CVD kohta võib öelda, et valgu homöostaasi ja proteoomi stabiilsuse muutused võivad mõjutada tervet südame vananemist [143]. Valesti volditud valguagregaatide suurenenud kuhjumine tuvastati CVD-s HSP70 chaperooni allareguleerimisega vaskulaarkoes vananemise ajal [144, 145]. Üldiselt tuvastati vanade rottide ja eakate patsientide aterogeensetes naastudes vähenenud proteasoomi aktiivsus [124,146]. Selles kontekstis suurendas oleuropeiin proteosoomide poolt vahendatud lagunemise kiirust inimese fibroblastikultuurides, nende eluiga pikenes ja vananemine viibis 15 protsenti [147]. EVOO-rikas dieet suurendas vanematel rottidel ka autofagiamarkeri LC3 messenger-RNA taset võrreldes rottidega, keda toideti muudest toidurasvaallikatest [148].

Urra et al. tuvastas muutunud proteostaasi vähi tunnusena. Vähirakkude hüpermetabolism ja onkogeenide üleekspressioon olid seotud ER stressiga. Vastuseks sellele stressile loodi voltimata valgu vastus (UPR) [149]. Seetõttu toimis UPR vähi progresseerumise ajal adaptiivse mehhanismina [149]. Sellegipoolest kulges UPR-i aktiveerimine vähi arengu erinevatel etappidel keerukalt [149]. UPR-i roll vähi arengu varases faasis hoidis ära onkogeenist põhjustatud pahaloomulise progresseerumise [150]. Onkogeeni poolt indutseeritud apoptoosi üle elanud rakud tõstsid UPR aktiveerimise taset. Seega muutis UPR vähi progresseerumise hilisemates etappides osa oma funktsioonist ja aitas kaasa kasvaja kasvule, agressiivsusele, mikrokeskkonnaga kohanemisele ja raviresistentsusele [149]. Tegelikult ekspresseeriti inimese rinnavähi, lümfoomi või hulgimüeloomi biopsiates x-boxi siduv valk -1 (XBP-1), valk, mis annab signaali UPR-kompleksi aktiveerimisest, tugevalt ekspresseeritud. ja korreleerusid halva prognoosiga [151–154]. Lisaks oli IRE{13}}XBP1 UPR signaalirada seotud inimese kolmekordse rinnavähi [155], eesnäärme [156] ja hepatotsellulaarse vähi [157] soodustamisega. Selles mõttes võib MedDiet takistada selle protsessi püsimist. Yubero-Serrano jt tööd. täheldas, et MedDiet vähendas endoplasmaatilise erütrotsüütide stressiga seotud geenide, nagu XBP1, ekspressiooni [158]. Lisaks "koloniseerisid" OO MUFA-d raku lipiidmembraane, mida seostati vähenenud vastuvõtlikkusega ER stressi ja apoptoosi suhtes [159]. Lisaks soodustasid secoiridoidid, nagu EVOO oleuropeiin, valesti volditud valkude käivet rakus, soodustades kompenseerivat UPR-i aktiivsust. Sellest hoolimata suutsid need bioaktiivsed ühendid pärssida väga agressiivsete rinnanäärme pahaloomuliste rakkude kasvu [160,161].

Üldiselt võib neurodegeneratiivsete, CVD ja onkoloogiliste haiguste ennetamine pakkuda suurt huvi, arvestades MedDieti mõnede komponentide proteostaasi aktiveerivat rolli. Sellegipoolest on vaja täiendavaid uuringuid, et selgitada konkreetsete MedDieti toitainete rolli nende patoloogiate ennetamisel.

【Lisateabe saamiseks:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】