Indoksüüülsulfaat ureemias: vana idee uuendatud kontseptsioonidega

Lisateabe saamiseks. kontaktitina.xiang@wecistanche.com

Patsiendid, kellel onlõppstaadiumis neeruhaigus(ESKD) on sagenenud veresoonte haigused. Kuigi valkudega seotud molekulid, mis pääsevad hemodialüüsist, võivad soodustada ureemilist toksilisust, on spetsiifilised toksiinid ebaselged. Selles JCI numbris uurivad Arinze jt trüptofaani metaboliitide rolli kroonilise neeruhaigusega (CKD-ga seotud) perifeersete arterite haiguste korral. Autorid kasutasid hiire ja sebrakala mudeleid, et näidata, et tsirkuleeriv indoksüülsulfaat (IS) blokeeris endoteeli Wnt signaaliülekande, mis kahjustas angiogeneesi. IS ja teiste trüptofaani metaboliitide plasmatasemed korreleerusid ebasoodsate perifeersete veresoonte haigustega inimestel. Need leiud viitavad sellele, et IS-i alandamine võib olla kasulik kroonilise neeruhaiguse ja ESKD-ga inimestele.

Klõpsake siin, et saada teavet cistanche kohta, kust osta

Angiogenees ja liigne vaskulaarne tüsistus ureemia korral

Kroonilise dialüüsi kasutamine lõppstaadiumis neeruhaigusega (ESKD) patsientidel on üks kaasaegse meditsiini miraaže, mille abil saame hoida patsienteneerupuudulikkuselus; kuid dialüüs ei eemalda täielikult paljusid ureemilisi toksiine (). ESKD-ga patsientidel on kõrge kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse koormus, mis ei ole täielikult seletatav traditsiooniliste kardiovaskulaarsete riskiteguritega (2). Traditsiooniline hemodialüüsitehnoloogia eemaldab peamiselt väikesed molekulid, kuid suuremate molekulide kliirens on halb (3). Seetõttu on oletatud, et valguga seotud molekulide kuhjumine võib kaasa aidata ureemiaga seotud kahjustustele südames, veresoonkonnas ja teistes ESKD-s mõjutatud lõpporganites. Patogeensete ureemiliste toksiinide tuvastamiseks on paljud rühmad keskendunud metaboliitide tuvastamisele tundlike massispektromeetrite abil ning praeguseks on leitud, et kroonilise neeruhaiguse (CKD) ja ESKD (4) korral on kogunenud enam kui 250 sellist metaboliiti. Üha rohkem on tõendeid selle kohta, et trüptofaani metaboliidid kogunevad kroonilise neeruhaigusega ja ESKD-ga patsientide verre (5). Nendest ühenditest on kõige põhjalikumalt uuritud molekul indoksüüülsulfaat (IS), mida toodavad trüptofaanist soolebakterid (joonis 1) sarnases protsessis fenüülalaniinist ja türosiinist saadud p-kresoolsulfaadiga (6). Varasemad in vitro uuringud on näidanud, et IS on toksiline endoteelirakkudele ja kahjustab angiogeneesi, aktiveerides arüülsüsivesinike retseptori (AhR) (7, 8).

Trüptofaani metaboliitide roll kroonilise neeruhaiguse korral

Selles JCI väljaandes esitavad Arinze jt in vivo tõendeid hiirte ja sebrakala loommudelite kohta selle kohta, et tsirkuleeriv IS (kontsentratsioonides, mida leidub inimestel, kellel on krooniline neeruhaigus) blokeerib Wnt signaaliülekande endoteelis ja kahjustab angiogeneesi Wnt ligandist sõltumatul viisil. Lisaks esitavad nad tõendeid selle kohta, et IS ja teiste trüptofaani metaboliitide plasmatasemed korreleeruvad ebasoodsate perifeersete veresoonte haigustega inimestel.

Pärast trüptofaani allaneelamist metaboliseerub osa indool-2, 3-dioksigenaasi toimel lisaks selle osalisele muundamisele soolestikus IS-iks ning imendumisele ja kasutamisele valkude sünteesis metaboliitideks kinureniiniks, kinureenhappeks ja ksantureenhappeks. mis arvatavasti mängivad kesknärvisüsteemi funktsioonis moduleerivat rolli. IS ja teiste trüptofaani derivaatide indoolitsükli struktuur muudab need hüdrofoobseks ja vereringes suures osas valkudega seotud (1O); Selle tulemusena jäävad need glomerulaarse basaalmembraani poolt filtreerimata ja akumuleeruvad kroonilise neeruhaigusega patsientidel (joonis 1). Nende valkudega seotud staatus tähendab ka seda, et trüptofaani derivaadid ei ole difuusse hemodialüüsi protseduuridega kergesti eemaldatavad. Vähenenud uriinierituse tõttu on IS märkimisväärselt suurenenud kroonilise neeruhaiguse ja ESKD korral võrreldes normaalsete patsientidega.neerufunktsioon; Näiteks võivad IS-i keskmised kontsentratsioonid kroonilise neeruhaigusega ja ESKD-ga patsientidel olla 40–90 korda kõrgemad kui tervetel inimestel, muutes selle ühendite perekonna tugevaks kandidaadiks ureemilise toksilisuse soodustajana.

Arinze et al. pakuvad nüüd tõendeid trüptofaani metaboliitide rolli kohta CKD-ga seotud perifeersete arterite haiguses (9). Autorid näitasid, et trüptofaani metaboliidid, mis on ka tuntud AhR agonistid, sealhulgas IS, kinureniin, kinureenhape ja ksankroonhape, pärssisid endoteeli Wnt signaaliülekannet, suurendades kateniini polü-ubikvitinatsiooni ja proteasoomide lagunemist. Nimelt sõltub -kateniini proteasomaalne lagunemine AhR aktivatsioonist, kuid mitte traditsioonilistest Wnt retseptoritest, nagu näiteks frizzled valkude perekond (9). IS inhibeeris embrüonaalsete sebrakalade angiogeneesi ja vähendas neovaskularisatsiooni, kapillaaride tihedust, -kateniini ja veresoonte endoteeli kasvu. faktori ekspressioon hiirte tagajäsemetes pärast isheemilist vigastust. Sarnaselt näitasid adeniinist indutseeritud kroonilise neeruhaigusega hiirtel, keda raviti tagajäseme isheemiaga, millel tekkis tsirkuleeriva IS seitsmekordne suurenemine, vähenenud endoteeli-kateniini ekspressioon, vähenenud neovaskularisatsioon ja vähenenud kapillaaride perfusioon. Võib-olla kõige intrigeerivam on see, et CKD hiiremudelite ravi AhR inhibiitoriga päästis tõhusalt CKD mõju neovaskularisatsioonile ja suurendas kapillaar-kateniini ja vaskulaarse endoteeli kasvufaktori ekspressiooni. Need tulemused näitavad veelgi AhR tähtsust IS ja teiste trüptofaani metaboliitide mõju vahendamisel. Lõpuks leidsid autorid väikese pesastusega juhtumikontrolli uuringus, et IS-i ja teiste trüptofaani metaboliitide kontsentratsioonid olid kõrgemad PAD-ga kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kellel tekkisid jäseme kõrvalnähud, võrreldes isikutega, kellel oli PAD ilma kõrvaltoimeteta. Need leiud koos annavad veenvaid tõendeid selle kohta, et kõrgenenud trüptofaani metaboliitide mõju AhR ja Wnt raja signaalidele aitab kaasa kroonilise neeruhaigusega seotud veresoonte patoloogiale.

Järeldused ja kliinilised tagajärjed

Kuigi in vivo leiud seovad IS-i veenvalt PAD-iga, on mitmed küsimused vastuseta. Tagajäseme isheemia mudel on suhteliselt äge mudel, mis keskendub kapillaaride tihedusele, mis võib kajastada ainult osa CKD-ga seotud PAD-i patofüsioloogiast. Kuigi hemodialüüsi saavatel patsientidel on IS-i suurenenud kontsentratsiooni seostatud PAD-ga, ei näi IS-il olevat olulist seost teiste kardiovaskulaarsete tulemustega (11). Järelikult võivad teised toksiinid mängida olulist rolli ureemilises kardiomüopaatias ja kroonilise neeruhaiguse südame-veresoonkonna haigustes. Üha enam on tõendeid selle kohta, et valkude modifikatsioonid uureaga (valkude karbamüleerimine) võivad mängida rolli neeruhaiguse, kroonilise neeruhaigusega seotud haiguse progresseerumisel.südame-veresoonkonna haigusja suremus (12,13). Lisaks väärivad edasist hindamist paljude teiste väidetavate ureemiliste toksiinide, nagu fibroblastide kasvufaktor 23 (14) ja asümmeetriline dimetüülarginiin (15), patofüsioloogiline panus. Kuigi indool-amiindioksügenaasist (IDO) saadud kinureniin, kinureenhape ja ksantureenhape akumuleeruvad kroonilise neeruhaiguse korral ja võivad samuti aktiveerida AhR-i, näitavad uuringud, et kinureniini raja metaboliitidel on kasulikud vaskulaarsed toimed harvaesineva G-valguga seotud retseptori 35 (16) kaudu. Neerukoes võivad kinureniini raja metaboliidid soodustada nikotiinamiidadeniini dinukleotiid-positiivse (NAD) sünteesi ja sellega seotud eeliseid (17). Vaja on täiendavaid uuringuid, et paremini mõista, millised AhR raja metaboliidid soodustavad soodsaid tulemusi ja millistel lõpptoodetel on kahjulik mõju.

Koos teiste avaldatud uuringutega näitab Arinze uuring, et AhR-i aktiveerimine IS-i ja teiste trüptofaani metaboliitide poolt on nüüdseks seotud mitmete kroonilise neeruhaigusega seotud patofüsioloogiliste protsessidega, sealhulgas glomerulaarkahjustusega,neerufibroos, aterogenees on südame-veresoonkonna haigused, valguenergia raiskamine, neeruaneemia, luu mineralisatsiooni kadu ja kognitiivne düsfunktsioon(5). Arinze et al. tõstavad põnevaid võimalusi IS-raja uurimiseks kroonilise neeruhaiguse ja ESKD-ga patsientide terapeutilise sihtmärgina. Künureniini biosünteesiraja selektiivne sihtimine, et vähendada toksilisi lõppsaadusi ilma NAD biosünteesi segamata või trüptofaani soolestiku muundumise vähendamine IS-ks, võib pakkuda ravivõimalusi neeruhaigusega inimestele. Hiljutine aruanne näitas, et väävli aminohapetega rikastatud dieet võib kroonilise neeruhaiguse loommudelis vähendada indooli ja IS tootmist, mis omakorda oli seotud kroonilise neeruhaiguse progresseerumise vähenemisega (18). Teised võimalused hõlmavad dialüüsiseansside pikendamist suure vooluga membraani abil või adsorptsiooniprotseduuride kasutamist (dialüüsiks söe lisamine), et aidata tõhusalt eemaldada valkudega seotud molekule, nagu IS (19, 20). Viimase viie aasta jooksul on neerukogukonnas olnud tohutu huvi dialüüsiravi uuenduste vastu. Ameerika nefroloogiaühing koostöös toidu- ja ravimiametiga on käivitanud neerutervise algatuse, et toetada teadlaste ja tööstuse uuendajaid dialüüsi tõhususe ja kohaletoimetamise parandamiseks (1). Arinze jt tulemused õigustavad täiendavaid uuringuid, mis uurivad lisaks traditsioonilistele neerude biomarkeritele ka indooli taset alandavate ravimeetodite meditsiinilist kasu ja IS-i taseme jälgimist. Vajame kliinilisi uuringuid, et hinnata, kas IS-i taseme ja muude trüptofaanist pärinevate metaboliitide alandamine kroonilise neeruhaiguse ja ESKD korral toob kaasa paremad kliinilised tulemused.