Uriini mitokondriaalse DNA tähtsus neeruhaiguste diagnoosimisel ja prognoosimisel

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Minjie Zhang et al

Abstraktne

Mitokondriaalne vigastus mängib olulist rolli selle esinemises ja arengusneerudhaigused. Olemasolevad testid mitokondriaalse funktsiooni määramiseks piiravad aga meie võimet mõista seost mitokondriaalse düsfunktsiooni janeerudkahju. Neid piiranguid saab ületada hiljutiste leidudega uriini mitokondriaalse DNA (UMT DNA) kohta. Kõrgenenud UmtDNA tase võib olla mitokondriaalse düsfunktsiooni asendusbiomarker,neerudkahjuning selle progresseerumist ja prognoosineerudhaigused. Siin käsitleme hiljutisi UmtDNA uurimistöö edusamme neeruhaiguste diagnoosimisel ja tõstame esile uurimisvaldkonnad, mida tuleks tulevikus laiendada, ning arutleme tulevikuperspektiivide üle.

Märksõnad: Urinary mitochondrial DNA Mitochondrial dysfunction BiomarkerNeerhaigused

Klõpsake neeruhaiguse jaoks Cistanche UK

1. Sissejuhatus

Neeruhaigused kulgevad pikalt ja neid on raske ravida, mis koormab patsiente ja ühiskonda (Morton et al., 2018; Morton ja Shah, 2021). Värske uuringu kohaselt; aasta kuluägeneerudvigastus(AKI) seotud haiglaravi Inglismaal oli hinnanguliselt 1,02 miljardit naela, mis on veidi suurem kui 1 protsent riikliku tervishoiuteenistuse eelarvest. Veelgi enam, aastatel 2010–2011 vastu võetud AKI patsientide väljakirjutamise järgse hoolduse eluaegne maksumus oli hinnanguliselt 179 miljonit naela (Kerr et al., 2014). Aastal 2017; teatati ligikaudu 700 miljonist kroonilise neeruhaiguse (CKD) juhtumist, mis teeb sellest 12. peamise surmapõhjuse (kroonilise neeruhaiguse ülemaailmne, piirkondlik ja riiklik koormus, 1990-2017: globaalse haiguskoormuse süstemaatiline analüüs Uuring 2017, 2020); oluline on uurida neerukahjustuse patogeneesi ja välja töötada paremad terapeutilised ravimid selle raviksneerudhaigused.

Viimastel aastatel on uued tõendid näidanud, et neerude mitokondriaalne düsfunktsioon mängib olulist rolli patogeneesis.neerudhaigused(Che et al., 2014), eriti AKI ja CKD (Tang et al., 2021). Lisaks säilitavad mitmesugused kvaliteedikontrolli mehhanismid, nagu mitokondriaalne dünaamika, mitofagia ja biogenees, ning antioksüdantide kaitsemehhanismid mitokondriaalset homöostaasi füsioloogilistes ja patoloogilistes tingimustes (Tang et al., 2021). Nende kvaliteedikontrolli mehhanismide kaotamine põhjustab aga mitokondriaalseid kahjustusi ja talitlushäireid, mis põhjustab rakusurma, koekahjustusi ja potentsiaalselt elundipuudulikkust. Loomkatsete tulemused näitasid, et mitokondrite lõhustumises osaleva Drp1 deletsioon nõrgendab AKI-d (Perry et al., 2018), samas kui Pink1 ja Park2 deletsioon, mis on seotud mitofaagiaga (Tang et al., 2018) ja globaalne Pgc1 , mis osaleb mitokondriaalse biogeneesi reguleerimises (Tran et al., 2016), süvendab AKI-d. Lisaks mängib kroonilise neeruhaiguse arengus võtmerolli liigne reaktiivsete hapnikuliikide tootmine (Wei ja Szeto, 2019).

cistanche tubolosa ekstrakt: parandab neerufunktsiooni

Traditsiooniliselt tuvastatakse mitokondriaalne düsfunktsioon oksüdatiivse fosforüülimise protsessi mõõtmise põhjal isoleeritud mitokondriaalsetes, raku- või koeproovides in vivo (Wei ja Szeto, 2019). Isoleeritud mitokondrite puhul on parim meetod mitokondriaalse hingamiskontrolli mõõtmine, st hingamissageduse suurenemine vastusena adenosiindifosfaadile, samas kui tervete rakkude puhul on parim meetod rakulise hingamiskontrolli samaväärne mõõtmine, mis hindab adenosiintrifosfaadi tootmiskiirus, prootoni lekke kiirus, sidumise efektiivsus, maksimaalne hingamissagedus, hingamiskontrolli suhe ja reservi hingamismaht (Brand ja Nicholls, 2011).

Mitokondriaalse düsfunktsiooni tuvastamiseks kasutatavate traditsiooniliste meetodite keerukuse ja praktiliste meetodite puudumise tõttu neerude mitokondriaalse kahjustuse ja düsfunktsiooni tuvastamiseks on aga vaja spetsiifilisemaid, tundlikumaid ja kiiremaid biomarkereid neerude mitokondriaalse kahjustuse varajaseks avastamiseks ja jälgimiseks. Hiljutised uuringud on näidanud, et neerufunktsiooni häireid ja mitokondriaalseid kahjustusi saab tuvastada uriini mitokondriaalse DNA (mtDNA) abil; seega võib UmtDNA-d kasutada neerukahjustuse diagnoosimiseks ja see võib aidata paljastada seost neerukahjustuse ning mitokondriaalse funktsiooni ja terviklikkuse vahel. Selles ülevaates võtame kokku mtDNA potentsiaalse väärtuse AKI ja CKD biomarkerina.

2. MtDNA omadused

Erinevalt tuumagenoomist on mitokondritel oma ainulaadne genoom, mida nimetatakse mitokondriaalseks DNA-ks (mtDNA), mis paikneb organellimaatriksis ja on suletud topeltmembraanisüsteemi, mis koosneb välistest ja sisemistest mitokondriaalsetest membraanidest (Eirin et al., 2016). MtDNA on 16,5 kb ümmargune, intronivaba kaheahelaline haploidne DNA ahel, mis kodeerib 37 geeni (Castellani et al., 2020). Inimestel kodeerib mtDNA 13 valku, mis kõik on elektronide transpordiahela komponendid (joonis 1) ja on olulised oksüdatiivseks fosforüülimiseks (Wallace, 2010).

MtDNA on teadaolevalt haavatavamoksüdatiivnekahjudkui tuuma DNA erinevatel põhjustel. Esiteks ei ole mtDNA-d kaitstud histoonidega ja see asub mitokondriaalse membraani lähedal, kus toodetakse reaktiivseid hapniku liike (Tanaka ja Ozawa, 1994). Teiseks, mtDNA asümmeetrilise replikatsiooni tõttu jääb raske ahel pikaks ajaks üheahelaliseks olekuks, muutes selle spontaanse deaminatsiooni suhtes kalduvamaks (Tanaka ja Ozawa, 1994). Kolmandaks, võrreldes genoomse DNA-ga, võib madalam reaktiivsete hapnikuliikide kontsentratsioon põhjustada mtDNA kahjustusi ja lisaks on mtDNA kahjustuste paranemisprotsess pikaajalise oksüdatiivse stressi korral aeglasem kui genoomse DNA oma (Sharma ja Sampath, 2019).

Kui mitokondrid on kahjustatud, vabaneb nende sisu, sealhulgas mtDNA, ekstratsellulaarsesse ruumi ja seejärel süsteemsesse vereringesse (Zhang et al., 2010; Oka et al., 2012). Süsteemses vereringes olevad mtDNA fragmendid filtreeritakse seejärel läbi glomerulite ja sekreteeritakse aktiivselt uriini. Seega leidub rakuvaba mtDNA-d veres, uriinis ja muudes kudedes. Seega võib rakuväline mtDNA tase olla mitokondriaalse düsfunktsiooni ja subletaalse koekahjustuse asendusmarker (Wei ja Szeto, 2019). Lisaks saab mtDNA kogust kehavedelikes hõlpsasti kvantifitseerida kvantitatiivse PCR abil, mis määrab mtDNA koopiate arvu (Rooney et al., 2015). Lisaks on teatatud, et vaba mtDNA tuvastatakse plasmas ja seda uuritakse erinevate haiguste biomarkerina (Tin et al., 2016; Zhang et al., 2017; Nakahira et al., 2013; Cao et al., 2014; Lee jt, 2009; Wang et al., 2011; Mishra jt, 2016).

3. MtDNA allikas ja sisu

Kuna neerud on mitokondrite arvukuse poolest teisel kohal (Galvan et al., 2017), põhjustab nende kahjustus mtDNA kahjustusi ja selle lekkimist neeru parenhüümirakkudest uriini (joonis 1) (Yu et al., 2019; Wei et al., 2018; Wei jt, 2018; Eirin jt, 2019; Eirin jt, 2017). Lisaks aitab UmtDNA-le kaasa neerude kaudu filtreeritud ja uriini eritunud tsirkuleeriv mtDNA (Wei ja Szeto, 2019; Cao et al., 2019; Huang jt, 2020). mtDNA-d mõõdetakse peamiselt mitokondriaalse nikotiinamiidadeniindinukleotiiddehüdrogenaasi subühiku 1 (mtND1) ja tsütokroom-c oksüdaasi III alaühiku (mtCOX III) koopiaarvude põhjal, kasutades kvantitatiivset PCR-i. COX III kodeerib mitokondriaalse hingamisahela (MRC)-IV terminaalset ensüümi, mis katalüüsib elektronide ülekannet redutseeritud tsütokroom C-lt hapnikku, samas kui ND1 kodeerib MRC-I ensüümi subühikut, mis vastutab esimese sammu eest. elektronide transpordiahelas elektronide ülekande ajal nikotiinamiidi adeniindinukleotiidilt ubikinoonile. Lisaks paiknevad need geenid ümmarguse mtDNA suhtelistes positsioonides (joonis 1) ja võivad funktsionaalselt ja anatoomiliselt esindada mtDNA-d (R¨otig ja Munnich, 2003). Seetõttu on mtND1 ja mtCOX III koopiaarvude põhjal suhteliselt usaldusväärne mtDNA tasemete tuvastamine.

kõrbetsitanche eelised: parandab neerufunktsiooni

4. Seos mtDNA ja AKI progresseerumise vahel

Kogunev tõendusmaterjal viitab seosele mtDNA ja AKI vahel. Hiljuti on kliinilised uuringud teatanud UmtDNA taseme olulisest tõusust AKI-ga patsientidel võrreldes ilma AKI-ta patsientidega (Hu et al., 2018; Hu et al., 2017). Lisaks näitasid uuringud, et UmtDNA on negatiivses korrelatsioonis hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirusega (eGFR), samas kui positiivses korrelatsioonis neerukahjustuse markeritega, nagu seerumi kreatiin ja neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliin (Hu et al., 2018). Seega näitavad need leiud, et kõrgenenud UmtDNA taset võib kasutada neerukahjustuse ja neerufunktsiooni languse näitajana.

Whitakeri jt uuring. ei leidnud pärast südameoperatsiooni AKI-ga patsientidel mtDNA suurenemist võrreldes patsientidega, kellel AKI-d ei olnud (Whitaker et al., 2015). Kui aga patsiendid liigitati ägeda neerukahjustuse võrgustiku (AKIN) kriteeriumide alusel kolme rühma (AKI puudub, AKIN 0 kogu jälgimise ajal; stabiilne AKI, AKIN 1 pluss kogumisel, maksimaalne AKIN=kogumine AKIN; ja progresseeruv AKI, AKIN 1 pluss kogumisel, maksimaalne AKIN＞kogumine AKIN), leiti, et UmtDNA on progresseeruva AKIga patsientidel oluliselt rikastatud võrreldes patsientidega, kellel AKI puudub või stabiilne (Whitaker et al., 2015). Lisaks näitasid autorid neeruisheemiast sõltuvat UmtDNA taseme tõusu, kasutades neeruisheemia-reperfusioonikahjustuse hiiremudelit. Järjekindlalt on Jansen et al. (Jansen et al., 2020) näitasid, et mtDNA tasemed on korrelatsioonis külma isheemia ajaga neerutransplantaadi retsipientidel. Seega näitavad need leiud seost UmtDNA ja neerukahjustuse vahel.

Lisaks on Whitaker et al. näitas, et nii neerukoore mtDNA koopiate arv kui ka neeru mitokondriaalse geeni ekspressioonitasemed vähenesid pärast isheemia-reperfusiooni in vivo ja olid pöördvõrdelises korrelatsioonis UmtDNA tasemetega (Whitaker et al., 2015). Need tulemused olid kooskõlas Hu jt uuringu tulemustega pärast sepsist in vivo (Hu et al., 2018), mis näitab, et UmtDNA peegeldab neerude mitokondriaalseid häireid pärast AKI-d.

AKI-le on iseloomulik subfastsiaalne ja surmav torukujuline vigastus (Tang et al., 2021). Pärast vigastust aktiveeritakse koordineeritud koeparandusreaktsioon, et soodustada subletaalselt vigastatud rakkude taastumist, eemaldada nekrootilised rakud ja praht ning rekonstrueerida terve, polariseeritud neeruepiteel (Whi taker et al., 2015). Veelgi enam, täielik neeruparandus pärast kerget vigastust võib viia funktsionaalse täieliku taastumiseni, samas kui mittetäielik või ebakohane kohanemine on sageli seotud raske või korduva AKI-ga, mis põhjustab nefriitilise üksuse kadu, tubulointerstitsiaalset fibroosi ja võimalikku progresseerumist kroonilise neeruhaiguseni (Tang et al. , 2021). Neerutuubulite epiteeli paranemine on väga energiast sõltuv protsess; seega on mitokondriaalne funktsioon neeru struktuurse ja funktsionaalse taastumise jaoks hädavajalik (Tang et al., 2021). Vastuvõtja operaatori tunnuskõvera analüüs Whitakeri jt poolt. näitas, et UmtDNA ennustas AKI progresseerumist (Whitaker et al., 2015). Samamoodi on Hu et al. (Hu et al., 2018; Hu et al., 2017) näitasid UmtDNA-ga ennustatud AKI arengut sepsise või kirurgilise intensiivravi osakonna patsientidel. Lisaks on need tulemused kinnitatud AKI hiire (Whitaker et al., 2015) ja roti (Hu et al., 2018) mudelitel. Kuna mitokondriaalsed häired põhjustavad energia ammendumist ja neerude mittetäielikku paranemist (Ho et al., 2017), võivad UmtDNA tasemed olla AKI progresseerumise väärtuslik marker ja neerukahjustuse paranemise prognostiline indikaator.

5. UmtDNA ja kroonilise neeruhaiguse progresseerumise vaheline seos

Lisaks AKI-le võib UmtDNA olla kroonilise neeruhaiguse, sealhulgas diabeetilise nefropaatia (DN) (Wei et al., 2018; Cao jt, 2019) ja mittediabeetilise neeruhaiguse (Wei et al., 2019) indikaator. 2018; Wei et al., 2018).

5.1. UmtDNA DNA-s

On näidatud, et UmtDNA on korrelatsioonis kroonilise neeruhaiguse prognoosiga. Chang et al. leidis kaugelearenenud kroonilise neeruhaigusega patsientidel märkimisväärse seose madala UmtDNA taseme ja soodsate neerutulemuste vahel kuue kuu jooksul (Chang et al., 2019). Lisaks on Wei et al. täheldas, et UmtDNA tase oli oluliselt pöördvõrdelises korrelatsioonis eGFR-iga ja positiivselt korrelatsioonis interstitsiaalse fibroosiga biopsiaga tõestatud DN-patsientidel. Neerus oleval mtDNA-l oli aga märkimisväärne pöördkorrelatsioon interstitsiaalse fibroosiga (Wei et al., 2018). Seega viitavad need leiud sellele, et neerurakkude mitokondrid on diabeetilises seisundis kahjustatud ja mtDNA eritub pärast vigastust uriiniga.

Lisaks on mõned teised uuringud näidanud, et omandatud mitokondriaalne düsfunktsioon on oluline tegur DN progresseerumisel (Che et al., 2014; Hallan ja Sharma, 2016; Higgins ja Coughlan, 2014). Cao et al. (Cao et al., 2019) avastasid II tüüpi suhkurtõvega (T2DM) ja diabeetiliste hiirtega UmtDNA taseme tõusu DN varases staadiumis. Siiski leiti, et neerusisese mtDNA tase on vähenenud. Lisaks inhibeeris kõrge glükoosikontsentratsioon intratsellulaarse mtDNA taset ja soodustas selle vabanemist in vitro. Seega on diabeedi ajal mtDNA liigne filtreerimine neerude kaudu seotud kroonilise neerupõletikuga ja võib aidata kaasa diabeetilise nefropaatia progresseerumisele (Cao et al., 2019). Need tähelepanekud on kooskõlas teooriaga, et väljaspool rakku vabanedes toimib mtDNA kahjustusega seotud molekulaarmustrite agensina ja põhjustab põletikku (Zhang et al., 2010; Oka et al., 2012).

5.2. UmtDNA mittediabeetilise kroonilise neeruhaiguse korral

Wei et al. (Wei et al., 2018) täheldasid, et UmtDNA tasemed on seotud proteinuuria ja GFR-i languse määraga hüpertensiivse nefroskleroosi ja immunoglobuliin A nefropaatiaga kroonilise neeruhaigusega patsientidel ning ennustasid seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumise või dialüüsivajaduse riski. Lisaks näitas mitme muutujaga Coxi analüüs, et UmtDNA tase ennustab neerude ellujäämist (Wei et al., 2018). See mudel näitas, et seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumise või dialüüsivajaduse risk suurenes 25 protsenti iga UmtDNA 100 koopia/μL suurenemise kohta. Yu et al. (Yu et al., 2019) täheldasid, et muutused uriinis mtND1 ja mtCOX III olid positiivses korrelatsioonis muutustega proteinuurias pärast ravimiravi, samas kui negatiivses korrelatsioonis muutustega eGFR-is immunoglobuliin A nefropaatiaga patsientidel. Seega võivad UmtDNA tasemed olla mittediabeetilise kroonilise neeruhaiguse prognostiliseks indikaatoriks.

kõrbetsitanche eelised: krooniliste neeruhaiguste ravi

6. UmtDNA seos teiste neeruhaigustega

Mitmed uuringud on näidanud kõrgenenud UmtDNA taset mitmesuguste teiste neeruhaiguste korral, sealhulgas väikesed glomerulaarhäired (MGA-d) (Yu et al., 2019), neutrofiilide vastase tsütoplasmaatilise antikehaga seotud vaskuliit (AAV) (Wu et al., 2020), hüpertensioon. (Eirin jt, 2016; Eirin jt, 2019; Eirin jt, 2017), rasvumine (Lee et al., 2019; Seo jt, 2020) ja neerusiirdamise operatsioon (tabel 1) (Jansen) jt, 2020; Kim et al., 2019).

6.1. UmtDNA MGA-des ja AAV-s

MGA-ga patsientidel on täheldatud kõrgenenud UmtDNA taset võrreldes sobivate tervete kontrollidega (Yu et al., 2019). Yu et al. täheldas, et MGA-patsientidel ilmnesid erinevused eGFR-i aja × rühma mõjus, eGFR-i keskmine aastane langus ja suurem UmtDNA koopiate arv võrreldes sobivate tervete kontrollidega (Yu et al., 2019). Need leiud näitavad, et MGA-d on seotud neerufunktsiooni pikaajalise halvenemise ja mitokondriaalse kahjustusega.

UmtDNA keskmine tase oli AAV-ga patsientidel oluliselt kõrgem kui normaalses kontrollrühmas (Wu et al., 2020). Lisaks näitas mitme muutujaga korrelatsioonianalüüs, et UmtDNA korreleerub negatiivselt eGFR-iga. Lisaks oli patsientidel, kes vajasid dialüüsi haiguse alguses ja paranesid, kõrgem UmtDNA kui neil, kes jäid dialüüsi alla (Wu et al., 2020). Seega viitavad need leiud sellele, et UmtDNA võib olla kasulik biomarker AAV neerukahjustuse hindamisel.

6.2. UmtDNA hüpertensiooni korral

Leiti, et UmtDNA sisaldus essentsiaalse hüpertensiooni ja renovaskulaarse hüpertensiooniga patsientidel on võrreldes tervete vabatahtlikega oluliselt kõrgem, see oli positiivses korrelatsioonis uriini neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliini ja neerukahjustuse molekuliga-1 ning negatiivses korrelatsioonis eGFR-iga (Eirin et al., 2016). Lisaks täheldati renovaskulaarse hüpertensiooniga patsientidel positiivset korrelatsiooni UmtDNA koopiate arvu ja neeru hüpoksia vahel (Eirin et al., 2016). Siiski esines negatiivne korrelatsioon kõrgenenud UmtDNA taseme ja neerude mitokondriaalse tiheduse vahel, kui renovaskulaarse hüpertensiooniga sigadel täheldati elektronmikroskoopia abil mitokondriaalseid kahjustusi neerutuubulite epiteelirakkudes (Eirin et al., 2019). Seega viitavad need tulemused sellele, et UmtDNA võib hüpertensiooni korral toimida neerukahjustuse ja düsfunktsiooni markerina.

6.3. UmtDNA rasvumise korral

Rasvumine on kroonilise neeruhaiguse sõltumatu riskitegur (Kalantar-Zadeh ja Kopple, 2006) ning on leitud, et see on seotud suurenenud UmtDNA-ga. Vanuse ja sooga rasvunud patsientide ja tervete vabatahtlike kliiniline uuring näitas, et uriini mtND1 koopiate arv oli rasvunud rühmas oluliselt suurem kui tervetel vabatahtlikel. Siiski ei täheldatud nende rühmade vahel mingeid muutusi uriini mtCOX III-s (Lee et al., 2019), mis viitab sellele, et rasvumisel võib olla suurem mõju MRC-I-le. Teises uuringus leiti, et T2DM-iga või ilma rasvunud patsientidel on uriini mtND1 ja mtCOX III koopiate arv suurem kui tervetel vabatahtlikel (Seo et al., 2020). Lisaks oli uriini mtCOX III koopiate arv suurem T2DM-ga rasvunud patsientidel kui T2DM-ita patsientidel, mis viitab sellele, et diabeedi mõju neerude MRC-le võib rasvunud patsientidel avalduda peamiselt MRC-IV-s. Seega näitavad nende uuringute tulemused, et UmtDNA võib olla oluline potentsiaalne marker neerude mitokondriaalsele kahjustusele rasvumise korral.

6.4. UmtDNA neerusiirdamisel

Neeruisheemia aeg on neeruisheemia-reperfusioonikahjustuse ja sellele järgneva neerufunktsiooni peamine määraja ning see võib põhjustada siiriku hilinenud funktsiooni (DGF) (Mikhalski et al., 2008). Leiti, et UmtDNA tase on pärast neeru siirdamist kõrgenenud ning UmtDNA-ga seostati külma isheemia aega ja neerufunktsiooni. Lisaks olid UmtDNA tasemed DGF-i rühmas oluliselt kõrgemad kui mitte-DGF-i rühmas (Jansen et al., 2020). Lisaks oli UmtDNA tase negatiivses korrelatsioonis eGFR-iga, samas kui see oli positiivses korrelatsioonis uriini neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliini tasemetega. Eelkõige näitasid DGF-iga patsiendid ja ägeda äratõukereaktsiooniga patsiendid UmtDNA kõrgemat taset (Kim et al., 2019), mis viitab sellele, et UmtDNA tase on neerutransplantaadi vigastuse tundlik indikaator ja seda võib kasutada mitteinvasiivse markerina haiguse prognoosimisel. DGF pärast neerusiirdamist.

7. Järeldused ja tulevikusuunad

Praegused tõendid näitavad, et UmtDNA võib olla uudne biomarker nii neerukahjustuse kui ka neeru mitokondriaalse kahjustuse korral. Erinevalt olemasolevatest neerukahjustuse biomarkeritest on UmtDNA tuvastamine mitteinvasiivne. Lisaks on lihtne koguda UmtDNA-d neerufunktsiooni ja neeruparandusprotsessidega seotud muutuste pidevaks hindamiseks AKI patsientidel. Enamik uuringuid on näidanud positiivset korrelatsiooni UmtDNA ja neerufunktsiooni näitajate vahel. Mõned uuringud ei näidanud aga mingit seost, mis võib olla tingitud olemasolevatest neerufunktsiooni näitajatest (nt vere uurea lämmastik ja seerumi kreatiniinisisaldus), mis ei viidanud varasele neerukahjustusele (Ferguson et al., 2008), ja väikesest neerukahjustusest. - ulatusega kliinilised uuringud. Seetõttu on tungiv vajadus teha uuringuid rohkemate proovidega, suuremaid mitmekeskuselisi uuringuid ja loommudelipõhiseid uuringuid, et määrata kindlaks UmtDNA võimalik väärtus ning määrata UmtDNA taseme normaalne vahemik ja klassifitseerimine.

Kuna UmtDNA võib pärineda kahjustatud neeru parenhüümirakkudest, aga ka neerude kaudu filtreeritud tsirkuleerivast verest, on neerude mitokondriaalse kahjustuse paremaks mõistmiseks väga oluline spetsiifiliselt tuvastada peamiselt neerude poolt panustatud UmtDNA. Seega võib tsirkuleeriva mtDNA taseme mõõtmine selle piirangu ületada (Yu et al., 2019).

Lisaks võib UmtDNA toimida AKI arengu ja progresseerumise ennustava biomarkerina ning uudse prognostilise biomarkerina kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Väike valimi suurus võib aga tuua kaasa I tüüpi statistilise vea (Wei et al., 2018). Seetõttu on UmtDNA ennustusvõime kontrollimiseks vaja uuringuid suure hulga erineva raskusastmega neeruhaiguste ja mitme etioloogiaga patsientidega.

Kokkuvõttes võib UmtDNA-d pidada väärtuslikuks biomarkeriks neerude mitokondriaalse kahjustuse, AKI progresseerumise ja kroonilise neeruhaiguse prognoosi jaoks ning seda võib kasutada mitokondritele suunatud ravimeetodite väljatöötamiseks nefrootiliste patsientide jaoks.

milleks cistanche'i kasutatakse: neerufunktsiooni raviks ja neerufunktsiooni parandamiseks

Konkureerivate huvide deklaratsioon

Autorid kinnitavad, et neil ei ole teadaolevaid konkureerivaid finantshuve ega isiklikke suhteid, mis oleksid võinud mõjutada käesolevas artiklis käsitletud tööd.

Tänuavaldused

Seda uurimistööd rahastasid Guangdongi põhi- ja rakendusuuringute sihtasutus (nr 2020A1515111080) ja Hiina riiklik loodusteaduste fond (nr 82000647).

Viited
Morton, RL, Schlackow, I., Gray, A., et al., 2018. Kroonilise neeruhaiguse mõju leibkonna sissetulekutele. Kidney Int Rep. 3 (3), 610–618. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2017.12.008.
Morton, RL, Shah, KK, 2021. Neeru tervis majandusarengu kontekstis. Nat Rev Nephrol. 17 (1), 5–6. https://doi.org/10.1038/s41581-020-00376-1.
Kerr, M., Bedford, M., Matthews, B., O'Donoghue, D., 2014. Ägeda neerukahjustuse majanduslik mõju Inglismaal. Nephrol Dial siirdamine. 29 (7), 1362–1368.
Ülemaailmne, piirkondlik ja riiklik kroonilise neeruhaiguse koormus, 1990-2017: süstemaatiline analüüs ülemaailmse haiguskoormuse uuringu jaoks 2017. Lancet. veebruar 29 2020;395 (10225):709-733.
Che, R., Yuan, Y., Huang, S., Zhang, A., 2014. Mitokondriaalne düsfunktsioon neeruhaiguste patofüsioloogias. Am J Physiol Renal Physiol. 306 (4), F367–F378.
Tang, C., Cai, J., Yin, XM, Weinberg, JM, Venkatachalam, MA, Dong, Z., 2021. Mitokondriaalne kvaliteedikontroll neerukahjustuse ja -paranduse korral. Nat Rev Nephrol. 17 (5), 299–318.
Perry, HM, Huang, L., Wilson, RJ et al., 2018. Dynamiiniga seotud valgu 1 puudulikkus soodustab taastumist AKI-st. J Am Soc Nephrol. 29 (1), 194–206.

Tang, C., Han, H., Yan, M. et al., 2018. PINK1-PRKN/PARK2 mitofagia rada on aktiveeritud, et kaitsta neeruisheemia-reperfusioonikahjustuse eest. Autofagia. 14 (5), 880–897.
Tran, MT, Zsengeller, ZK, Berg, AH et al., 2016. PGC1 juhib NAD biosünteesi, ühendades oksüdatiivse metabolismi neerude kaitsega. Loodus. 531 (7595), 528–532.
Wei, PZ, Szeto, CC, 2019. Mitokondriaalne düsfunktsioon diabeetilise neeruhaiguse korral. Clin Chim Acta. 496, 108–116.
Brand, MD, Nicholls, DG, 2011. Mitokondriaalse düsfunktsiooni hindamine rakkudes. Biochem J. 435 (2), 297–312.
Eirin, A., Saad, A., Tang, H., et al., 2016. Urinary Mitochondrial DNA Copy Number Identfies Chronic Renal Injury in Hypertensive Patients. Hüpertensioon. 68 (2), 401–410.
Castellani, CA, Longchamps, RJ, Sun, J., Guallar, E., Arking, DE, 2020. Mõtlemine väljaspool tuuma: Mitokondriaalse DNA koopiate arv tervises ja haigustes. Mitokondrid. 53, 214–223.
Wallace, DC, 2010. Mitokondriaalse DNA mutatsioonid haiguste ja vananemise korral. Keskkond Mol Mutageen. 51 (5), 440–450.
Tanaka, M., Ozawa, T., 1994. Strand assymmetry in human mitochondrial DNA mutations. Genoomika. 22 (2), 327–335.
Sharma, P., Sampath, H., 2019. Mitokondriaalne DNA terviklikkus: roll tervises ja haigustes. Lahtrid 8 (2).
Zhang, Q., Raoof, M., Chen, Y. et al., 2010. Ringlevad mitokondriaalsed DAMP-d põhjustavad vigastusele põletikulisi reaktsioone. Loodus 464 (7285), 104–107.
Oka, T., Hikoso, S., Yamaguchi, O., et al., 2012. Autofagiast välja pääsev mitokondriaalne DNA põhjustab põletikku ja südamepuudulikkust. Loodus. 485 (7397), 251–255.
Rooney, JP, Ryde, IT, Sanders, LH et al., 2015. Mitokondriaalse DNA koopiaarvu PCR-põhine määramine mitmel liigil. Meetodid Mol Biol. 1241, 23–38.
Tin, A., Grams, ME, Ashar, FN et al., 2016. Perifeerse vere mitokondriaalse DNA koopiaarvu ja kroonilise neeruhaiguse juhtumite seos kogukondade ateroskleroosiriski uuringus. J Am Soc Nephrol. 27 (8), 2467–2473.
Zhang, Y., Zhao, Y., Wen, S., Yan, R., Yang, Q., Chen, H., 2017. Mitokondriaalsete haplogruppide ja mitokondriaalse DNA koopiate arvu seosed lõppstaadiumis neeruhaigusega Hanis elanikkonnast. Mitokondriaalne DNA A DNA Mapp Seq Anal. 28 (5),
725–731.
Nakahira, K., Kyung, SY, Rogers, AJ et al., 2013. Mitokondriaalse DNA ringlus intensiivraviosakonnas patsientidel kui suremuse marker: tuletamine ja valideerimine. PLoS Med. 10 (12), e1001577.
Cao, H., Ye, H., Sun, Z., et al., 2014. Vereringe mitokondriaalne DNA on hemodialüüsi saavatel patsientidel põletikuvastane aine. PLoS One 9 (12), e113179.
Lee, JE, Park, H., Ju, YS, et al., 2009. Suurem mitokondriaalse DNA koopiate arv on seotud mikroalbuminuuria väiksema esinemissagedusega. Exp Mol Med. 41 (4), 253–258.
Wang, YC, Lee, WC, Liao, SC et al., 2011. Mitokondriaalse DNA koopiate arv korreleerub oksüdatiivse stressiga ja ennustab mittediabeetiliste hemodialüüsipatsientide suremust. J. Nephrol. 24 (3), 351–358.
Mishra, M., Lillis, J., Seyoum, B., Kowluru, RA, 2016. Perifeerse vere mitokondriaalne DNA kahjustus kui diabeetilise retinopaatia potentsiaalne mitteinvasiivne biomarker. Invest Ophthalmol Vis Sci. 57 (10), 4035–4044.
Galvan, DL, Green, NH, Danesh, FR, 2017. Mitokondriaalse düsfunktsiooni tunnused kroonilise neeruhaiguse korral. Kidney Int. 92 (5), 1051–1057.
Yu, BC, Cho, NJ, Park, S. et al., 2019. IgA nefropaatiat seostatakse uriini mitokondriaalse DNA koopiate arvu suurenemisega. Sci. Rep. 9 (1), 16068.
Wei, Z., Kwan, BC, Chow, KM, et al., 2018. Urinary mitochondrial DNA level as a biomarker of kudede vigastus mittediabeetiliste krooniliste neeruhaiguste korral. BMC Nephrol. 19 (1), 367.
Wei, PZ, Kwan, BC, Chow, KM, et al., 2018. Uriini mitokondriaalne DNA tase on diabeetilise nefropaatia korral neerusisese mitokondriaalse ammendumise ja neerude armistumise indikaator. Nephrol Dial siirdamine. 33 (5), 784–788.
Eirin, A., Herrmann, SM, Saad, A., et al., 2019. Uriini mitokondriaalse DNA koopiate arv tuvastab neerude mitokondriaalse kahjustuse renovaskulaarse hüpertensiooniga patsientidel, kes läbivad neerude revaskularisatsiooni: pilootuuring. Acta Physiol (Oxf). 226 (3)
Eirin, A., Saad, A., Woollard, JR, et al., 2017. Glomerulaarne hüperfiltratsioon rasvunud afroameerika hüpertensiivsetel patsientidel on seotud suurenenud uriini mitokondriaalse DNA koopiaarvuga. Olen J hüpertensioon. 30 (11), 1112–11
Cao, H., Wu, J., Luo, J., Chen, X., Yang, J., Fang, L., 2019. Urinaar mitokondriaalne DNA: diabeetilise nefropaatia potentsiaalne varajane biomarker. Diabetes Metab Res Rev. 35 (4), e3131.
Huang, Y., Chi, J., Wei, F., Zhou, Y., Cao, Y., Wang, Y., 2020. Mitokondriaalne DNA: diabeetilise neeruhaiguse uus ennustaja. Int J Endocrinol. 2020, 3650937.
Roig, ¨ A., Munnich, A., 2003. Mitokondriaalse hingamisahela häirete geneetilised tunnused. J Am Soc Nephrol. 14 (12), 2995–3007.
Hu, Q., Ren, J., Ren, H., et al., 2018. Urinary Mitochondrial DNA Identifies Renal Dysfunction and Mitochondrial Damage in Sepsis-Induced Acute Kidney Injury. Oxid Med Cell Longev. 2018, 8074936.
Hu, Q., Ren, J., Wu, J., et al., 2017. Urinary Mitochondrial DNA Levels Identify Acute Kidney Injury in Surgical Critical Illness Patients. Šokk. 48 (1), 11–17.
Whitaker, RM, Stallons, LJ, Knaff, JE, et al., 2015. Urinary mitochondrial DNA is a biomarker of mitochondrial disruption and renal dysfunction in akuutne neerukahjustus. Kidney Int. 88 (6), 1336–1344.
Jansen, MPB, Pulskens, WPC, Uil, M. et al., 2020. Uriini mitokondriaalne DNA on seotud neerusiirdamise järgselt hilinenud transplantaadi funktsiooniga. Nephrol Dial siirdamine. 35 (8), 1320–1327.
Ho, PW, Pang, WF, Luk, CC, et al., 2017. Urinary Mitochondrial DNA Level as a Biomarker of Acute Kidney Injury Severity. Kidney Dis (Basel). 3 (2), 78–83.
Wei, PZ, Kwan, BC, Chow, KM et al., 2018. Urinary mitochondrial DNA level in non-diabetic chronic neeru disease. Clin Chim Acta. 484, 36–39.
Chang, CC, Chiu, PF, Wu, CL, et al., 2019. Uriini rakuvaba mitokondriaalne ja tuumadeoksüribonukleiinhape korreleerub krooniliste neeruhaiguste prognoosiga. BMC Nephrol. 20 (1), 391.
Hallan, S., Sharma, K., 2016. Mitokondrite roll diabeetilises neeruhaiguses. Curr Diab Rep. 16 (7), 61.
Higgins, GC, Coughlan, MT, 2014. Mitokondriaalne düsfunktsioon ja mitofagia: diabeetilise nefropaatia algus ja lõpp? Br J Pharmacol. 171 (8), 1917–1942.
Yu, BC, Cho, NJ, Park, S. et al., 2019. Väiksemad glomerulaarsed kõrvalekalded on seotud pikaajalise neerufunktsiooni halvenemise ja mitokondriaalse kahjustusega. J Clin Med. 9 (1)
Wu, SJ, Yang, X., Xu, PC et al., 2020. Uriini mitokondriaalne DNA on kasulik biomarker antineutrofiilide tsütoplasmaatilise antikehaga seotud vaskuliidi neerukahjustuse hindamiseks. Clin Chim Acta. 502, 263–268.
Lee, H., Oh, S., Yang, W. et al., 2019. Bariaatriline kirurgia vähendab ülekaalulisusega patsientide uriini mitokondriaalse DNA koopiate arvu suurenemist. J Clin Endocrinol Metab. 104 (6), 2257–2266. https://doi.org/10.1210/jc.{7}}.
Seo, M., Kim, H., Noh, H. et al., 2020. Bariaatrilise kirurgia mõju tsirkuleerivale ja uriini mitokondriaalsele DNA koopiaarvule rasvumise korral diabeediga või ilma. BMJ Open Diabetes Res Care 8 (1). https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2020-001372.
Kim, K., Moon, H., Lee, YH et al., 2019. Rakuvaba mitokondriaalse DNA kliiniline tähtsus varasel postoperatiivsel perioodil neerusiirdamise saajatel. Sci Rep. 9 (1), 18607. https://doi.org/10.1038/s41598-019-54694-x.
Kalantar-Zadeh, K., Kopple, JD, 2006. Kehamassiindeks ja lõppstaadiumis neeruhaiguse risk. Ann Intern Med. 144 (9), 701.
Mikhalski, D., Wissing, KM, Ghisdal, L., et al., 2008. Külmaisheemia on ägeda äratõukereaktsiooni ja neerutransplantaadi ellujäämise peamine tegur immunosupressiooni kaasaegsel ajastul. Siirdamine. 85 (7 lisavarustus), S3–S9.
Ferguson, MA, Vaidya, VS, Bonventre, JV, 2008. Nefrotoksilise ägeda neerukahjustuse biomarkerid. Toksikoloogia. 245 (3), 182–193.