Mesenhümaalsete tüvirakkude vananemise mõju põletikule
Apr 27, 2023
Oodatav eluigaon viimastel aastakümnetel kogu maailmas järsult kasvanud ja püsinud kauem tervena, ilmakrooniline haigus, on muutunud oluliseks probleemiks.Kuigi vananemise mõistmine on suur väljakutse, on meieselle aluseks olevate mehhanismide mõistminerakkude ja kudede funktsioonide degeneratsioon vanusegaja selle panuskroonilised haigused on viimase kümnendi jooksul oluliselt arenenud.Kuna meie immuunsüsteem muutub vananedes,ebanormaalne aktiveerimineimmuunrakkudestviibkaasasündinud ja kohanemisvõime tasakaalustamatuspuutumatusjaareneb püsiv ja kerge süsteemnepõletik. Oma ainulaadsetegaterapeutilineomadused, nagu näiteksimmunomodulatsioonjakudede regenereerimine, mesenhümaalseid tüvirakke (MSC) on peetud apaljutõotav allikasautoimmuunhaiguste ravisvõi naguanvananemisvastane teraapia. Kuigi otsesed tõendid MSC rolli kohtapõletiku korral ei ole põhjalikult uuritud,funktsioonid, millest on teatatud vananevates MSC-des võivananemisprotsessMSC-don seotudpõletik; MSC nišipõhinehematopoeesi kaldumine müeloidse liini suunas võionkogenees,põletikueelsete tsütokiinide tootminejanõrgestades nende modulatiivset omadustpealmakrofaagide polarisatsioonmine, mis mängib põletiku arengus keskset rolli.See ülevaade uurib vananevate MSC-de rollioluline regulaator põletiku tekkeks ja progresseerumiseksja tõhusa sihtmärginavananemisvastased strateegiad. [BMBAruanded 2020; 53(2): 65-73]
Klõpsake siin, et saada lisateavet Cistanche vananemisvastase ravi kohta
SISSEJUHATUS
ja immunomoduleeriv võime. MSC-sid peetakse rakuteraapia "ohutumaks allikaks", millel on minimaalne risk, et siirdatud tüvirakud moodustavad kasvajaid ja muutuvad vähkkasvajaks, kuid neil on teiste täiskasvanud tüvirakkudega sarnaselt piiratud iseeneslik uuenemisvõime. MSC-de vananemine toob kaasa anvanusega seotud langusnende arvus ja funktsioonides, sealhulgas mitmeliiniline diferentseerimine, kodustamine, immuunmodulatsioon ja haavade paranemine (13).
Eduka vananemisvastase ravi saavutamiseks on oluline välja selgitada, kas vananemisprotsessiga seotud düsfunktsioonid võivad mõjutada MSC-de terapeutilist efektiivsust. Meie rühm ja teised näitasid vananenud MSC-de suhteliselt nõrgenenud terapeutilist võimet loommudelites, nagu koliit või kroonilised haavad (14, 15). Praegused vananemist ja tüvirakuteraapiat käsitlevad uuringud on aga keskendunud in vitro tüvirakkude vananemisele endale, nn replikatiivsele vananemisele (16). Viimastel aastatel on rõhutatud, et MSC niši vananemine põhjustab spontaanseid põletikulisi reaktsioone ja häirib MSC-ravi mõju (17). Lisaks, kuigi põletikuuuringud on suunatud peamiselt haiguste tundlikkuse ja eduka vananemisvastase ravi ennustamisele ning vananemisprotsessi ja sellega seotud düsfunktsiooni saladuste paljastamisele, on vähem teada, kuidas MSC-d on seotud põletiku tunnustega. Selles ülevaates uurisime, kuidas kehas asuvate MSC-de vananemine ja sellega seotud mikrokeskkond võib süvendada põletikku ja takistada tekkivate ravimeetodite, sealhulgas MSC-de autotransplantatsiooni, terapeutilist potentsiaali. Seetõttu püüdsime kokku võtta varasemad tulemused ja pakkuda välja võimalikud hüpoteesid MSC-de mõju kohta põletikule.
KUIDAS SEESTSENT MSC-d põletikku ägenevad?
Vananevad MSC-d: veel üks DAMP-i allikas
Nii kaasasündinud kui ka adaptiivne immuunsüsteem on pidevalt arenenud, et kaitsta meie keha kahjulike mõjurite eest. Need eluohtlikud stressorid võib jagada kaheks erinevakskategooriad nende päritolu järgi; välised ja sisemised. Mikroobid, sealhulgas bakterid, viirused, seened ja parasiidid ning isegi koostisosad, mida oleme energia saamiseks võtnud, kuuluvad välistessestressorid. Teisest küljest kõik materjalid, mis tekivad kudedes ja rakkudes rakkude ringluse ja metabolismi käigus elusorganismides, sealhulgas rakujäänused, metaboliidid, rakuproduktid.mittetäielik lagunemine või mitteensümaatiline töötlemine, mida nimetatakse molekulaarseks prügiks, on sisemised tegurid (2, 18). Molekulaarse prügiga toimetulemiseks ja kehas homöostaasi säilitamiseks,on välja töötatud mitmed adaptiivsed strateegiad, nagu PAMP või MAMP (Microbial-Associated Molecular Pattern) äratundmine, mis võivad otseselt aktiveerida mustri äratundmise retseptoreid (PRR) ja allavoolu põletikulisi kaskaade. Inimeste vananedes muutuvad füsioloogilised mehhanismid nõrgaks ja funktsionaalselt nõrgemaks; eakad inimesed hiljemmuutuvad haavatavaks selliste infektsioonide suhtes nagu tsütomegaloviirus (CMV) või inimese immuunpuudulikkuse viirus (HIV) (23, 31). Seevastu vanusest tingitud DAMP-de tootmise suurenemine võialarmiinid võivad väidetavalt soodustada põletiku progresseerumist.
Teadaolevalt tekitavad MSC-d suuremas koguses ekstratsellulaarseid vesiikuleid (EV), sealhulgas mikrovesiikuleid (MV-d; läbimõõduga 0.1-1 mm) ja eksosoome (läbimõõduga 40-100 nm), mis ontähtsamad rakkudevahelise suhtluse vahendajad kui muud rakutüübid (42). Rakupindadest saadud MV-d peegeldavad nende vanemrakkude omadusi ja osalevad rakusfüsioloogiad naaberrakkude ja oma vanemrakkudega, hajudes ümber külgneva mikrokeskkonna. MSC-dest eraldatud MV-d ekspresseerivad markerit CD29, CD44, CD73, CD90,ja CD105, mis on ekspresseeritud MSC raku pinnal (43) ning aitavad kaasa kudede regeneratsioonile, immunomodulatsioonile ja vereloome toetamisele, mis on teadaolevalt ainulaadsedMSC-de bioloogilised funktsioonid. Oluline on see, et nagu on näidatud MSC vananemisel, läbivad vananevatest MSC-dest eraldatud MV-d mitmeid fenotüüpseid muutusi, näiteks sekreteeritavate arv.Vanemate MSC-de MV-d suurenesid märkimisväärselt, samas kui keskmine suurus vähenes (44). Lisaks suurenes MV-de või eksosoomide vabanemine vananevates inimese fibroblastides, kasvajatesrakud (45) ja endoteelirakud (46). Rakkude stress, nagu telomeeride hõõrdumine või vananemisest või haigustest põhjustatud DNA kahjustus, võivad indutseerida ap53-sõltuvat biogeneesi suurenemist.MV-d (45). Näib, et MV-de suurenemist vananevates endoteelirakkudes vahendab Rho kinaasi aktiivsus, kuna ravi fasudiliga (Rho kinaasi inhibiitor) blokeeris MV moodustumise (46). Sarnaselt ülalkirjeldatud rakuproduktidele näib, et MV-de sekretsioon vananenud MSC-des hõlbustab kaasasündinud immuunrakkude retseptorite sagedasemat stimuleerimist. Multi-omika analüüse kasutava paberi kohaselt suurenesid mitmed molekulid vahendatud DAMP-reaktsioonid, nagu S100A6, S100A11 ja HSP-d, vanemas eas MSC-des (47). Lisaks võivad miRNA-d olla olulised tegurid, mis vahendavad DAMP-vastust (48). MiR-146a (49), millel on teadaolevalt oluline roll vanusega seotud põletikueelse reaktsiooni esilekutsumisel, ekspressioon suureneb märkimisväärselt vananevate MV-de korral. Lõpuks põhjustab ravi vanade MV-dega normaalsete MSC-de suhtes osteogeensete geenide, sealhulgas ALP, RUNX2 ja OCN-i, ja prosteogeneesitavuse vähenemist ning sellest tulenevalt luuüdi (BM) nišis luu moodustumise vähenemist (44). Olukord võib sarnaneda vanade isikute vereloome tüvirakkudega (HSC), milles eakatel inimestel või hiirtel leidub palju HSC-sid kui noortel kolleegidel, kuid nende funktsionaalsus on halvenenud (50, 51).
Vananenud MSC-d eritavad tugevas koguses põletikuvastast ainettsütokiinid
Põletik mängib olulist rolli meie keha kaitsmisel erinevate infektsioonide eest kogu elu jooksul, kuid see võib muutuda kahjulikuks hilisel eluperioodil. See värbab suuri koguseidpõletikueelsete tsütokiinide mõju põletikuprotsessis (52). Vananevatel rakkudel on üldiselt eristav omadus eritada tohutul hulgal tsütokiine ja kemokiinenimetatakse SASP-ks, mis rikub asendamatuid rakuprotsesse, nagu proliferatsioon, migratsioon, diferentseerumine ja kudede ümberkujunemine, ning vallandab sellest tulenevalt surmaga lõppenuddegeneratiivsed haigused, sealhulgas vähid (53). Sarnases kontekstis vabastavad vananevad MSC-d liigselt sekretoome, sealhulgas IL-6, IL-8, gamma-interferoon (IFN-), monotsüütide kemoatraktantne valk (MCP)-1 ja maatriksi metalloproteinaasid. (MMP2, TIMP2). Nende sekretoorsete molekulide põhjustatud süsteemne põletikuline reaktsioon vähendab MSC-de immunomoduleerivat funktsiooni ja soodustab vähi progresseerumist (54, 55). Nagu oleme juba arutanud, mängivad sekreteeritud subtsellulaarsed organellid, nagu eksosoomid või MV-d, üliolulist rolli SASP sekretsioonis MSC-des (43). Vananemise ajal näitavad MSC-d TLR-i signaaliülekande aktiveerimise püsivat suurenemist, mis vahendab põletikueelsete tsütokiinide liigset tootmist (56). Veelgi enam, vanusest sõltuv adipogeneesi suurenemine võib SASP-i võimalikuks soodustajaks olla peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud gamma 2 retseptori ja CCAAT/võimendajaga seonduva valgu aktiveerimise kaudu ning rasvkude toimib tsütokiinide reservuaarina (57, 58).
Tsütokiinidest on pleiotroopne tsütokiin IL-6 olnud algusest peale põletiku uurimise valdkonna keskmes. Kuigi IL-6 tase noorte veres
üksikisikute arv jääb madalaks või ei ole tuvastatav, suureneb see inimeste vananedes märgatavalt. Isegi tervete saja-aastaste seerumis näitab IL-6 huvitaval kombel kõrgemat taset kui noortel. Suurenenud IL-6 tase eakate seerumis on seotud füüsiliste võimete, kognitiivse düsfunktsiooni, vähi tekke ja üldiste degeneratiivsete häirete haiguse progresseerumisega (52). Üha rohkem tõendeid on tõestanud, et MSC-d eritavad vanuse kasvades agressiivselt IL-6, mis on akumuleeritud geneetilise kahjustuse ja teiste tsütokiinide, nagu TNF- ja IFN-, poolt aktiveerimise tulemus (59). On teatatud, et IL-6 ülesreguleeritud sekretsioon soodustab vähirakkude proliferatsiooni ja migratsiooni (60) ning häirib HSC-de ja hematopoeetiliste eellasrakkude (HPC) homöostaasi (61). Lisaks kiirendavad põletikueelsed tsütokiinid teiste tsütokiinide sekretsiooni MSC-de poolt. On hästi teada, et praimimine tsütokiinidega, näiteks IFN- ja TNF, parandab lämmastikoksiidi süntaasi (NOS) või PGE2 tootmist MSC-des (62). Lisaks reguleerib G-CSF alla CXCL12 sekretsiooni BM-MSC-dest ja vabastab HSC-d asustamiseks (63).
Vananenud MSC-d hõlbustavad makrofaagide polarisatsiooni nihet
BM-i niši põletik kiirendab vererakkude kallutatud diferentseerumist
Funktsionaalselt halvenenud vereloome on vananemisprotsessi tunnusjoon, nagu ka HSC-de märkimisväärselt vähenenud eneseuuendusvõime (71). Tuleb märkida, et vereloome muutused vanusega on tihedalt seotud põletikuga, mis hõlmab depressiooni nii adaptiivses kui ka kaasasündinud immuunsüsteemis, haavatavust infektsioonide suhtes, autoimmuunhaiguste spontaanset arengut ja vereloome pahaloomulisi kasvajaid (72).Lisaks mõjutavad vanusega seotud muutused märkimisväärselt hematopoeesi mustrit ja sellele järgnevat küpsete vererakkude koostist süsteemses vereringes. Kõige rohkem on tõendeid kinnitanud, et müeloidrakkude arv on suurenenud, kuid nende tegelik funktsionaalsus on takistatud (5). Näiteks väheneb makrofaagide fagotsüütiline aktiivsus isegi stiimulite juuresolekul ja sageli tuvastatakse põletikueelset (klassikalist) tüüpi makrofaagide ebaregulaarset kaldumist (73, 74). Sarnases kontekstis näitas vanade HSC-de siirdamine kallutatud kloonide laienemist müeloidse liini suunas, mis viitab vanusega seotud autonoomsele HSC diferentseerumismustrile (75). Naiivsete B-rakkude arv väheneb ja ka B-rakkude repertuaari mitmekesisus väheneb, millega kaasneb antikehade afiinsuse ja isegi autoantikehade tootmise takistamine (76). Lisaks suureneb vananedes järk-järgult CD4 ja 8 T-rakkude suhe (77). HSC-nišš, sealhulgas MSC-d ja endoteelirakud (EC-d), mängib HSC-de homöostaasis otsustavat rolli, säilitades BM-i mikrokeskkonna (78). Vananemisprotsessi edenedes ei suuda MSC-d säilitada oma funktsionaalseid ja regeneratiivseid võimeid ning soodustavad mõnikord põletikku ja vähi progresseerumist. Hiljutised uuringud näitasid, et ebatõhus vereloome, mis on põhjustatud HSC-de ja MSC-de vahelisest ebanormaalsest läbirääkimisest, mis on põhjustatud MSC-de esmasest muutumisest, võib põhjustada müelodüsplastilist sündroomi (MDS) (79), mis toetab vereloomesüsteemis nišipõhist onkogeneesi. On ilmne, et raku vananemine aitab MSC-del diferentseeruda ekstsentriliselt adipotsüütide suunas (80, 81). Eeldatakse, et kallutatud adipogenees vananenud BM-is raskendab vereloome taastumist, rakuvälise maatriksi koostist, luu moodustumist ja sellele järgnevat luumurdude paranemist (82, 83). Kuna diferentseerunud adipotsüüdid väidetavalt katkestavad lümfopoeesi (84), võib vanusega seotud adipogenees suurendada kalduvust diferentseeruda pigem müeloidi kui lümfoidse liini suhtes, mis võib olla veel üks põhjus vereloome pahaloomuliste kasvajate, sealhulgas MDS-i tekkeks. Seda hüpoteesi võivad veelgi toetada varasemate uuringute tulemused, mille kohaselt ilmnesid vanemas eas BM-i suunas siirdatud noortel HSC-del müeloidse kallutatud pikaajaline taaspopulatsioon (85).
Vanusega seotud mutatsioonid takistavad MSC niši funktsiooni
Somaatilised geneetilised mutatsioonid geenis täiendav sugukammilaadne 1 (ASXL1) on teised riskitegurid, mis soodustavad düsreguleeritud klonaalset müelopoeesi, mis on sageli muteerunud MDS-iga (15-25 protsenti) ja AML-iga (10-15 protsenti) patsientidel. ) (93). ASXL1 valgud kontrollivad transkriptsiooni represseerimist, värbades promootoritesse polükombi repressiivse kompleksi 2 (PRC2), millele järgneb H3K27 metüülimise suurenemine geenide inaktiveerimiseks (94). Tegelikult näitasid Asxl1 mutantsed hiired BM-is perifeerse leukopeenia ja düsplastiliste müeloidrakkude spontaanset arengut ning ex vivo analüüsid näitasid MDS-i mitmesuguseid patogeenseid tunnuseid, sealhulgas ebanormaalset müeloidset diferentseerumist koos granulotsüütiliste ja monotsüütiliste rakkude fraktsiooni olulise suurenemisega ning märkimisväärset kasvu peatumist. HSC kogum, mida vahendab apoptoos ja rakutsükli peatamine. Lisaks hematopoeesile ilmnes hiirte keha suuruse ja kaalu halvenemine (95). On hästi määratletud, et epigeneetilise modulaatori geeni ASXL1 kustutamine müeloidrakkudes põhjustab osteoklastogeneesi ülesreguleerimist koos H3K27me3 vähenemisega inhibeerimise kaudu, mis viitab luumassi vähenemisele ja sellest tulenevalt kahjustatud BM-i niši funktsioonile (94).
Küsi lisa:
E-post:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: pluss 86 15292862950
