Kasvaja mikrokeskkonna immunofenotüüpimine

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kasvaja kude sõltub sageli mikrokeskkonnast, millest see sõltub, ja kasvaja immuunmikrokeskkond (TIME) on äärmiselt keeruline süsteem, milles erinevad immuunrakud, stroomarakud ja tsütokiinid võivad kasvajatega suhelda. Nende immuunsüsteemi võrgustike reguleerimisel on kasvajatega keerukas interaktsioon ja sellel on oluline mõju kasvaja arengule ja immunoteraapia vastusele.

Kasucistanche: kasvajavastane ja paranenudkasvaja immuunne mikrokeskkond

Kasvaja mikrokeskkonna üldine immunofenotüüp

Kasvajasse infiltreeruvate lümfotsüütide (TIL) üldine seisund kasvaja mikrokeskkonnas (TME) on korrelatsioonis immunoteraapia efektiivsusega. Standardseid patoloogilisi vähipilte saab saada sügava õppimisest tuletatud "arvutivärvimise" põhjal ja kasutada kasvaja TIL-ide tuvastamiseks. Vastavalt immuunrakkude olekule TIME-s võib kasvaja immuunsüsteemi infiltratsiooni mustrid jämedalt jagada kolme tüüpi: immuunpõletiku tüüp, immuuntõrjutuse tüüp ja immuunkõrbe tüüp. Immuunpõletikulist tüüpi iseloomustab CD8 pluss ja CD4 pluss T-rakkude olemasolu kasvaja parenhüümis, millega kaasneb immuunkontrollpunkti molekulide ekspressioon, mis viitab sellele, et sellistel kasvajatel on potentsiaalne kasvajavastane immuunvastus ICI-de ravile. Immuunsusega välistatud tüüpi iseloomustab erinevate immuunrakkude tüüpide olemasolu kasvaja agressiivses servas või stroomas, kuid see ei infiltreeru kasvaja parenhüümi. Uuringud on analüüsinud proove enne ravi programmeeritud rakusurma 1 (PD-1) ja selle ligandi (programmeeritud rakusurma ligand 1, PD-L1) vastu ning tulemused näitavad, et reageerijad tungivad sisse. CD8 pluss T-rakkude arvukus oli seksuaalsel piiril suhteliselt kõrge ja seeriaproovide võtmine ravi ajal näitas CD8 pluss T-rakkude infiltratsiooni suurenemist kasvaja parenhüümis. Immuunkõrbe tüüpi iseloomustab rohkete T-rakkude puudumine kasvaja parenhüümis või stroomas, mis reageerib ICI-dele halvasti. Hiljuti on pakutud välja immuunskoor kui tõhus indikaator TME immuunstaatuse, kasvaja klassifikatsiooni iseloomustamiseks ning ravivastuse ja prognoosi ennustamiseks, hõlmates kahe lümfotsüütide populatsiooni (CD8 pluss ja mälu [CD45RO pluss] T-rakud) ekspressiooni veres. keskus ja kasvaja invasiivsed servad. tihedus. MLECNIK jt hindasid immuunskoori 599 I-IV staadiumi kolorektaalvähi proovide puhul ja kinnitasid, et see oli märkimisväärselt korrelatsioonis kasvajapatsientide progressioonivaba elulemusega (PFS) ja üldise elulemusega (OS) ning paljud faktorianalüüsid näitasid ka immuunskoori paremus haiguse kordumise ja ellujäämise ennustamisel. Immuunskooride väärtust ICI-ravi efektiivsuse ennustamisel kinnitatakse melanoomi ja mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) kliinilistes uuringutes.

Immuunsuse parandamine ja kasvajavastane toime: tsistamche toidulisandite pulber

Uuringus kasutati TME klassifitseerimiseks transkriptoomianalüüsi ja kinnitati, et mikrokeskkonna alatüüpe saab kasutada immunoteraapia efektiivsuse ennustajatena. Teadlased otsisid esmalt avaldatud kirjandusest TME komponentide (nagu kasvaja põhikomponendid, immuunrakud, stroomarakud ja muud rakupopulatsioonid) funktsionaalseid geeniekspressioonisignatuure (Fges); seejärel koostas tervikliku TME ühe mudeli piiritlemine; seejärel kasutage mitut andmebaasi, nagu vähigenoomi atlas (TCGA), rahvusvaheline vähigenoomi konsortsium (ICGC) või genotüübi-koe ekspressioon (GTEx). Fges-klassifikatsiooni täpsust kinnitati andmestikuga ja leiti, et see on väga rakutüüpi spetsiifilised, näiteks kasvaja proliferatsioonile iseloomulike geenide ekspressioon (sealhulgas rakutsükli ja kasvaja progresseerumisega seotud geenid) võrreldes normaalsete kudede ja moolidega. Pahaloomulisel melanoomil on tugev korrelatsioon; lõpuks kasutati melanoomi TME klassifitseerimiseks 29 Fge-d, mis jaotati 4 järgmiseks mikrokeskkonna alatüübiks: (1) immuun-rikastatud ja fibrootiline (immuuniga rikastatud, fibrootiline, IE/F); (2) Immuunsuse rikastamine, mittefibrootiline (immuunsusega rikastatud, fibrootiline, IE); (3) fibrootiline (fibrootiline, F); (4) immuunpuudulikkusega (immuunpuudulik, D). Ülalmainitud erinevad TME alatüübid on oluliselt erinevad, neil on seos immunoteraapiaga ja neid saab kasutada potentsiaalsete ennustavate biomarkeritena. Näiteks anti-tsütotoksilise T-lümfotsüütidega seotud valgu 4 (CTLA-4) immunoteraapia korral oli IE-tüüpi nahamelanoomiga patsientide ravivastuse määr 82%, F-tüüpi protsendi ja IE OS-i puhul aga 10%. on pikim. Lisaks saab enne ja pärast immunoteraapiat analüüsides jälgida ka TME dünaamilist arengut immunoteraapia jaoks. Näiteks anti-PD-1-ravi saanud melanoomipatsientide seas olid ravile reageerijad põhiliselt IE/F või IE, mis jäid ravi ajal muutumatuks või arenesid immuunrikastatud keskkonnaks; samas kui mittereageerijad olid enamasti F TME tüüpi, mis näib ravi ajal immunosupressiivset TME-d säilitavat või selle suunas liikuvat. See TME klassifikatsioonisüsteem võib selgitada ka immunoteraapia efektiivsust madala tuumori mutatsioonikoormusega (TMB) patsientidel ja laiendatud kohordis, kus puuduvad TMB andmed, on TME klassifikatsioonil, kasutades ravieelseid ja raviaegseid biopsiaid, endiselt hea ennustamispotentsiaal. Seetõttu võivad kaks klassifikatsioonisüsteemi, TME tüpiseerimine ja TMB analüüs, üksteist immunoteraapia biomarkeritena täiendada.

Draakonirohi: cistamche

Spetsiifilised mikrokeskkonna immunofenotüübid

Lisaks mikrokeskkonna üldisele immuunfenotüübile võib mõnede molekulide ekspressioon immuunrakkudel või stroomarakkudel TME-s iseloomustada ka spetsiifilisi immuunfenotüüpe mikrokeskkonnas, mõjutades seeläbi immunoteraapia efektiivsust ja seda on järk-järgult uuritud kui ennustavat tegurit. immunoteraapia marker. . Hiljutised uuringud on leidnud, et CD28 saab kasutada immunoteraapia efektiivsuse ennustava markerina ja selle põhjal saab välja töötada uusi immunoteraapiaid. Erinevalt CTLA-st-4 on CD28 kaasstimuleeriv retseptor, mis interakteerub CD80/86-ga, et moduleerida immuunfunktsiooni, aktiveerides mitmeid immuunvastuseid soodustavaid mehhanisme. T-lümfotsüütide türosiinkinaas (LCK), fosfatidüülinositooli 3-kinaasi (PI3K) rada ja proteiinkinaas C (PKC) ja muud signaalirajad võivad aktiveerida CD28 ja seejärel aktiveerida mitmesuguseid allavoolu transkriptsioonifaktoreid, nagu aktivaatorvalk{{ 9}} (AP-1) ja tuumafaktor-κB (tuumatranskriptsioonifaktor-κB, NF-κB). Need transkriptsioonifaktorid on IL-2 tootmise ning T-rakkude aktiveerimise ja ellujäämise jaoks üliolulised. KAMPHORST et al. leidis, et CD28 signaalimine mängib olulist rolli CD8 pluss T-rakkude proliferatsiooni ja kasvajavastase vastuse aktiveerimisel ja taastumisel. Anti-PD-1 ravil on CD28 pluss rakkude selektiivne proliferatsiooniefekt. Seetõttu on kasvajapatsientidel soovitatav kasutada CD28 CD8 pluss T-rakkude ennustajana. Vastuse potentsiaalsed biomarkerid. Lisaks pärsib PD-1 signaaliülekannet T-raku retseptori (TCR) kaudu pärast selle aktiveerimist selle ligandi PD-L1 poolt. Tuvastades PD-1 signaaliülekande biokeemilises taastamissüsteemis, tuvastasid HUI et al. leidis, et kaasstimuleeriv retseptor CD28 värbab Shp2 fosfataasi defosforüülimist tõenäolisemalt kui TCR kui PD-1 sihtmärk; PD-1 aktiveerimine L1 poolt eelistatavalt defosforüleerib, mitte TCR-iga. Seetõttu arvatakse, et PD-1 pärsib peamiselt T-rakkude funktsiooni, inaktiveerides CD28 signaaliülekannet, mis näitab, et kaasstimuleeriv rada mängib võtmerolli efektor-T-rakkude (Teffs) funktsiooni ja anti-PD-L1/PD reguleerimisel. -1 ravivastuse efekt. Tulevikus võib T-rakkude kahanemise fenotüübi päästmine PD-1 CD28-ga seondumise parema blokeerimise teel olla potentsiaalselt tõhus kasvajavastane immunoteraapia strateegia.

cistamche tee parandab immuunsust ning kasvaja- ja vähivastast toimet

Immuunsuse kontrollpunktide ekspressioon immuunrakkude pinnal peegeldab lisaks molekulide aktiveerimisele ka konkreetse mikrokeskkonna immuunfenotüüpi, mis võib mõjutada ja ennustada immunoteraapia efektiivsust. Nende hulgas on PD-1 enim uuritud ja laialdasemalt kasutatav kontrollpunkti molekul. Uuringud on leidnud, et PD-1 ekspressiooni tasakaal efektor-T-rakkude ja regulatoorsete T-rakkude (Treg-rakkude) vahel TME-s võib ennustada PD-1-blokaadi ravi kliinilist efektiivsust. Uuringus kasutati TIL-ide tuvastamiseks voolutsütomeetriat ja leiti, et PD-1 pluss CD8 pluss T-rakkude/PD-1 pluss Tregsi rakkude suhe efektiivse ja ebaefektiivse PD-ga patsientide TME-s-1 monoklonaalsete antikehade ravi oli oluliselt erinev ja tõhusa ravi saanud patsientide TME oli oluliselt erinev. TME-s on PD-1 pluss CD8 pluss T-rakkude kõrge infiltratsioon ja kõrge PD-1 ekspressiooniga CD8 pluss T-rakkudel on kõrge afiinsusega antigeenpeptiidid; vastupidi, PD-1 ekspresseerub tugevalt efektor-Treg-rakkudes ravi ebaefektiivsete patsientide TME-s. Veel üks uudne immuunsüsteemi kontrollpunkti valk on T-raku immunoglobuliin ja ITIM domeen (T-raku immunoglobuliini ja immunoretseptori türosiinil põhinev inhibeeriva motiivi domeen, TIGHT), mis osalevad lümfotsüütides, eriti efektor-CD8 pluss T-rakkudes ja looduslikes tapjates. ekspresseeritakse looduslikes tapjarakkudes (NK). TIGIT võib pärssida immuunrakke kasvaja immuuntsükli mitmes etapis. Kui NK-rakkude ja T-rakkude pinnal olev TIGIT seostub kasvajarakkude pinnal kõrgelt ekspresseeritud polioviiruse retseptoriga (PVR või CD155), siis NK-rakkude ja T-rakkude kasvajarakke hävitav toime pärssis. Kasvajavastase immuunsuse saab taastada, kui takistada TIGIT-i seondumist oma ligandidega. Näiteks MK-7684 on humaniseeritud IgG1 monoklonaalne antikeha, mis seob TIGIT-i ja blokeerib selle interaktsiooni selle ligandidega CD112 ja CD155 (NCT02964013, NCT04305041). Lisaks võivad immuunrakud ekspresseerida ka teisi inhibeerivaid retseptoreid, nagu CTLA-4, T-raku immunoglobuliin ja mutsiini sisaldav molekul 3 (TIM-3) jne, mis põhjustavad kasvaja immuunresistentsust. THOMSEN et al. leidis, et mitme immuunsüsteemi kontrollpunkti, näiteks PD-1, TIM-3, CTLA-4 ja lümfotsüütide aktiveerimisgeeni-3 (LAG-3) koosekspressioon on suurenenud. ), võib soodustada T-rakkude progresseerumist Seksuaalne tõsine kurnatus, mis vahendab veelgi resistentsuse teket ICI-de suhtes. Kokkuvõttes võib nende immuunsüsteemi aktiveerivate molekulide ja kontrollpunktimolekulide ekspressioon esindada mikrokeskkonnaspetsiifilisi immunofenotüüpseid allkirju, millel pole mitte ainult potentsiaalne väärtus ICI-de terapeutilise efektiivsuse ennustamisel, vaid aitab hõlbustada ka nendele molekulidele suunatud immunoterapeutiliste strateegiate väljatöötamist.