Immunoloogilised omadused määravad COVID{0}} ülemineku endeemsusele

Inimesi on regulaarselt ohustanud esilekerkivad patogeenid, mis tapavad olulise osa kõigist sündinud inimestest. Viimastel aastakümnetel on olnud mitmeid väljakutseid ägedate viirusnakkuste, sealhulgas raske ägeda respiratoorse sündroomi (SARS), Lähis-Ida respiratoorse sündroomi (MERS), Hendra, Nipah ja Ebola tõttu. Õnneks olid kõik kohapeal ohjeldatud. Kui ohjeldamine ei ole kohe edukas, nagu on tõenäoline uudse beeta-koroonaviiruse raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus 2 (SARS-CoV-2) (1, 2) puhul, peame mõistma ja planeerima üleminekut endeemilisusele ja jätkuv tsirkulatsioon koos võimalike muutustega haiguse raskusastmes viiruse evolutsiooni ning peremeesorganismi immuunsuse ja resistentsuse suurenemise tõttu.

Viirusnakkus on suur meditsiiniline väljakutse, millega maailm praegu silmitsi seisab, mida iseloomustab laialt levinud haigestumus ja kõrge edasikanduvus. Ägedast viirusinfektsioonist, eriti kopsupõletikust, on saanud ülemaailmne rahvatervise probleem, mis mõjutab tõsiselt inimeste tervist ja ohutust.

Immuunsus on üks meie tähtsamaid relvi võitluses viirusnakkuste vastu. Inimese immuunsus viitab organismi vastupanuvõimele haigustekitajate, sealhulgas kaasasündinud immuunsuse ja omandatud immuunsuse suhtes. Kaasasündinud immuunsus viitab inimkeha loomulikule immuunsüsteemile, mis võib kiiresti tabada patogeene; omandatud immuunsus tähendab immuunvastust, mille organism tekitab pärast kokkupuudet patogeenidega.

Äge viirusinfektsioon võib oluliselt mõjutada organismi immuunsust. Ühelt poolt satub viirus organismi erinevate kanalite kaudu, häirib inimkeha normaalset immuunkaitset, hävitab immuunsüsteemi tasakaalu ja talitlust ning põhjustab organismi immuunsuse langust. Teisalt on viirusnakkuse järgne põletikuline reaktsioon ja immuunvastus inimese organismile suure koormuse tekitanud, kulutades palju energiat ja toitaineid, mille tagajärjeks on väsimus ja nõrkus ning immuunsuse edasine langus.

Seetõttu on immuunsuse parandamine üks tõhusaid viise ägeda viirusnakkuse ennetamiseks. Paljud teadlased on leidnud, et tervislik toitumine, mõõdukas treening, hea suhtumine ja piisav uni võivad tugevdada immuunsust. Lisaks saavad inimesed vaktsineerimisega ära hoida teatud viirusnakkusi. Usutakse, et teaduse ja tehnoloogia pideva arenguga saavutame paremaid edusamme ägedate viirusnakkuste ennetamisel ja ravil.

Lühidalt öeldes tuleks säilitada positiivne suhtumine ägeda viirusinfektsiooni vastu. Vaid tervisekasvatuse tugevdamise ja isikliku immuunsuse tugevdamisega saame tõhusamalt ennetada ja kontrollida viirusnakkust ning tagada inimeste tervise ja turvalisuse. Sellest vaatenurgast peame oma immuunsust parandama. Tistanche võib oluliselt parandada immuunsust, kuna Cistanche on rikas mitmesuguste antioksüdantsete ainete poolest, nagu C-vitamiin, karotenoidid jne. Need koostisosad võivad eemaldada vabu radikaale, vähendada oksüdatiivset stressi ja parandada immuunsüsteemi vastupanuvõimet.

Click cistanche tubulosa eelised

SARS-CoV-2 on arenev viirus, mis põhjustab COVID-i-19. Viirusel on kõrge reproduktiivsusarv (R0) ja see levib nakkuse asümptomaatilises faasis, mis muudab selle kontrollimise raskeks (3). Siiski on veel kuus koroonaviirust, millel on teadaolevad inimeste levikuahelad, mis võivad anda vihjeid praeguse pandeemia tulevastele stsenaariumidele. Maailmas ringleb endeemiliselt neli inimese koronaviirust (HCoV); need põhjustavad ainult kergeid sümptomeid ega ole rahvatervisele märkimisväärne koormus (4). Kaks teist HCoV tüve, SARS-CoV-1 ja MERS-CoV, tekkisid viimastel aastakümnetel ning neil on suurem juhtude suremuskordaja (CFR) ja suurem nakatumissurmade suhtarv (IFR) kui COVID-19, kuid neid hoiti ja seega ei levinud kunagi laialt (5, 6).

Pakume välja mudeli, et uurida võimalikke muutusi tekkivate HCoV-de ülekandumises ja haiguse tõsiduses endeemsusele ülemineku kaudu. Keskendume SARSCoV-le{0}} ja arutame, kuidas erinevad järeldused esilekerkivate koroonaviiruste puhul, mis on sarnasemad SARS-CoV-le-1 ja MERS-CoV-le.

Hüpoteesime, et kõik HCoV-d tekitavad sarnaste omadustega immuunsust ja praegune äge rahvatervise probleem on epideemia tagajärg immunoloogiliselt naiivseks elanikkonnaks, kus vanemad vanuserühmad, kellel pole varasemat kokkupuudet, on raskete haiguste suhtes kõige haavatavamad. Kasutame oma hinnanguid endeemiliste HCoV-de immunoloogiliste ja epidemioloogiliste parameetrite kohta, et töötada välja kvantitatiivne mudel SARS-CoV-2-sarnaste tunnustega viiruse endeemilise edasikandumise kohta, sealhulgas raskusastme sõltuvus vanusest. Meie mudel arvestab selgesõnaliselt kolme erineva immuunsuse tõhususe meetmetega, mis kahanevad erineva kiirusega (joonis S1).
Tuginedes vaktsiinide modelleerimise kirjanduse ideedele, soovitame, et immuunsus võib kaitsta kolmel viisil (7). Kõige tugevamal kujul võib steriliseeriv immuunsus takistada patogeeni paljunemist, muutes seeläbi peremeesorganismi uuesti nakatumise suhtes vastupidavaks. Me nimetame seda omadust immuuntõhususeks tundlikkuse suhtes (IES). Kui immuunsus ei takista uuesti nakatumist, võib see siiski nõrgendada uuesti nakatumisest (IEP) tingitud patoloogiat ja/või vähendada edasikanduvust või nakkavust (IEI). Tõepoolest, endeemiliste HCoV-de eksperimentaalsed kordusekspositsiooni uuringud annavad tõendeid selle kohta, et kolm immuunsüsteemi efektiivsust ei vähene samal kiirusel (8, 9). Callow jt eksperimentaalne uuring (8) näitab, et uuesti nakatumine on võimalik ühe aasta jooksul (suhteliselt lühike IES); aga uuesti nakatumisel on sümptomid kerged (kõrge IEP) ja viirus eemaldatakse kiiremini (mõõdukas IEI). Mudeli tuletamise üksikasjad leiate lisamaterjalide (SM) jaotisest 2.

Analüüsime uuesti üksikasjalikku andmekogumit, mis hindab nii immunoglobuliini M (IgM; akuutne reaktsioon) kui ka IgG (pikaajaline mälu) põhjal vanusespetsiifilist seroprevalentsi kõigi nelja tsirkuleeriva HCoV vastu lastel ja täiskasvanutel (10), et hinnata parameetrite vahemikku edasikandumise ja vähenemise kohta. immuunsus (joonis 1A). Nii IgM kui ka IgG seroprevalentsuse kiire tõus näitab, et esmane nakatumine kõigi nelja endeemilise HCoV tüvega toimub varases eas ning meie nende andmete analüüs annab meile hinnangu primaarse infektsiooni (MAPI) keskmise vanuse kohta vahemikus 3,4–5,1 aastat. peaaegu kõik on nakatunud 15-aastaselt (vt üksikasju SM jaotisest 1).
Tuvastatavate IgM tiitrite puudumine kõigil üle 15-aastastel inimestel viitab sellele, et täiskasvanute uuesti nakatumine põhjustab tagasikutsumise reaktsiooni, mis näitab, et kuigi HCoV-spetsiifiline immuunsus võib nõrgeneda, see ei kao. Lahtiseks küsimuseks jääb, kas immuunsus väheneb naiivsele tasemele, kui patogeenide kõrge ringlus puudub.

Enamiku inimeste puhul, kes nakatuvad nii varajases eas – nooremad isegi kui leetrid vaktsiinieelsel ajastul –, peab haigushoogude esinemissagedus ületama ainuüksi primaarsetest infektsioonidest põhjustatud levikut. Mudel näitab, et kõrge rünnakute määr võib tuleneda suurest ülekanduvusest primaarsetest infektsioonidest (st kõrge R0), steriliseeriva immuunsuse vähenemisest ja eakate inimeste taasinfektsioonidest. Steriliseeriva immuunsuse kiirest vähenemisest teatati ka inimeste eksperimentaalsete HCoV-nakkuste puhul, mis näitasid, et uuesti nakatumine on võimalik 1 aasta pärast varasemat nakatumist, ehkki kergemate sümptomitega (IEP) ja lühema kestusega (IEI) (8). Joonisel fig 1B on kujutatud nõrgeneva immuunsuse ja uuesti nakatunud indiviidide ülekandumise usutavad kombinatsioonid, mis on vajalikud joonisel 1A vaadeldud MAPI tootmiseks, mis põhinevad püsiseisundi nakkustasemetel (üksikasju vt SM jaotis 2.1). Tabelis 1 on näidatud meie simulatsioonides kasutatud parameetrite vahemikud.

Puhangu alguses peegeldab haigusjuhtude vanuseline jaotus elanikkonna oma (joonis 2A). Kuid kui nakkuse demograafilised näitajad jõuavad püsiseisundisse, ennustab meie mudel, et esmased juhtumid esinevad peaaegu täielikult imikutel ja väikelastel, kellel COVID{1}} puhul on madal CFR ja samaaegselt madal IFR. Eeldatakse, et eakate inimeste uuesti nakatumine on endeemilises faasis tavaline ja soodustab edasikandumist, kuid selles püsiseisundis populatsioonis on vanemad isikud, kellel on esmasest infektsioonist tingitud raske haiguse oht, omandanud haigust vähendava immuunsuse pärast seda. infektsioon lapsepõlves. Joonise 3B ülemine paneel illustreerib, kuidas SARSCoV-2 üldine IFR langeb drastiliselt, langedes lõpuks alla hooajalise gripi (~0,001) pärast endeemilise püsiseisundi saavutamist.

Aeg, mis kulub endeemilisuse arenedes IFR-i nihke lõpuleviimiseks, sõltub nii ülekandest (R0) kui ka immuunsuse kaotusest [steriliseeriva immuunsuse (w) nõrgenemine ja uuesti nakatumise ülekanduvusest (r)], nagu on näidatud joonisel fig. 2B ja joonis S4. Epideemialt endeemilisele dünaamikale üleminek on seotud primaarsete nakkuste vanuselise jaotuse nihkega madalamatele vanuserühmadele (joonis 2A).

See üleminek võib kesta mõnest aastast kuni mõne aastakümneni, olenevalt patogeeni leviku kiirusest. R{{0}}-ga mõõdetud leviku kiirus on määratud viiruse omaduste ja sotsiaalsete kontaktide sageduse kombinatsiooniga ning seetõttu võib sotsiaalne distantseerumine seda vähendada. Ülemine paneel joonisel 2A näitab R0 vähendamise mõju 2-le, samas kui keskmine ja alumine paneel näitavad kõrgema R0 dünaamikat, mis sarnaneb rohkem SARS-CoV-2 dünaamikaga. kontrollimeetmete puudumine.

Kui ülekanne on kõrge, ennustab mudel suurt juhtumite arvu ja suurt suremust varasematel aastatel pärast tekkimist (joonis 2 ja joonis S5). Näeme, et nagu arvata võib, aeglustab kauem kestev steriliseeriv immuunsus endeemilisusele üleminekut (joonis 2B). Need tulemused on usaldusväärsed bioloogiliselt realistlikuma jaotuse suhtes steriliseeriva immuunsuse kestuse ja võimaluse korral, et kaitsva immuunsuse loomiseks on vaja rohkem kui ühte infektsiooni (vt SM jaotis 3 ja joonised S5 kuni S9).

Epideemia aeglustamine sotsiaalse distantseerumise meetmete abil, mis vähendavad R0 1-ni lähedale, tasandab kõverat, lükates nii edasi nakkusi ja vältides enamiku surmajuhtumite esinemist varakult, andes kriitilise aja tõhusa vaktsiini väljatöötamiseks (joonis S10). ). Kui vaktsiini poolt indutseeritud IES ja IEP immuunsus on sarnane HCoV infektsioonide poolt põhjustatud immuunsusega, võib vaktsiin endeemilise režiimi kiiremini kasutusele võtta. Mudelkood (vt tunnustusi) pakub paindlikku alust alternatiivsete vaktsineerimisstsenaariumide uurimiseks. Eelkõige ennustab mudel, et pärast endeemilise seisundi saavutamist ei pruugi massiline vaktsineerimine inimelude päästmiseks enam vajalik olla (vt SM jaotis 4 ja joonis S11).

Saame oma ennustusi laiendada kahele teisele potentsiaalselt esilekerkivale koroonaviiruse nakkusele, SARSile ja MERSile. Meie mudel ennustab, et endeemilises seisundis sõltub tsirkuleeriva HCoV IFR peamiselt lapseea infektsioonide raskusastmest. SARS-CoV-1 puhul, mis on patogeensem kui SARS-CoV-2, eeldame siiski madalat haiguskoormust endeemilises faasis, kuna SARS-CoV-1 nagu SARS-CoV-2, mille IFR on noortel madal (joonis 3). Andmed viitavad siiski sellele, et mitte kõik tekkivad HCoV-d ei järgi seda optimistlikku mustrit; endeemilise MERS-i sarnase viiruse üldine IFR ei vähene endeemilisusele ülemineku ajal, nagu on näha joonisel 3B, ja selle põhjuseks on asjaolu, et haiguse raskusaste (ja IFR) on lastel kõrge, vanuserühmas on eeldatavasti suurem osa haigusest. esmased juhtumid endeemilises faasis. Endeemilises faasis oleks seetõttu vajalik vaktsineerimisprogramm MERS-i vastu, et vältida liigset suremust (joonis S11).
Meie mudeliraamistiku põhitulemus, mis tunnistab selgesõnaliselt, et funktsionaalne immuunsus uuesti nakatumise, haiguste ja leviku suhtes on erinev, on see, et erinevalt lapsepõlves rasketest infektsioonidest võib SARS-CoV{1}} kuuluda kergete, pikas perspektiivis külmetust põhjustavad endeemilised HCoV-d.

Kriitiline ennustus on see, et tekkivate HCoV-de raskusaste, kui nad jõuavad endeemilisuseni, sõltub ainult laste nakkuse raskusastmest (joonis 3), sest kõik olemasolevad tõendid viitavad sellele, et HCoV-de immuunsusel on lühike IES ja mõõdukas IEI, mis põhjustab sagedast uuesti nakatumist. kogu täiskasvanueas (11, 12), kuid tugev IEP, nii et lapsepõlves nakatumine kaitseb täiskasvanueas uuesti nakatumise korral patoloogia eest, mida tõendab tõsiste infektsioonide haruldus või tuvastatavad IgM tiitrid täiskasvanutel. Tüvespetsiifilised virulentsusfaktorid, nagu ühine rakuretseptor, angiotensiini konverteeriv ensüüm 2 (ACE-2), millele SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 ja endeemiline tüvi NL63 seondub kõik (13–16), võib mõjutada CFR-i tekkefaasis, kuid sellel on vähe mõju haiguse raskusele endeemilises faasis. Kuna neli endeemilist HCoV-d on ülemaailmselt ringelnud pikka aega ja peaaegu kõik on nakatunud noores eas, ei saa me kindlaks teha, kui palju patoloogiaid põhjustaks nende esmane või isegi sekundaarne juhtum eakatel või muul viisil haavatavatel inimestel. .

Peamised teadmised pärinevad sellest, kuidas meie mudel sisaldab selgesõnaliselt erinevaid immunoloogilise kaitse komponente, mis puudutavad vastuvõtlikkust, patoloogiat ja nakkavust (vastavalt IES, IEP ja IEI) ning nende erinevat vähenemise määra. Oma analüüsis püstitasime hüpoteesi, et need SARS-CoV-2 immuunsuse komponendid on võrreldavad endeemiliste HCoV-de omadega ja see tuleb kindlaks teha. Lisaks peame endeemilisusele ülemineku ajal kaaluma, kuidas immuuntõhusus sõltub primaarsetest ja sekundaarsetest infektsioonidest vanuses (17) ning kuidas erinevad vastused vaktsineerimisel ja loomulikul infektsioonil.

SARS-i patsientide pikisuunaline analüüs annab võimaluse mõõta immuunmälu vastupidavust korduva kokkupuute puudumisel. Ainus meile teadaolev pikaajaline uuring, mis jälgib SARS-CoV-1-spetsiifilisi antikehi, viitab sellele, et need vähenevad kiiremini kui antikehad teiste elusviiruste ja vaktsiinide (nt leetrite, mumpsi, punetiste ja rõugete) (18) ja sügisel. alla avastamisläve 6 aastaga (19). Vastupidiselt antikehade vastustele püsivad mälu T-rakud palju kauem (19, 20) ja pakuvad kaitset loommudelisüsteemides (21).

Lisaks kaalume tüve varieerumise mõju nii looduslikule infektsioonile kui ka vaktsineerimisele. Endeemilistes tüvedes võib esineda tüvede varieerumist ja antikehade põgenemist (22); kuid tõsiasi, et sümptomid on kerged, viitab sellele, et varem nähtud tüvede poolt esile kutsutud immuunsus on sellegipoolest piisavalt tugev, et vältida raskeid haigusi. Tõepoolest, HCoV-de hulgas näivad sagedased uuesti nakatumised suurendavat immuunsust seotud tüvede vastu (12). Siiski võib tüve variatsiooni mõju vaktsiinist põhjustatud immuunsuse puhul erineda, eriti arvestades paljude praegu lubatud vaktsiinide kitsamat epitoobirepertuaari.

Kui patoloogia eest kaitsmiseks on vaja sagedast immuunsuse tugevdamist viiruse pideva tsirkulatsiooni kaudu, võib vaktsiini puhul olla kõige parem jäljendada loomulikku immuunsust niivõrd, kuivõrd see hoiab ära patoloogia, takistamata viiruse ringlust. Esialgsed tulemused näitavad, et adenoviirusel põhinev vaktsiin hoiab paremini ära raskete kui kergete või asümptomaatiliste infektsioonide tekke (23) ning oluline on koguda sarnaseid andmeid ka teiste vaktsiinide kohta. Kui vaktsiin põhjustab leviku olulist vähenemist, võib olla oluline kaaluda strateegiaid, mis on suunatud vanematele inimestele, kelle nakatumine võib põhjustada suuremat haigestumust ja suremust, võimaldades samal ajal säilitada loomulikku immuunsust ja levikut noorematel inimestel.

Endeemilisusele ülemineku ajal esinevad esmased SARS-CoV-2 infektsioonid sageli vanematel inimestel ja me peame kindlaks tegema, kas täiskasvanueas infektsioonist või vaktsineerimisest põhjustatud immuunsus on sarnane lapsepõlves loomulike infektsioonide tekitatud immuunsusega. Siiani on SARSCoV-2-ga taasinfektsioonidest teatatud vähe ja haiguse raskusaste on olnud erinev (24); Ainus populatsioonitasemel reinfektsiooniuuring, millest oleme teadlikud, hindab madalat uuesti nakatumise määra esimese 6 kuu jooksul pärast esmast nakatumist ja kerget haigust uuesti nakatumisel (25), kuid edasine analüüs ja jälgimine on üliolulised.

Siin esitatud leiud viitavad sellele, et sümptomite kasutamine seirevahendina SARS-CoV-2 leviku tõkestamiseks muutub raskemaks, kuna leebemad uuesti nakatumised aitavad üha enam kaasa levikuahelatele ja populatsiooni tasemel rünnakute esinemissagedusele. Lisaks võib infektsioon või vaktsineerimine kaitsta haiguste eest, kuid mitte anda sellist tüüpi ülekannet blokeerivat immuunsust, mis võimaldab varjestada (26) või luua pikaajalist karjaimmuunsust (2).

Üldise IFR-i muutuse üksikasju üleminekuperioodi jooksul mõjutavad paljud tegurid, nagu vanusespetsiifiline inimestega kokkupuute määr (27) ja vastuvõtlikkus nakkustele (28), samuti raviprotokollide paranemine, haigla läbilaskevõime. ja viiruse evolutsioon. Kerge haiguse kvalitatiivne tulemus endeemilises faasis on nende keerukuse suhtes vastupidav, kuid mööduva faasi kvantitatiivsed prognoosid sõltuvad nende tegelikkuse hoolikast kaalumisest ja sellest, kuidas need mõjutavad infektsiooni dünaamikat ja immuunsuse komponente (29).

Mudeliga ennustatud muutused IFR-is aja jooksul mõjutavad vaktsineerimisstrateegiat praeguste ja tulevaste tekkivate HCV-de vastu. Sotsiaalne distantseerumine ja tõhus vaktsiin on neitsiepideemia ja sellest väljumise ajal kontrolli jaoks kriitilise tähtsusega, kuid endeemilise faasi sisenemisel ei pruugi massiline vaktsineerimine enam vajalik olla. Pideva vaktsineerimise vajadus sõltub IFR-i vanusest sõltuvusest. Kui laste esmased infektsioonid on kerged (nagu SARS-CoV-1 ja SARS-CoV-2), ei pruugi vaktsineerimise jätkamine olla vajalik, kuna esmased juhtumid taanduvad lapsepõlves kergete nuuskamiste tekkeks. Kui seevastu laste esmane infektsioon on raske (nagu MERS-i puhul), tuleb laste vaktsineerimist jätkata.

Ökoloogilisest ja evolutsioonilisest vaatenurgast avab meie uuring ukse küsimustele, mis puudutavad inimese immuunsuse ja patogeenide populatsioonide peremeesorganismisisese ja peremeesorganismi vahelise dünaamika, pidades silmas erineva kineetikaga immuuntõhusust. Samuti avab see küsimuse, kuidas need immuuntõhusused mõjutavad tüvede ristimmuunsust, mis on tõenäoliselt oluline alfa- ja beeta-koronaviiruste puhul. HCoV-de tekkest ja endeemilisusest pärinevate andmete ja mudeliennustuste arvessevõtmine näitas immuunsuse ja vaktsineerimise mõistmise raamistikku, mis võib kehtida mitmesuguste infektsioonide, nagu respiratoorse süntsütiaalviiruse ja hooajalise gripi puhul, millel on sarnane vanuseline jaotus ja immuunvastused.

VIITED JA MÄRKUSED

1. S. Cobey, Science 368, 713–714 (2020).

2. HE Randolph, LB Barreiro, Immunity 52, 737–741 (2020).

3. C. Fraser, S. Riley, RM Anderson, NM Ferguson, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 6146–6151 (2004).

4. S. Su et al., Trends Microbiol. 24, 490–502 (2016).

5. M. Salamatbakhsh, K. Mobaraki, S. Sadeghimohammadi, J. Ahmadzadeh, BMC Public Health 19, 1523 (2019).

6. S. Ruan, Lancet Infect. Dis. 20, 630–631 (2020).

7. ME Halloran, IM Longini, CJ Struchiner, Vaktsiiniuuringute kavandamine ja analüüs (Statistics for Biology and Health, Springer, 2010).

8. KA Callow, HF Parry, M. seersant, DAJ Tyrrell, Epidemiol. Nakata. 105, 435–446 (1990).

9. AF Bradburne, ML Bynoe, DA Tyrrell, BMJ 3, 767–769 (1967). 10. W. Zhou, W. Wang, H. Wang, R. Lu, W. Tan, BMC Infect. Dis. 13, 433 (2013).

For more information:1950477648nn@gmail.com