Immuunmälu vananemisel: laiaulatuslik perspektiiv, mis hõlmab mikrobiotat, aju, ainevahetust ja epigeneetikat

Palun võtke ühendustoscar.xiao@wecistanche.comrohkem informatsiooni

Abstraktne

Mittespetsiifilised kaasasündinud ja antigeenispetsiifilised adaptiivsed immunoloogilised mälestused on olulised evolutsioonilised kohandused, mis annavad pikaajalise kaitse paljude patogeenide vastu. Adaptiivse mälu loob T- ja B-lümfotsüütide mälu pärast antigeeni äratundmist. Teisest küljest on kaasasündinud immuunmälu, mida nimetatakse ka treenitud immuunsuseks, epigeneetilise ja metaboolse ümberprogrammeerimise kaudu kaasasündinud rakkudesse, nagu makrofaagid ja looduslikud tapjarakud. Need mälu loomise ja säilitamise mehhanismid on aga organismide vananedes ohustatud. Peaaegu kõik immuunrakutüübid, nii küpsed rakud kui ka nende eellasrakud, läbivad vanusega seotud arvu ja funktsioonide muutusi. Vananev immuunsüsteem muudab eakad inimesed väga vastuvõtlikuks infektsioonidele ja ei suuda vaktsineerimisel õiget immuunvastust tekitada. Lisaks suurenenud nakkuskoormusele on vanematel inimestel kõrgenenud metaboolsete ja neurodegeneratiivsete haiguste risk, millel on immunoloogiline komponent. Selles ülevaates arutatakse, kuidas immuunfunktsioon, eriti kaasasündinud ja adaptiivse immunoloogilise mälu loomine ja säilitamine, reguleerib epigeneetikat, ainevahetusprotsesse, soolestiku mikrobioota ja kesknärvisüsteemi kogu elu jooksul, keskendudes vanadusele. Selgitame põhjalikult, kuidas epigeneetika ja raku ainevahetus mõjutavad immuunrakkude funktsiooni ja aitavad kaasa vananemisprotsessile või takistavad seda.cistanche benefíciosMikrobioota on tihedalt seotud inimese peremeesorganismi immuunsüsteemiga ja mängib seetõttu immunoloogilises mälus olulist rolli nii homöostaasi kui ka vananemise ajal. Aju, mis pole varasemast arvamusest hoolimata immuunisoleeritud organ, suhtleb perifeersete immuunrakkudega ning mõlema süsteemi vananemine mõjutab üksteise tervist. Kõike seda silmas pidades püüdsime esitada tervikliku ülevaate vananevast immuunsüsteemist ja selle tagajärgedest, eriti seoses immunoloogilise mäluga. Ülevaates kirjeldatakse ka paljutõotavate vananemisvastaste sekkumiste mehhanisme ja tuuakse esile mõned, nimelt kaloripiirangud, kehalised harjutused, metformiin ja resveratrool, mis mõjutavad vananemisprotsessi mitmeid tahke, sealhulgas kaasasündinud ja adaptiivse immuunmälu reguleerimist. Teeme ettepaneku, et vananemise kui keerulise nähtuse mõistmine, mille keskmes on immuunsüsteem, mis suhtleb kõigi teiste kudede ja süsteemidega, võimaldaks tõhusamaid vananemisvastaseid strateegiaid.

MärksõnadImmuunmälu. Immuunsuse vananemine. Vananemine. Treenitud immuunsus. Ainevahetus. Mikrobioota

Lisateabe saamiseks klõpsake siin

sissejuhatus

Inimene, nagu kõik organismid, vananeb ja sureb paratamatult. Isegi kui teadus lõpuks surematuse koodi purustaks, ei lõpetaks see vajadust mõista vananemise mehhanisme ja jõupingutusi seda aeglustada või tagasi pöörata. Kui üldse, siis on veelgi olulisem säilitada kõigi rakkude ja elundite tervis kogu pika eluea jooksul. Vananemisega võitlemine on alati väärt jõupingutus keskealiste ja eakate inimeste elukvaliteedi parandamiseks, eriti kuna üle 60-aastaste inimeste arv peaks 2050. aastaks jõudma kahe miljardini [1]. Eakate nakkushaigused, eriti madala sissetulekuga riikides, kujutavad endast märkimisväärset sotsiaalset ja majanduslikku koormust. Inimese vananedes toimub immuunsüsteemis mitmeid muutusi, mistõttu vanemad inimesed on haigustele altimad [2].Cistanche ekstrakti kiirgusvastane toimeImmuunsüsteemi vanusega seotud regulatsioonihäireid nimetatakse ühiselt "immunosensentsiks" ja need hõlmavad kuhjuvat koekahjustust, madala raskusastmega kroonilist süsteemset põletikku, mida nimetatakse "põletikuks", "immuunrakkude funktsiooni kahjustust, ebapiisavat vastust vaktsineerimisele ja suurenenud haavatavust". infektsioonidele [3].

Immuunmälu tähtsus pole ehk kunagi olnud ilmsem kui käimasoleva koroonaviiruse haiguse 2019 (COVID-19) pandeemia ajal, mis mõjutas ebaproportsionaalselt eakaid elanikkonda nende immuunsüsteemi muutunud funktsioonide tõttu [4]. Tänu valitsuste ja teadlaste silmapaistvale koostööle on Maailma Terviseorganisatsioon (WHO) andnud erakorraliseks kasutamiseks loa seitsmele vaktsiinile, mis tekitavad tõhusa immuunvastuse ja kaitsevad raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviiruse 2 (SARS-CoV-2) vastu. - tunnustatud asutused alates 2021. aasta juunist ja paljud teised on kasutusel riiklike reguleerivate asutuste volitustega[5]. Eakate suurema haavatavuse tõttu on nemad COVID{11}} vaktsineerimisel prioriteetsed rühmad.

Lisaks infektsioonist põhjustatud haigestumustele on eakatel sagedamini esinevad metaboolsed haigused, nagu 2. tüüpi diabeet ja rasvumine [6], ning neurodegeneratiivsed häired, nagu Alzheimeri ja Parkinsoni tõbi [7]. Kuid nende vanusega seotud seisundite teket ei lahutata nende vananevast immuunsusest. Kõik süsteemid ja elundid vahetavad signaale immuunsüsteemiga ja on immuunsüsteemist mõjutatud. Vananemisest tervikliku ülevaate koostamiseks on ülioluline ühendada kõik erinevatest uurimisvaldkondadest kogunevad arusaamad.

Selles immuunmälule keskenduvas ülevaates kirjeldame esmalt, kuidas mälu arendatakse ja säilitatakse. Järgmisena uurime metaboolseid ja epigeneetilisi mehhanisme, nende rolli immuunmälus, nende muutumist vanusega ja mõju vanusega seotud patoloogiatele. Kahe näitena vananeva immuunsüsteemi kaugeleulatuvatest mõjudest tõstame esile immuunmälu koosmõju soolestiku mikrobiota ja ajuga. Lõpetame ülevaate, tutvustades praeguseid ennetavaid ja terapeutilisi strateegiaid vananemise vastu, lähenedes epigeneetilise modulatsiooni, metaboolse sekkumise, mikrobiota taastamise ja neuroprotektsiooni alternatiivsetest vaatepunktidest.

Adaptiivne immuunmälu

Infektsioonid on olnud üks peamisi selektiivseid jõude kogu evolutsiooni vältel, seega on immunoloogiline mälu arenenud, et tagada ellujäämine, kui organism puutub kokku patogeeniga, millega ta varem kokku puutus [8]. Kuni mittespetsiifilise kaasasündinud immuunmälu avastamiseni viimasel kümnendil on T- ja B-lümfotsüütide loodud antigeenispetsiifiline mälu saanud kogu tunnustuse pikaajalise kaitse eest patogeenide eest.

T-rakud: harknäärest pärinevad immuunsuse väed

Immunoloogiline mälu infektsioonide ja kasvajate vastu nõuab T-rakkude sekkumist. T-rakud suudavad oma T-raku retseptorite (TCR-de) kaudu ära tunda nii oma- kui ka mitte-oma antigeene ja suurendada enesetaluvust või immunoloogilist mälu. T-rakkude erinevad alamhulgad hõlmavad naiivseid T-rakke, mis tunnevad ära uued antigeenid, ja mälu-T-rakke, mis moodustuvad varasemal kokkupuutel antigeeniga ja tagavad pikaajalise immuunsuse.

T-rakkude areng

T-rakud pärinevad luuüdis asuvatest vereloome tüvirakkudest (HSC), kuid küpsevad harknääres. Enamik küpseid T-rakke asub lümfoidsetes kudedes, kuid neid leidub kõikjal kehas. Pärast lümfoidsete eellasrakkude migreerumist luuüdist harknääre toimub TCR-i geenide ümberkorraldamine ja CD4 pluss CD8 pluss topeltpositiivsed rakud, mis ekspresseerivad mõlemat kaasretseptorit, tekivad. Seejärel läbivad need rakud positiivse selektsiooni TCR-antigeeni interaktsioonide põhjal ja diferentseeruvad naiivseteks üksikuteks positiivseteks CD4t abistajateks või CD8t tsütotoksilisteks T-rakkudeks, mis vabanevad perifeeriasse [9].

Suurem osa meie teadmistest T-rakkude arengust pärineb hiirte uuringutest. Hiirte ja inimeste vahel on siiski olulisi erinevusi. Näiteks kuigi perifeerse naiivse T-rakkude kogumi tagab peaaegu eranditult hiirte harknääre, säilitavad inimesed seda peamiselt perifeersete rakkude jagunemise teel [10].

Kui naiivne rakk tunneb ära antigeeni, mida esitlevad antigeeni esitlevad rakud (APC-d), nagu dendriitrakud (DC-d) ja makrofaagid, prolifereeruvad need ja arenevad efektorrakkudeks, mis võivad puhastada antigeeni allika, tõenäoliselt patogeeni. Väike osa neist efektorrakkudest muutub hiljem mälurakkudeks, et luua pikaajaline immuunsus, mis võib kesta mitu aastakümmet, samas kui ülejäänud surevad apoptoosi tõttu [11]. Varases eas, enne paljude antigeenidega kokkupuudet, moodustavad naiivsed T-rakud suurema osa T-rakkude kogumist[12]. Samal ajal on regulatoorsed T-rakud (Treg) kriitilise tähtsusega keskkonnas leiduvate kahjutute antigeenide tolerantsuse kujunemisel [13].

Umbes 5 protsenti kõigist täiskasvanud CD4 pluss T-rakkudest on Tregid, mis on võimelised immuunvastust alla suruma [12]. Tregesid toodetakse harknääres, kuid need võivad tuleneda ka perifeersetest naiivsetest T-rakkudest, omandades vastusena keskkonnanäpunäidetele Forkhead Box P3 (FOXP3) ekspressiooni [13]. Hiljuti näidati, et Tregid omandavad soovimatu põletiku ärahoidmiseks mäluomadused, peamiselt eneseantigeenide vastu [14].

Mälu T-rakud jagunevad kolmeks alatüübiks, milleks on keskmälu (TCM), efektormälu (TEM) ja tüvirakkude mälu (TSCM). Võrreldes TEM-idega on TCM-idel suurem proliferatsioonivõime ja nad on geeniekspressiooniprofiilides naiivsetele T-rakkudele lähemal [15]. TEM-id võivad täita efektorfunktsioone, nagu tsütokiinide tootmine. TSCM-id on tüvirakulaadsed, vähem diferentseerunud rakutüübid, millel on kõrge iseuuendusvõime ja võime diferentseeruda efektor-T-rakkudeks, TEM-ideks või TCM-ideks[16]. Pärast TCR-i stimuleerimist on nad võimelised sekreteerima gamma-interferooni (IFN-y) ja interleukiin 2 (IL-2). Pikaajalised multipotentsed TSCM-id võivad aidata kaitsta organismi nakkuste eest hilisemas elus, kui tüümuse produktsioon on madal.

Kuigi 90-95 protsenti efektor-T-rakkudest sureb pärast infektsiooni lahenemist, jääb ringlusse lõplikult diferentseerunud efektorrakkude populatsioon, mis taastavad naiivse T-raku markeri CD45RA, mida nimetatakse TEMRA-rakkudeks. Nendel vananemissarnastel rakkudel on telomeraasi ekspressiooni ja proliferatsiooni defektid; erinevalt kurnatud rakkudest on nad aga võimelised tsütokiinide tootmiseks ja tsütotoksilisuseks [17].

Paljudes kudedes, nagu kopsud, sooled ja põrn, on TEM-id domineeriv T-rakutüüp[18,19]. Veelgi enam, diskreetsed koe-resident-mälu T-rakupopulatsioonid (TRM) tuvastatakse adhesioonimarkerite ja retseptorite suurenenud ekspressiooniga, madalama proliferatsioonivõimega ning põletikueelsete ja põletikuvastaste tsütokiinide suurema tootmisvõimega [20]. Nad võivad kiiresti reageerida koekahjustusele või infektsioonile, piirates samal ajal ka põletikulist kahjustust. TRM-ide loomine on paljutõotav lähenemine vaktsiini kavandamisel, vaktsiini vahendatud kaitse tugevdamisel ja pikendamisel [21-24].

Vananemise mõju TC-rakkudele

HSC-de liini diferentseerumise dünaamika luuüdis muutub vanusega. Need kalduvad müeloidse diferentseerumise suunas, mis põhjustab eakatel inimestel lümfoidrakkude arvu vähenemist [25]. HSC-d koguvad kogu elu jooksul ka DNA kahjustusi ja diferentseeruvad kroonilise DNA kahjustuse vastusega leukotsüütideks [26].cistanche herbaSee käivitab rakkude vananemise, mis aitab kaasa kroonilisele põletikule, kutsudes esile vananemisega seotud sekretoorse fenotüübi (SASP), mõjutades naabruses asuvaid immuun- ja mitteimmuunseid rakutüüpe. Teine viis, kuidas DNA kahjustus võib põletikule kaasa aidata, on DNA-st sõltuvate proteiinkinaasi katalüütiliste subühikute (DNA-PKcs) aktiveerimine, mis võivad soodustada NFkB ja põletikulist aktiivsust [27, 28].

Harknääre involutsioon on üks kriitilisi vanusest sõltuvaid muutusi immuunsüsteemis [29]. See on evolutsiooniliselt konserveerunud nähtus kõigil selgroogsetel, alates puberteedieast, kus tüümuse kogumass, maht ja rakusisaldus vähenevad [30]. Tüümuse aktiivsus ei lakka täielikult, vähemalt kuuenda elukümnendini, kuid tümopoees väheneb vanusega silmatorkavalt [31,32]. Tüümuse epiteelirakud kaotavad järk-järgult võime toota IL-7, mis on tümopoeesi toetamiseks ülioluline[33,34]. Madal tüümuse produktsioon eakatel on seotud suurenenud haavatavusega infektsioonide suhtes [35]. Noortel täiskasvanutel moodustab harknääre umbes 16 protsenti naiivsetest T-rakkudest, millest ülejäänud osa pärineb perifeersest proliferatsioonist[36]. see arv langeb alla 1 protsendi, mistõttu nad sõltuvad täielikult olemasolevate naiivsete T-rakkude proliferatsioonist.

Cistanche on vananemisvastane toime

Naiivsete T-rakkude arvu vähenemine ja lõplikult diferentseerunud rakkude kuhjumine on kaks T-rakkude vananemise tunnust [36]. CD4 pluss ja CD8 pluss naiivsed rakukogumid, kuigi CD8 pluss T-rakkude puhul, tõmbuvad eakatel kokku. Naiivsete T-rakkude säilitamine perifeerse proliferatsiooni kaudu on CD4 pluss T-rakkude puhul edukam, kuid CD8 pluss T-rakud on suures osas kadunud. Huvitav on see, et kuigi see kehtib enamasti tsütomegaloviiruse (CMV) ja naiste puhul, täheldatakse seda meestel sõltumata CMV staatusest[37]. Samuti on CMV pluss mõlemast soost isikutel kõrgem hilise diferentseerunud vananevate T-rakkude osakaal kui CMV indiviididel.

Krooniline CMV-nakkus mõjutab enamikku täiskasvanuid, ülemaailmne seroprevalentsusmäär on 83 protsenti [38]. Kuigi see tavaliselt ei põhjusta aktiivseid sümptomeid ja on peamiselt tundmatu, kujundab CMV olemasolu oluliselt T-rakkude sektsioone ja kiirendab immunosestsentsi. Lõplikult diferentseerunud T-rakutüüpide, nagu TEM-id ja TEMRA-d, akumuleerumine toimub CMV-s ja üksikisikutes kogu nende eluea jooksul kiiremini [39]. CD8 pluss TEMRA rakkude laienemine on seotud eakate inimeste gripivastase vaktsineerimise ajal vähenenud antikehade tootmisega [40].cistanche peenise kasvLatentne CMV-infektsioon on seotud ka CD4 pluss T-rakkude ebapiisava vastusega gripi antigeenide vastu [41]. Lisaks on CMV positiivsus seotud suurema igasuguse suremuse riskiga [42]. Tähelepanuväärne on, et CMV ja noortel täiskasvanutel ilmnes gripi vastu vaktsineerimisel kõrgem antikehavastus võrreldes noorte CMV-ga nakatunud isikutega [43]. Infektsiooni varases staadiumis võib CMV võimendada immuunvastuseid enne, kui CMV-indutseeritud vananevate rakkude akumuleerumine möödub. teatud läve ja põhjustab funktsionaalseid häireid.

Vananenud organismides ei kahjustata mitte ainult naiivsete T-rakkude arvu, vaid ka retseptorite mitmekesisust. Noore täiskasvanu naiivsed T-rakud kannavad umbes 100 miljonit erinevat TCR-järjestust; see repertuaari mitmekesisus väheneb aga eakatel kuni kümnekordselt [44]. Lisaks kogevad mälu T-rakkude TCR-i repertuaarid [45] ja vananevate T-rakkude proliferatsioonivõime pärast TCR-i seotust on puudulik [46]. Eakate inimeste aktiveeritud CD8 pluss rakud toodavad ka madalamaid tsütotoksiinide, nagu gransüüm B ja perforiin, taset [47]. Teisest küljest näib, et eakate CD4 pluss naiivsed T-rakud säilitavad oma diferentseerumise ja sellele järgneva tsütokiini tootmisvõime [48].

Lõpuks võib mitte-Treg-rakkude diferentseerumine Tregideks ja olemasolevate Tregide proliferatsioon säilitada Tregi kogusid kogu eluea jooksul, hoolimata vananemisega vähenenud tüümuse väljundist. T-rakkude alamhulkade tasakaal on aga muutunud: nagu ka teiste T-rakutüüpide puhul, väheneb naiivne alamhulk vanusega, samal ajal kui mälu Tregid suurenevad [49].

B-rakud: luuüdis sündinud võitlejad

B-rakud on adaptiivse immuunmälu oluline osa. Neil on mitmeid immunoloogilisi funktsioone, sealhulgas antikehade ja tsütokiinide tootmine, antigeeni esitlemine ja T-raku vastuste reguleerimine [50]. Enamik vaktsiine on suunatud peamiselt B-rakkude aktiveerimisele ja tuginevad sellele, kutsudes esile pikaealise plasma ja mälu B-rakkude proliferatsiooni[51]. Vananemine mõjutab aga olemasolevate B-rakkude alamhulkade funktsionaalset võimekust drastiliselt, mis ilmneb vastuvõtlikkusest haigustele ja halvast vaktsiinivastusest [52].

B-rakkude areng

B-rakud tekivad pidevalt hematopoeetilistest tüvirakkudest (HSC) ja arenevad luuüdis (BM)[53]. HSC-d genereerivad multipotentseid eellasi, mis lõpuks lahknevad tavalisteks lümfoidseteks eellasrakkudeks (CLP). Teatud keskkonnanäitajad, transkriptsioonifaktorid (TF-id), tsütokiinid ja kemokiinid viivad CLP-de diferentseerumiseni B-rakkude liiniks. Pärast diferentseerumist toimuvad rakkudes immunoglobuliini (Ig) geenide varieeruvates piirkondades ümberkorraldused ja hakkavad ekspresseerima B-raku retseptoreid (BCR) ja IL-7 retseptoreid (IL-7R)[54]. Igal B-rakul on ainulaadne BCR, millel on erinev spetsiifilisus antigeenide suhtes.

B-rakke, mis lõpetavad oma arenguprotsessi luuüdis, nimetatakse üleminekuperioodideks (TR)B. Need moodustavad tervetel inimestel 4 protsenti kõigist B-lümfotsüütidest [55] ja neid leidub mitmes kohas, sealhulgas luuüdis, perifeerses veres ja sekundaarsetes lümfoidkudedes. Üleminekulised B-rakud muutuvad kas marginaalseks tsooniks (MZ) või küpseteks follikulaarseteks (FO) rakkudeks, mis põhinevad osaliselt nende BCR-signaali tugevusel. Tugevama signaaliülekandega rakud kipuvad arenema follikulaarseteks tüüpideks, samas kui nõrgem signaalimine muudab need MZ-rakkudeks [56]. FO B-rakkudel on lai immunoglobuliinide repertuaar ja need paiknevad folliikulites T-rakkude tsoonide lähedal [57]. Seetõttu sobivad need T-rakkude abi saamiseks ja lühiealiste plasmarakkudeks saamiseks. Teisest küljest saavad MZB-rakud aktiveerida lihtsamini kui FO B-rakud, mis võimaldab neil kiiresti toota immunoglobuliini M (IgM) või kutsuda esile klassivahetust ilma T-rakkude abita [58].

Kolmas naiivne B-rakkude alamhulk on B-1 rakud, mida peetakse kaasasündinud immuunsüsteemi osaks [59,60].cistanche salsa eelisedLisaks teistele luuüdis arenenud B-rakkude alamhulkadele pärinevad B-1 B-rakud loote luuüdis asuvast erinevast eellasrühmast [61]. Neid leidub peamiselt kõhukelme- ja pleuraõõnes; madalad arvud võivad aga paikneda ka sekundaarsetes lümfoidorganites. Nakkuse ajal toodavad nad mittespetsiifilisi antikehi, mis on varajaseks kaitseks üliolulised [62, 63].

Vanuse edenemine muudab kogu B-rakkude arengu kulgu, erinevate B-rakkude alamhulkade arvukust ja nende funktsiooni. Lisaks mõjutab vanuse suurenemisega tekkiv B-rakkude alamhulk eakate immuunvastuseid.

Vananemise mõju B-rakkude arengule

B-rakkude arengut ja vanaduse mõju selles protsessis on hiirtel põhjalikult uuritud. Esiteks väheneb pikaajaliste HSC-de (LT-HSC) diferentseerumisvõime kõrge vanusega [64]. Lümfoidrakkude diferentseerumist ja funktsiooni juhtivad geenid on LT-HSC-des allareguleeritud, samas kui müeloidrakkude arengut vahendavad geenid on ülesreguleeritud. Varajase B-raku liini eelgenitorite arv ja protsent väheneb C57BL/6 hiirte vananedes [65]. Peale selle on nende populatsioonide I-7 reageerimisvõime vähenenud, mis viitab B-lümfopoeesi kahjustusele.

Pärast eellasrakkude diferentseerumist mõjutab B-rakkude arengut luuüdis ka vananemine. Erinevates vanade hiirte rühmades täheldati tõsist langust B-eelsete rakkude üle 80% ja pro-B-rakkude kadumisega 50% või mõõdukat langust 20-80% B-eelsete rakkude kadumisega. [66]. B-rakkude arengut reguleerivaid TF-e muudab vanus, mõjutades arenevate B-rakkude arvukust [66-68]. Nende hulgas kodeerib E2A geen kahte valku, E47 ja E12. Näidati, et E47 transkriptsioon ja DNA-ga seondumisvõime vähenevad eakatel hiirtel[66]. Kuna E47 on B-rakkude arengus ülitähtis TF pro-B-rakkude staadiumis[69], võib vanade hiirte pre- ja pro-B-rakkude väiksemat arvu osaliselt seletada E47 vähenenud funktsiooni ja ekspressiooniga. PAX5 on veel üks TF, mis reguleerib varajast B-rakkude arengut, mis on eakatel madalam [70]. Lõpuks muutuvad BCR-i ekspressioon ja mitmekesisus vananemisel [71, 72], kuigi uuring näitas, et muutused ilmnesid alles 70-aastaselt [73].

Vanusega seotud B-rakkude tekkimine

2011. aastal kirjeldati vanadel hiirtel uut B-rakkude alamhulka [74,75]. Seda küpset B-rakkude populatsiooni nimetatakse vanusega seotud B-rakkudeks (ABC), kuna see kuhjub vanuse kasvades järk-järgult. ABC-de päritolu pole täpselt teada; Siiski arvatakse, et diferentseeritud FO, MZ ja B-1 rakud aitavad kaasa heterogeensele ABC kogumile[76]. Kuigi uuringud määratlevad ABC-d erinevate markerite abil, nõustuvad nad, et ABC-d on küpsed B-rakud, millel on mälu omadused. Erinevalt teistest B-rakkude alatüüpidest ekspresseerivad ABC-d transkriptsioonifaktori T-bet ja ainulaadset pinnamarkerite kombinatsiooni [77]. Seetõttu on nende aktiveerimisnõuded, funktsioonid ja ellujäämistingimused märkimisväärselt erinevad. BCR-i seotus kutsub esile FO- ja MZ-B-rakkude proliferatsiooni, samas kui Toll-sarnase retseptori 9 (TLR9) või TLR7 signaaliülekanne koos BCR-i ligeerimisega või ilma soodustab ABC-de proliferatsiooni[76]. In vitro uuringud näitasid, et TLR-i stimuleerimine põhjustab IL-10ja IFNy tootmist ABC-dest ning in vivo uuring näitas, et need toodavad ka tuumori nekroosifaktor-alfat (TNF)[78].

ABC-d osalevad nii kaitsva kui ka autoreaktiivse immuunvastusega, kuigi nende kaitsev roll näib olevat napp. Lisaks on need seotud autoinflammatoorsete ja autoimmuunhaigustega, nagu süsteemne erütematoosluupus ja reumatoidartriit [75, 79, 80], mistõttu on ABC-d eakate autoimmuunhaiguste suurenenud esinemissageduse potentsiaalne põhjus.

ABC-d aitavad kaasa vananemisprotsessis täheldatud immuunhäiretele. Näiteks ABC-de poolt toodetud TNF-il on otsene ja kaudne mõju pro-B-rakkude arvule: ABC-d kutsuvad otseselt esile pro-B-rakkude apoptoosi ja põhjustavad nende kadu, muutes luuüdi mikrokeskkonda [78]. Lisaks oli ABC-de suurenenud arvukus märkimisväärselt korrelatsioonis B-rakkude prekursorite kadumisega vanade hiirte luuüdis.

ABC-d ekspresseerivad FO B-rakkudega võrreldes märkimisväärselt kõrget peamist histo-sobivuse kompleksi II (MHC-II), CD80 ja CD86; seetõttu on nad paremad T-rakkude aktivatsiooni ja antigeeni esitlemise indutseerijad [81]. Kuid sama uuring seostas neid ABC-de omadusi autoimmuunhaigustega autoimmuunsusele kalduvas hiiretüves. Lisaks, arvestades, et need muudavad luuüdi keskkonna TNF-i tootmise kaudu põletikulisemaks ja toodavad tugevalt IL-6 ja IFNy-d TLR7 ja TLR9 seotuse korral [74, 78], on usutav oletada, et ABC-d soodustavad põletikku. Lõpuks teatati ühes uuringus, et humoraalne vastus sõltub rohkem TLR signaaliülekandest ja vähem CD4 pluss T-rakkude abist tänu FO B-rakkude vähenemisele ja ABC-de suurenemisele eakatel hiirtel [82]. Selle tulemuseks oli lõpuks IgG ja pikaealiste plasmarakkude tootmise halvenemine.

B-rakkude arvukus ja funktsioonid eakatel inimestel

Mitmed uuringud teatasid küpsete B-rakkude alamhulkade vähenemisest inimestel vananedes, kuigi nende muutuste ulatus varieerub sõltuvalt alamhulkadest, eksperimentaalsetest lähenemisviisidest ja inimeste kohortidest [53, 83, 84]. Näiteks Muggen jt teatasid, et mitmete B-rakkude alamhulkade, sealhulgas üleminekuperioodi B-rakkude, mälurakkude ja plasmablastide arv ja suhteline arvukus vähenes vananemisega, eriti vanematel kui 70-aastastel inimestel [73]. Plasma ja mälu B-rakkude protsent vereringes ja luuüdis väheneb, samas kui naiivsed ja ebaküpsed B-rakud jäävad vanematel inimestel suhteliselt stabiilseks [85]. B-1-rakkude arvukus koos nende võimega toota IgM-i väheneb vanuse kasvades [63]. Uuringus leiti, et üle 65-aastastel inimestel on nooremate täiskasvanutega võrreldes märkimisväärselt madal lülitunud mälu B-rakud, kuid kõrge naiivsete ja topeltnegatiivsete mälu B-rakkude arv [86]. Autorid jõudsid järeldusele, et topeltnegatiivsed ehk nn hilise ammendunud mälu B-rakud ekspresseerivad vananemismarkereid ja on seotud kehva immuunvastusega gripivaktsiini vastu. Märkimist väärib see, et vahetatud mälu B-rakud mängivad uuesti nakatumisel rolli antikehade tootmises, tekitades kiire vastuse võrreldes naiivsete B-rakkudega[84]; seetõttu on lülitatud mälu B-rakkude väiksem arvukus veel üks tõend eakate humoraalse immuunvastuse halvenemisest.

Vananedes ei vähene mitte ainult B-rakkude arv, vaid ka funktsioonid. Eakate halvad antikehavastused pärast gripi vastu vaktsineerimist on tingitud antikehade vähesest seondumis- ja neutraliseerimisvõimest, klassivahetuse vähenenud rekombinatsioonist, antikehade varieeruvate piirkondade hüpermutatsioonidest ja põletikuliste B-rakkude suuremast arvukusest [87,88]. Lisaks väheneb antigeenispetsiifiliste antikehade tootmine koos vanusega, samal ajal kui isereaktiivsed antikehad suurenevad, muutes vanad isikud vastuvõtlikumaks autoimmuunhaiguste tekkeks [89]. Kõik need defektid humoraalses immuunvastuses suurendavad vastuvõtlikkust haigustele ja vähendavad vaktsiinide efektiivsust [90].

Treenitud immuunsus: de facto kaasasündinud immuunmälu

Kuigi immuunmälu oli pikka aega omistatud ainult adaptiivsele immuunsüsteemile, näitavad kasvavad tõendid järjekindlalt mälutaoliste omaduste olemasolu kaasasündinud immuunrakkudes [91-94]. Teatud infektsioonid, vaktsineerimised või molekulid võivad kaasasündinud immuunrakutüübid ümber programmeerida, et neil oleks suurem tundlikkus sekundaarse solvamise vastu. Seda nähtust nimetatakse treenitud immuunsuseks ja seda vahendavad ulatuslikud epigeneetilised ja metaboolsed muutused.

Viimase paari aasta jooksul on kaasasündinud immuunrakud, sealhulgas monotsüüdid [95], looduslikud tapjarakud (NK) [96], kaasasündinud lümfoidrakud (ILC)[97], DC-d[98] ja neutrofiilid [99]. teatatud, et neil on treenitud immuunvastus. Kuna kaasasündinud immuunrakud suudavad mikroobseid mustreid ära tunda ainult oma mustrituvastusretseptorite (PRR) kaudu, ei ole nende mälutaoline reaktsioon patogeenidele spetsiifiline, vaid võib töötada paljude antigeenide vastu. Siiani on vaktsiinid, nagu tuberkuloosivaktsiin Bacillus-Calmette Guérin (BCG)[100], leetrite [101] ja suukaudne lastehalvatuse vaktsiin [102]; mikroobid/mikroobsed mustrid, nt -glükaan [91], Candida albicans; oksüdeeritud madala tihedusega lipoproteiin (oxLDL)[103]; ja metaboliidid nagu fumaraat [104] kutsuvad esile heteroloogse kaitse treenitud immuunsuse kaudu.

Epidemioloogilised uuringud, mis teatasid, et pärast teatud vaktsineerimisi vähenes igasugune suremus, viitasid kaasasündinud immuunmälu olemasolule [105]. Treenitud immuunsuse olemasolu kujutati esmalt monotsüütides in vitro mudeliga ja in vivo hiirtel, kus C. albicans ja -glükaan indutseerisid pärast teist mikroobset stimulatsiooni tsütokiinide suurenenud tootmist [91]. Paralleelselt teatati, et BCG vaktsineerimine kutsus esile suurema TNF ja IL-1 produktsiooni mitteseotud patogeenide vastu isegi 3 kuud pärast vaktsineerimist [100]. Edasised uuringud näitasid, et treenitud immuunsus võib püsida kuni 1 aasta ja võib-olla isegi kauem [106]. Arvestades, et monotsüütide poolväärtusaeg vereringes on umbes 1-2 päeva [107], võib eellasrakkude programmeerimine olla seotud mälutaolise fenotüübi säilitamisega. Tõepoolest, -glükaani manustamine põhjustab müeloidse päritoluga eellasrakkude laienemist hiirte luuüdis [108]. Suurenenud müelopoeesi seostatakse lisaks glükoosi ja kolesterooli metabolismi muutustele ka ülesreguleeritud IL-1 ja granulotsüütide-makrofaagide kolooniaid stimuleeriva faktori (GM-CSF) signaaliülekandega. Teine hiirte uuring näitas pärast BCG-ga vaktsineerimist suurenenud müelopoeesi, mis on seotud M.tuberculosis'e nakkuse vastase kaitse tugevdamisega [109]. Need leiud on kooskõlas hiljutise inimestega tehtud uuringuga, mis näitab, et BCG vaktsineerimine põhjustab müeloidsete ja granulotsüütide liini geenide ülesreguleerimist HSC-des [110].

Treenitud immuunsus eakatel

Eakatel inimestel esinev madala astme krooniline põletik on seotud kehva kaasasündinud ja adaptiivse immuunvastusega [111]. Koken jt teatasid hiljuti, et BCG vaktsineerimine vähendab süsteemset põletikku ja tsirkuleerivate põletikuliste valkude väiksem arv algtasemel on korrelatsioonis treenitud immuunvastusega 3 kuud pärast vaktsineerimist meestel[12]. Seetõttu võib BCG vaktsineerimine leevendada põletikku, pakkudes samal ajal mittespetsiifilist kaitset koolitatud immuunsuse esilekutsumisega eakatel. Teisest küljest, kuna HSC-de rakkude diferentseerumisvõime luuüdis muutub ja on vananedes kaldu müelopoeesi poole, võib treenitud immuunsuse esilekutsumine viia ebasoodsate tulemusteni, laiendades veelgi vanemate inimeste müeloidrakkude tootmist.

Sellegipoolest näitas topeltpime platseebokontrolliga kliiniline uuring, et BCG vaktsineerimisega saab eakatel ohutult esile kutsuda treenitud immuunsuse, mis ilmneb tsütokiinide suurenenud tootmisest võrreldes platseebot saanud osalejatega [113]. Tähelepanuväärselt näitas uuring, et BCG pikendab aega nakatumiseni ja vähendab kõigi uute infektsioonide ja hingamisteede infektsioonide riski vastavalt 45% ja 79% võrreldes platseeborühmaga. Kooskõlas sellega teatasid teised uuringud ägedate ülemiste hingamisteede infektsioonide ja kopsupõletiku vähenemisest BCG-ga vaktsineeritud vanematel inimestel [114,115]. Siiski on vaja rohkem uuringuid, et uurida treenitud immuunsusreaktsioonide tugevust ja pikaealisust vanematel inimestel võrreldes täiskasvanutega. BCG võime pakkuda kaitset heteroloogsete infektsioonide eest on COVID{7}} pandeemia ajal pälvinud palju tähelepanu, mis mõjutab eakaid ebaproportsionaalselt palju. BCG-d testitakse enam kui 20 randomiseeritud kontrollkatses, et uurida, kas sellel on kaitsev toime SARS-CoV{10}} nakkuse vastu[116]. Paljutõotav on see, et hiljuti avaldatud Kreekas tehtud uuring näitas COVID-i riski vähenemist 68% võrra{13}}kuud pärast BCG vaktsineerimist[117]. Teises uuringus selgus, et isegi BCG-ga vaktsineerimise varajane ajalugu on seotud COVID-i{15}} esinemissageduse ja sümptomite vähenemisega tervishoiutöötajate seas [118]. Seetõttu võib treenitud immuunsuse esilekutsumist BCG vaktsineerimisega kasutada COVID-i ennetava meetmena-19, eriti haavatavas eakate rühmas.

Vananemine kui multisüsteemne haigus

Vananemine ei jäta ühtegi kehaosa kahjustamata. Lisaks vananedes tekkivatele koespetsiifilistele kahjustustele mõjutab vananev immuunsüsteem paljusid teisi süsteeme ja protsesse. Isegi elundid, millel kunagi arvati, et neil puuduvad immuunrakud, nagu aju, sisaldavad nüüd teadaolevalt kudedes elavaid immuunrakke ja suhtlevad ulatuslikult perifeerse immuunsüsteemiga. Viimastel aastakümnetel on toimunud ka mikrobiota uurimise buum, mis hõlmab kuni 100 triljoni inimkehas, peamiselt soolestikus, elavat mikroorganismi [119]. Mikrobiootal on tihedad vastasmõjud peremeesorganismi immuunsüsteemiga ja see on samuti altid vanusega seotud häiretele.

Järgmistes peatükkides käsitleme mikrobiota ja aju koosmõju vananeva immuunsüsteemiga, keskendudes peamiselt immuunmälule. Me läheneme sellele uurimistööle eelkõige metaboolsest vaatenurgast, kirjeldades erinevaid raku ainevahetusprogramme ja nende mõju immuunmälule vananemise ja vanusega seotud haiguste korral. Lisaks juhime tähelepanu epigeneetilise regulatsiooni rollile, mis on kõigi arutatud teemade aluseks. Sellise kõikehõlmava ülevaate pakkumisega, mis on kujutatud joonisel 1, on meie eesmärk tugevdada arusaama vananemisest kui multisüsteemsest probleemist ja teavitada sellest lähtuvalt vastutegevust.

See artikkel on Allergia ja immunoloogia kliinilised ülevaated https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x