IGFBP-6: immuunsuse, kudede paranemise ja fibroosi ristteel

Abstraktne:Insuliinitaolisi kasvufaktoreid siduvat valku-6 (IGFBP-6) on seotud paljude rakuliste tegevustega ja need on immuunvastuse oluline tegur, eriti inimese dendriitrakkudes (DC). Viimastel aastatel on avastatud olulisi teadmisi IGFBP -6 IGF-st sõltumatute mõjude kohta, nagu kemotaksise esilekutsumine, võime suurendada oksüdatiivset purset ja neutrofiilide degranulatsiooni, võime indutseerida metaboolseid muutusi DC-des ja viimasel ajal Sonic Hedgehog (SHH) signaaliraja reguleerimine fibroosi ajal. IGFBP-6 on seotud erinevate inimeste haigustega ja sellel on kasvajate bioloogias üsna vastuoluline roll. Eelkõige on väljakujunenud seosed immuunsuse, strooma aktiivsuse ja fibroosi vahel prognostilised ja ennustavad vastust vähi immunoteraapiale. Selle ülevaate eesmärk on kirjeldada praegust arusaama mehhanismidest, mis seovad IGFBP-6 ja fibroosi arengut ning tuua esile IGFBP-6 mitmed rollid, et anda ülevaade evolutsiooniliselt konserveerunud mehhanismidest, mis võivad olla olulised põletiku ja kasvaja puhul. immuunsus ja immunoloogilised haigused.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Keywords: IGFBP-6; fibroos; puutumatus; CAF-id; IGFBP-d

1. Sissejuhatus: insuliinitaolised kasvufaktorid-siduvad valgud

Insuliinitaolised kasvufaktorid (IGF) on peptiidid, millel on insuliiniga oluline struktuurne homoloogia ja mida uuriti enamasti eelmise sajandi lõpus [1]. Tsirkuleerivad IGF-id on kompleksis struktuuriliselt seotud siduvate valkude perekonnaga, mida nimetatakse IGF-i siduvateks valkudeks (IGFBP). Kuigi IGFBP-de olemasolu kahtlustati üsna kaua aega tagasi, klooniti ja sekveneeriti need 1990. aastate keskpaigast kuni 1990. aastate alguseni. IGF-id, sealhulgas IGF-I ja IGF-II, kuuluvad kasvu soodustavate peptiidide insuliini superperekonda ja neid reguleerivad täpselt IGFBP-d, sekreteeritavate valkude klass, millel on erinevates kudedes mitmeid funktsioone, mis pikendavad poolväärtusaega ja moduleerivad ka ringlevate IGF-ide kättesaadavus [2]. Oluline on see, et kuigi IGFBP-de perekonna liikmed jagavad olulist järjestuse homoloogiat, on igaühel neist mõned ainulaadsed struktuurilised tunnused, mis mängivad paljudes rakuprotsessides erinevat rolli [3]. IGFBP geenidel on ka erinevad reguleerimisviisid ja erinevad ekspressioonimustrid. Vaatamata sellele funktsionaalsele ja regulatiivsele mitmekesisusele on olnud mõistatuslik, et funktsiooni kadumise uuringud on andnud suhteliselt vähe teavet IGFBP-de füsioloogiliste funktsioonide kohta. Tegelikult on tehtud ettepanek, et evolutsioon viis nii paljude IGFBP-de säilitamiseni, et hõlbustada IGF-i signaalimise peenhäälestamist. Veel üks huvitav, pakutud selgitus on aga see, et paljud IGFBP funktsioonid on arenenud, et võimaldada IGF-i signaalide reguleerimist stressirohketes tingimustes, mida standardsetes laboriseadetes tõenäoliselt ei avaldata. Hiljuti on leitud, et IGFBP-d seostuvad oma retseptoritega või liiguvad rakkude siseruumidesse, kus nad võivad teostada IGF-st sõltumatuid toiminguid. Nimelt on Bach LA varem üksikasjalikult läbi vaadanud, miks IGFBP-6 näib olevat teistest IGFBP-dest erinev nii struktuuri kui ka funktsiooni poolest, kuna see seob IGF-II suure afiinsusega [4], olles suhteliselt spetsiifiline IGF-II inhibiitor. tegevused. Tõepoolest, IGFBP-6 pärsib rakkude diferentseerumist [5]. Oluline on see, et selle nähtusega on seotud mitmed mehhanismid, sealhulgas teiste kasvufaktorite radade moduleerimine, tuuma lokaliseerimine ja sellest tulenev transkriptsiooniregulatsioon, sfingolipiidide raja häirimine, seondumine mitte-IGF-i biomolekulidega intra- ja ekstratsellulaarses ruumis ning ka raku pinnal. Oluline on see, et enamik IGFBP-sid reguleerivad peenelt paljusid olulisi bioloogilisi protsesse, mis on olulised rakkude proliferatsiooni ja rakutsükli progresseerumise jaoks. Nende funktsioonid on korralikult seotud rakkude kasvu ja diferentseerumisega, samuti immuunregulatsiooniga [6]. Täiendavad uuringud on õigustatud, et parandada meie arusaamist IGFBP bioloogiast, laiendada nende rakulisi rolle ja määrata nende terapeutiline potentsiaal. Paljude hiljutiste IGFBP-6 funktsiooni käsitlevate uuringute valguses teeme siinkohal ettepaneku, et IGFBP-6 võib mängida rolli kudede remodelleerumisel, fibroosil ja immuunsusel, alustades selle võimaliku rolli esiletõstmisega immunoloogilises vastuses ja kudede parandamine.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Cistanche Enhance Immunity toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. Evolutsioon, immuunsus ja kudede parandamine

Immuunsüsteem on arenenud mitte ainult kaitsemehhanismina, vaid ka koe terviklikkuse säilitamisel [7]. Tegelikult võib patogeeni massilise rünnaku järel tekkinud koekahjustus tõsiselt kahjustada peremeesorganismi sobivust. Seega on kõige tulusam lähenemine kudede parandamise protsessi eelistamisele. Tõepoolest, Th1 immuunsus arenes välja rakusiseste parasiitide tapmiseks ja põletikueelse reaktsiooni tekitamiseks, samas kui Th2 rakud arenesid toime tulema suuremate rakuväliste organismidega ja pakkuma parandusvastust kudesid hävitavatele patogeenidele (nt helmintidele) [7, 8]. Kui inimese tsütokiinide aktiivsus langeb Th2 mustrisse, soodustab see granuloomide ja maatriksi ladestumist, mis arenevad loomulikult lahtiste kahjustuste korral. Spetsiifiline mälu ja adaptiivne immuunsus on mõlemad olulised, et taluda mehhanisme, mis viivad miinimumini peremeesorganismi kahjustused, mis kiirendavad haava paranemist ja vähendavad järelikult ebasoodsat mõju sekundaarsele infektsioonile (nt kopsudesse migreeruvatest nematoodidest tingitud hemorraagia) [7]. . Selle vastuse puhul on veel üks oluline küsimus aeg, kuna koel kulub oma algse arhitektuuri juurde naasmiseks palju aega [7]. Vastupidi, kiire esmane reaktsioon kahjustustele põhjustab granulatsioonikoe, mis hoiab ära bakterite sissetungi. Granulatsioonikude on strooma fibrootiline raamistik, mis asendab paranevas haavas fibriini trombi, mida histoloogiliselt iseloomustab fibroblastide, keratinotsüütide, endoteelirakkude olemasolu ja proliferatsioon, rakuvälise maatriksi põletikuline infiltratsioon ja uued õhukeseseinalised kapillaarid. Kõige ulatuslikum tõend selle kohta, et Th2 osaleb kudede paranemises, on see, et interleukiin-13 (IL-13), tugev pro-fibrootiline tsütokiin, mängib spetsiifilise ligandina kriitilist rolli. Lisaks reguleerivatele T-rakkudele osalevad Th2-aktiveeritud M2 makrofaagid ka haava eraldumises, reguleerides samal ajal maatriksi käivet [9]. See protsess lõpeb tõhusa haava sulgemisega ja järelikult täieliku paranemisega kuni põletikulise reaktsiooni täieliku väljalülitamiseni. Seega on Th2 immuunsuse kõige olulisemad tunnused regeneratiivsete kudede parandamise ja põletikuvastased funktsioonid. Huvitav on see, et Th2 ja sellega seotud tsütokiinide suurenenud ekspressioon põhjustab mitmete kemokiini ligandide sekretsiooni epiteelirakkudest ja fibroblastidest, mis vastusena IL-13 signaaliülekandele värbavad eosinofiile [9], mis on üks rakutüüpidest, kus IGFBP-6 on kõige väljendunud [10]. Kooskõlas sellega võivad Th{28}}aktiveeritud makrofaagiproduktid mängida erinevat rolli olenevalt mitme ajaruumiliselt korraldatud raja aktiveerimisest [11]. Oluline on see, et makrofaagid võivad lülituda põletikku soodustavalt kasvu soodustavale, reparatiivsele fenotüübile või segaprofiilile, mis on seotud põletikuvastaste ja haavade paranemise funktsioonidega.

Sellel võistlusel võib transformeeriv kasvufaktor (TGF-) olla võimas pro-fibrootiline vahendaja, mis pärsib põletikueelseid reaktsioone. TGF- ja IGFBP{5}}-l on keeruline seos. Varem on teatatud, et IGFBP-6 ekspressiooni stimuleerivad interleukiin-1b ja kasvaja nekroosifaktor-alfa, kuid seda pärsib TGF- [12,13]. Tõepoolest, TGF- inhibeerib transkriptsioonimehhanismide abil IGFBP-6 ekspressiooni roti loote kalvariatest pärinevates osteoblastidega rikastatud rakkudes [14]. Veelgi enam, transfektsioon koos desmoidide töötlemisega TGF-ga näitas, et IGFBP-6 on desmoidide TGF-signalisatsiooni sihtmärk, sõltumata kateniini/T-rakufaktori signaaliülekandest [15]. Nendele küsimustele vastamiseks desmoidide puhul tuleb teha muid uuringuid. TGF-stimulatsioon muudab kateniinile reageeriva promootori IGFBP-6 transkriptsioonilist aktiivsust, määrates samuti fibroblastide kasvaja fenotüübi. Fibroblastid on rakupopulatsioon, mis vastutab kudede ja elundite struktuurse raamistiku eest, remodelleerides rakuvälise maatriksi (ECM) valke ja toetades homöostaasi. Neil on võtmeroll paljudes tingimustes, nagu fibroos, vähk, autoimmuunsus ja haavade paranemine. Buechler MB ja tema kolleegid näitasid hiljuti hiire ja inimese fibroblastide transkriptsioonilisi sarnasusi, mis viitab sellele, et hiire fibroblastid võimaldavad mõista fibroblastide alatüüpe inimese haigusseisundites [16]. Seetõttu mängib IGFBP-6 rolli nii immuunvastuse juhtimises kui ka tõenäoliselt koekahjustuse järgses paranemises. Järgmistes lõikudes arutame, kuidas IGFBP-6 regulatsiooni immuunsüsteemi arenemise ajal muudetakse.

3. IGFBP-6 omab olulist rolli immuunreaktsioonis

Oleme hiljuti näidanud, et IGFBP{0}} mängib oletatavat rolli immuunsüsteemis, indutseerides monotsüütide ja T-lümfotsüütide kemotaksist ning mängides funktsionaalset rolli hüpertermilises vastuses [17]. Tegelikult on varasemad tööd näidanud, et kokkupuude hüpertermiaga mõjutab märkimisväärselt DC-de immunostimuleerivat võimet, kutsudes esile nende spetsiifilise geneetilise ja metaboolse ümberprogrammeerimise [18]. On teada, et stressirohked tingimused võivad tõsta esile bioloogia ja immunoloogia uudseid aspekte. Alustades tähelepanekust, et normaalsed doonori DC-d reguleerivad vastusena hüpertermiale geeni transkriptsiooni üles, näitasime hiljuti, et hüpertermiale allutatud inimese monotsüütide DC-d näitavad IGFBP-6 selektiivse ülesreguleerimisega selget geeniekspressiooniprofiili [17,19]. Samuti demonstreerisime ja kirjeldasime valgu mitmeid varem tundmatuid funktsioone, nagu võime suurendada oksüdatiivset purunemist ja neutrofiilide degranulatsiooni. IGFBP-6 on samuti üleekspresseeritud reumatoidartriidiga patsientide seerumis ja liigestes ning on võimeline esile kutsuma suure in vitro T-lümfotsüütide migratsiooni [20]. Huvitaval kombel on IGFBP-6 ka ägeda faasi valk, nagu näitasid meie ja teised rühmad katsetes, mis näitavad, et see toodetakse kiiresti vastusena kahjustustele pärast DC-de ja fibroblastide kokkupuudet H2O2-ga [21]. Eelkõige kutsub H2O2 esile annusest sõltuva IGFBP-6 mRNA ja valgu taseme ülesreguleerimise naha diploidsetes fibroblastides, mis puutuvad kokku subletaalse H2O2 annusega [22]. Samuti on teatatud, et hüpoksia kutsub esileIGFBP-6ülesreguleerimine endoteelirakkudes [23]. IGFBP-6 sekreteerivad ka inimese luuüdist pärinevad mesenhümaalsed tüvirakud (hMSC-d), multipotentsed rakud, mis muudavad koe mikrokeskkonna erinevate kasvufaktorite sekretsiooni kaudu kudede parandamiseks soodsamaks. hMSC-de sekreteeritud IGFBP-6-l on kaitsev toime H2O2-vigastatud primaarsetele kortikaalsetele neuronite kultuuridele [24]. Oksüdatiivne stress kesknärvisüsteemis tekitab reaktiivseid hapniku liike, mis aitavad kaasa mitmete neurodegeneratiivsete haiguste patogeneesile [25]. Selles kontekstis on IGFBP-6 neutrofiilide funktsioonide agonist, nagu suurenenud oksüdatiivne purse koos reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmisega, primaarsete graanulite degranulatsioon, T-rakkude ja monotsüütide kemotaksis läbi epiteeli monokihi [26]. IGFBP-6 leiti ka kõige rikkalikuma sekretoorse valguna konditsioneeritud rakusöötmes, mis parandas Parkinsoni tõve sümptomeid [27], ja see kuulub ka 18 signaalvalgusse, mida saab kasutada Alzheimeri tõve proovide klassifitseerimiseks. 28]. IGFBP-6 on sekreteeritav valk, mis täidab erinevaid immunoloogilisi funktsioone. Kuigi mitmed uuringud on rõhutanud selle kemotaktilist ja põletikuvastast rolli, on hiljutised uuringud esile toonud IGFBP võimaliku uue rolli{17}}, millel ei näi olevat ainult põletikuvastane, vaid ka põletikuvastane funktsioon. Tõepoolest, näidati, et IGFBP-6 parandab mitokondriaalset sobivust ja redokseerumist, vähendades mitokondriaalset ROS-i tootmist ning moduleerides laktaadi metabolismi ja oksüdatiivset stressi inimese rinnavähi rakuliinis [29].

Tistanche kasulikud omadused meestele - tugevdavad immuunsüsteemi

On ka muid tõendeid, mis viitavad IGFBP{0}} rollile immuunsuses.IGFBP-6RNA ekspresseerub tugevalt eosinofiilides [10,30] jaIGFBP-6geen on seotud allergilise astmaga [31–33], mis viitab sellele, et see võib mängida rolli Th2 vastuses, soodustades immuunvastuse tasakaalustamatust immunosupressiivsete stiimulite suhtes. Rohkem tõendeid valgu rolli kohta immuunsuse kontrollimisel on esitatud Park JH et al. kellel ilmnes IGFBP-6 seotus tüümuse atroofiaga [34]. IGFBP-6 on samuti esile tõstetud geenina, mis on märkimisväärselt seotud tsütotoksiliste T-rakkude düsfunktsiooniga kolmes suures sõltumatus kolmiknegatiivse rinnavähiga patsientide kohordis läbi viidud seosuuringus erinevate stromaalsete geenide signatuuride ja immuunsisalduse vahel. Samuti näib, et IGFBP-6 on ülesreguleeritud põletikulise vähiga aktiveeritud fibroblastides (iCAF), mis on olulised T-rakkude düsfunktsiooniga seotud immuunsupressiooni ja kemoresistentsuse säilitamiseks [35]. Lõpuks näib, et IGFBP-6 on seotud veiste paratuberkuloosi, mäletsejaliste kroonilise enteropaatia, immunoloogia ja patogeneesiga, mis kontrollib rakkude proliferatsiooni pautsibatsillaarsetes kudedes [36]. Eelkõige leiti, et IGFBP-6 on ülesreguleeritud veiste perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes (PBMC), mida stimuleeris Mycobacterium avium paratuberculosis [37]. Mikrokiibi ja reaalajas RT-qPCR analüüsid näitasid IGFBP-6 taseme tõusu haigete lammaste pautsibatsillaarse haigusega niudesooles [36]. Kokkuvõttes viitavad mitmed tõendid IGFBP-6 olulisele rollile immuunvastuses. IGFBP-6 stimuleerib kemotaksist ja määrab koos muude teguritega immuunvastuse aktiveerimise. Põletik ja koekahjustused on olulised regeneratsiooni ja fibroosi käivitajad. Koekahjustus määrab põletiku tüübi ja polarisatsiooni, värbades ja aktiveerides kaasasündinud ja adaptiivse immuunsüsteemi erinevaid rakutüüpe [38]. Sellest punktist alates keskendub järgmine lõik fibroosi erinevat tüüpi progresseerumise rollile.

4. IGFBP-d on seotud sidekudede ja fibroosi reguleerimisega

Inimese fibrootilistel haigustel on ühised tunnused fibrootilise koe progresseeruv ja dereguleeritud kogunemine kahjustatud elunditesse, mis põhjustab nende talitlushäireid ja lõpuks ebaõnnestumisi. Nende etioloogia ja kliiniliste ilmingute silmatorkav heterogeensus, sobivate ja valideeritud biomarkerite puudumine ning praegune raviainete puudumine muudavad need patoloogiad väga oluliseks uurimisobjektiks [39]. Fibroosi patogeneesi ajal toimivad mitmed kasvufaktorid, kemokiinid ja tsütokiinid koos, et edendada fibrootilist mikrokeskkonda, mis viib profibrootiliste fibroblastide populatsiooni tekkeni. Mitmed uuringud näitavad, et IGFBP-d osalevad fibroosi progresseerumisel ja neid saab kasutada tsirkuleerivate uudsete valgupaneelidena diagnoosimiseks ja võimalike terapeutiliste sihtmärkidena.

4.1. IGFBP-6 Reguleerib mitmeid fibroosimehhanisme

On olulisi tõendeid, mis näitavad IGFBP-6 rolli fibrootilises ja sidekoes, alustades ka sellest, et nii TGF- kui ka oksüdatiivsed stressitingimused suurendavad IGFBP-6 ekspressioonitaset fibroblastides [22,40,41 ]. IGFBP-6 ekspresseerub tugevalt fibroblastides [10,30] ja osaleb ka sidekoe säilitamise reguleerimises. IGFBP-6 ekspresseerub ja reguleerib periodontaalsete sidemete rakkude homöostaasi ja diferentseerumist, peale selle, et see on rasvkoest pärinevate mitmeliiniliste eellasrakkude poolt ekspresseeritud kõige rikkalikum kasvufaktor [42,43]. Hiljuti tuvastati, et uus IGFBP-6 variant T430C põhjustas ketta degeneratsiooni, mis on patoloogiline protsess, mis põhjustab selgroo halvenemist [44]. Veelgi enam, proteoomilises uuringus, milles võrreldi subkondraalse luu osteoartriidi sklerootilisest või mittesklerootilisest piirkonnast pärit osteoblastilist sekretsiooni, tuvastati IGFBP-6 valkude hulgas, mida sklerootilised osteoblastid sekreteerisid oluliselt rohkem [45]. Veelgi enam, IGFBP{20}} loetleti hiljuti intervertebraalsete ketaste välisrõnga fibroosi biomarkerina [46]. Mitmed tööd näitasid, et IGFBP-6 ekspresseerub erinevalt naha-, neeru-, maksa-, südamefibroosi ja müelofibroosi korral (joonis 1 ja tabel 1).

Joonis 1. IGFBP-6 on seotud erinevat tüüpi fibroosidega. IGFBP-6 peamiste toimingute skemaatiline esitus erinevate fibroositüüpide puhul, millega see on seotud. (MCP-3: monotsüütide kemoatraktantne valk; HSC-d: maksa tähtrakud; ECM: ekstratsellulaarne maatriks; NAFLD: mittealkohoolne rasvmaksahaigus; PMF: primaarne müelofibroos; SHH: helisiil; AMI: ägedad müokardikujutised. : [47,48])

Tabel 1. IGFBP-6 on seotud erinevat tüüpi fibroosi progresseerumisega.

Tabel 1. Jätk.

4.1.1. Naha fibroos

Süsteemne skleroos on krooniline multisüsteemne autoimmuunne koehaigus, mida iseloomustab naha ja siseorganite vistseraalne fibroos. Seda iseloomustab veresoonte düsfunktsioon ja immunoloogiline aktivatsioon, mis põhjustab ECM-i liigset kogunemist kahjustatud kudedesse [49]. Kriitilised signaalikaskaadid, mille algatajaks on peamiselt TGF-, kuid mis hõlmavad ka arvukalt tsütokiine ja signaalmolekule, mis stimuleerivad profibrootilisi reaktsioone müofibroblastides, pakuvad potentsiaalseid terapeutilisi sihtmärke [39]. Naha fibroblastid, mida raviti TGF- 1 ja monotsüütide kemoatraktandi valgu 3 (MCP-3) kombinatsiooniga, mis on fibroosi korral ülesreguleeritud valk, põhjustasid kõrge ja olulise IGFBP-6 ülesreguleerimine [39]. Veelgi enam, 1. tüüpi tiheda nahaga hiirte dermaalsete fibroblastide geeniekspressiooniprofiili uuringus põhjustas IGFBP-6 MCP ekspressiooni ja potentsiaalse fibrootilise aktiivsuse ülesreguleerimise-3 [49]. Naha fibrootiliste haiguste hulgas kutsub esile Dupuytreni tõbi (DD), mis on palmi sidekirme tavaline ja pärilik fibroos, hüperkontraktiilsete fibroblastide arengut ja avaldub tavaliselt püsivate sõrmekontraktuuridena. IGFBP-6 on seotud selle fibrootilise haigusega rakkude kontraktiilsuse ja proliferatsiooni reguleerimise kaudu. Eelkõige omab IGFBP-6 supresseeriv roll kontraktuursete kudede (DD-rakkude) primaarsete rakkude proliferatsiooni pärssimise kaudu ja IGF-II on selle sidekoehaiguse korral raku kontraktiilsuse indutseerija. Alareguleeritud IGFBP-6 ja ülesreguleeritud IGF-II tase aitavad samuti kaasa DD progresseerumisele [50].

4.1.2. Neerufibroos

Mitmed tööd näitavad seost IGFBP{0}} ja neerufibroosi vahel. On hästi teada, et IGFBP-6 mRNA ja valgu ekspressioonitase on neerudes kõrge ning huvitav on see, et neid leidub rohkesti kroonilise neeruhaigusega (CKD) või lõppstaadiumis neeruhaigusega (ERSD) põdevate täiskasvanute ja laste plasmas. ) [51,52], mis viitab sellele, et IGFBP-6 võib olla seotud neerude arenguprotsessiga. Wang S. ja tema kolleegid spekuleerisid hiljuti, et IGFBP-6 võib olla seotud neerufibroosi tekkega, reguleerides neerurakkude apoptoosi [2]. Neeruhaigustest iseloomustab kaasasündinud obstruktiivset uropaatiat eriti interstitsiaalne fibroos, mis on neerude obstruktsioonile järgneva neerukahjustuse tunnus. Selles kontekstis näidati, et IGFBP-6 on kaasasündinud obstruktiivse uropaatia loommudeli obstruktsiooniga neerudes oluliselt ülesreguleeritud [53].

4.1.3. Maksafibroos

Maksa tähtrakud (HSC) esindavad rakutüüpi, mis on peamiselt seotud maksafibroosi progresseerumisega ja oma aktiveeritud fenotüübis toodavad konstitutiivselt suures koguses IGFBP-sid. Huvitav on see, et inimese maksast eraldatud HSC-d ekspresseerivad kõrgel tasemel IGFBP-6 mRNA-d, mida IGF-I ja TGF- reguleerivad erinevalt [59]. Fibroosi patogeneesis enim kaasatud tsütokiinide hulgas on TGF- teadaolevalt domineeriv vahendaja interstitsiaalse fibroosi tekkes neerude obstruktsiooni korral [60]. Oluline regulatiivne silmus kemokiinide ja TGF-i vahel põhjustab põletikulisi ja fibrootilisi haigusi. Selles kontekstis reguleerib IGFBP-6 transkripti TGF-, tugev profibrootiline tsütokiin, mis on fibrootilise mikrokeskkonna kujunemisel kriitilise tähtsusega [40]. IGFBP-6 on märkimisväärselt positiivselt seotud steatoosiga ja hiljuti teatati, et see võib maksapõletikku ja fibroosi põhjustada [54]. IGFBP-de korrelatsiooniuuring kroonilise C-hepatiidi (CHC) fibroosi erinevate staadiumitega toob esile, et IGFBP-6 oli valk, mis oli fibroosi staadiumi tuvastamisel kõige enam kaasatud. Tõepoolest, IGFBP-6 ekspressioon oli patsientidel madalam kui tervetel inimestel. Veelgi enam, IGFBP-6 oli inimese fibroblastide vananemise ajal alareguleeritud, mis viitab sellele, et see võib CHC põhjustatud maksakahjustuse ajal osaleda vananemisprotsessi ja rakuvälise maatriksi ladestumise reguleerimises [55].

Samuti osalevad IGF{0}} ja IGFBP-d mittealkohoolse rasvmaksahaiguse (NAFLD) patofüsioloogias ja glükoosi homöostaasi reguleerimises. Maksas aitab IGF-1 taseme langus kaasa NAFLD ja mittealkohoolse steatohepatiidi tekkele, mis on samuti seotud mitmete IGFBP-de ekspressiooniga maksas. Täpsemalt on IGFBP-6- 6 tase kõrgem seoses steatoosi suurenemisega, samas kui IGFBP-6 ekspressioon maksas on tugevalt seotud fibroosi, steatoosi astme ja NAFLD aktiivsuse skooriga [54]. Märkimisväärselt vähenes tsirkuleeriv IGFBP-6 oluliselt pärast ravi GHRH-analoog Tesamoreliiniga, mis vähendab maksarasva ja hoiab ära fibroosi NAFLD-ga patsientidel [61].

Tistanche toidulisandi eelised - kuidas tugevdada immuunsüsteemi

4.1.4. Südame fibroos

Hiline ebasoodne südame remodellatsioon on puudulikkuse südame keerukas struktuurne ja funktsionaalne reaktsioon paljudele vallandajatele, sealhulgas fibroosile [62]. Huvitav on see, et IGFBP-6 on seotud nii ägeda müokardiinfarkti (AMI) kui ka unearteri aterosklerootiliste naastudega, mida mõlemat iseloomustab fibrootilise protsessi areng. IGFBP-6 paikneb koos CD31+ endoteelirakkudega ja CD68+ makrofaagidega aterosklerootiliste naastude fibrootilises tassis [57]. Nimelt loeti see hiljuti keskseks biomarkeriks haavatavate naastude ja AMI ennustamisel, kuna see on AMI patsientide plasmaproovides mõlemas ebastabiilses inimese unearteri naastudes võrreldes kontrollidega märkimisväärselt alla reguleeritud [56,57].

4.1.5. Müelofibroos

Paljud hematoloogilised ja mittehematoloogilised häired on seotud suurenenud luuüdi fibroosiga. Nende hulgas on primaarne müelofibroos (PMF) hematoloogiline haigus, mida iseloomustab peamiselt granulotsüütiliste ja megakarüotsüütiliste rakkude progresseeruv proliferatsioon luuüdis [63–65]. Hiljuti rõhutasime IGFBP-6 tärkavat rolli PMF-i patsientide patogeneesis osaleva fibrootilise protsessi kontrollimisel. Alustades tõenditest, et IGFBP-6 tase on metsiktüüpi Janus Kinaas 2-ga PMF-i patsientidel oluliselt suurenenud, näitas meie hiljutine uuring telje IGFBP-6/SHH/Toll-like retseptori 4 uut rolli. mis on seotud primaarse müelofibroosi mikrokeskkonna muutustega ja et IGFBP{10}} võib mängida olulist rolli SHH raja aktiveerimisel fibrootilise protsessi ajal [58]. Nagu selles lõigus laialdaselt arutatud, põhjustab hälbiv IGFBP{12}} signaalimine erinevat tüüpi kudedes fibroosi. Eelkõige võib kontrollimata pro-fibrootiline ja põletikueelne signaalimine saada kasvajaga seotud fibroosi lähtepunktiks [66]. Fibroosi komponendid, nagu vähiga seotud fibroblastid (CAF), rakuvälise maatriksi jäikus ja tihe kollageeni ladestumine on kasvaja progresseerumise olulised regulaatorid, kuid võivad olla ka immuunseire kriitilised mehhanismid. Seetõttu käsitleme järgmises lõigus IGFBP-6 signaaliülekannet kasvaja mikrokeskkonnas (TME), mis sisaldab vähiga seotud fibroblaste, mis põhjustavad angiogeneesi, fibroosi ja immuunvastuse.

5. IGFBP-6 kontrollib fibroblaste ja TME-d vähi progresseerumise ajal

TME-s olevad immuunrakud mängivad tuumorigeneesis olulist rolli. Vähirakud suhtlevad tihedalt ECM-i ja stroomarakkudega ning moodustavad TME põhistruktuuri. TME-s esineb heterogeenne populatsioon, sealhulgas immuun- ja mitteimmuunrakud, vähirakud ja stroomarakud (nt fibroblastid) [67]. Fibroblastid on TME üks levinumaid stroomarakke, mis diferentseeruvad järk-järgult aktiveeritud, liikuvateks, müofibroblastilaadseteks ja kasvajaeelseteks rakkudeks, mida nimetatakse CAF-ideks [68]. CAF-id on kasvaja stroma põhikomponent. Need on vähi immunoteraapia tõhustamise oluline sihtmärk, olles nii füüsiline barjäär kui ka immunosupressiivsete molekulide allikas [69]. TME-s on arvukalt rakke, mis akumuleeruvad ja jõuavad kasvajasse erinevates staadiumides ning koos CAF-idega on ka infiltreeruvad põletikurakud, endoteeli eellasrakud ja luuüdist pärinevad vereloomerakud. Mikrokeskkonna ja kasvaja vahel on tugev koostoime, mis on seotud edasiste sündmuste ja strateegiatega [67]. Lisaks on TME kliiniliste tulemuste ja ravivastuste jaoks ülioluline. Kasvajatesse infiltreeruvad immuunrakud on võimelised reguleerima nii vähi progresseerumist kui ka vähivastaste ravimeetodite tõhusust, avaldades vähieelset ja -vastast toimet [70].

Heterotüüpsed interaktsioonid stromaalsete, immuun- ja pahaloomuliste epiteelirakkude vahel mängivad olulist rolli tahke kasvaja progresseerumisel ja terapeutilisel vastusel. CAF-id mängivad TME-s lahutamatut osa ja võivad mõjutada paljusid kantserogeneesi aspekte, sealhulgas ECM-i remodelleerumist, angiogeneesi, vähirakkude proliferatsiooni, invasiooni, põletikku, metaboolset ümberprogrammeerimist ja metastaase [71].

Tistanche kasulikud omadused meestele - tugevdavad immuunsüsteemi

Arvukad kliinilised ja patoloogilised vaatlused on loonud selge seose kroonilise põletiku, fibroosi ja vähi vahel [72]. Vähi arengule võib eelneda või sellele järgneda fibrootiline seisund, mis osaleb tuumorigeneesi ja metastaaside mitmes etapis [73]. Selles ülevaates oleme esile tõstnud ja kirjeldanud IGFBP-6 mitmeid rolle kõigis neis protsessides, mis viitab sellele, et seda võib pidada vähi arengus ja progresseerumises huvipakkuvaks valguks. Selle väite kinnituseks on IGFBP-6 otseselt seotud immunoloogiliste funktsioonide ja põletikulise toimega glioomi korral, mida peetakse glioomi immunoteraapia potentsiaalseks terapeutiliseks sihtmärgiks [74]. Täpsemalt, Zong Z. ja tema kolleegid näitasid hiljuti, et IGFBP-6 on glioomi puhul ebasoodne prognostiline tegur, mis mõjutab kasvaja pahaloomulist kasvajat ekspressiooniga, mis on positiivses korrelatsioonis glioomipatsientide immunosupressiivse vastusega [75].

Nagu juba mainitud, on IGFBP{0}} kõrge ekspressiooniga ja avaldab mitmesuguseid toimeid fibroblastides, mis on TME kriitiline komponent vähi progresseerumise ajal [76] (joonis 2). Üldiselt on IGF rada seotud fibroblastide aktiveerimisega, kuna IGF/IGF-1R telg on seotud strooma fibroblastide üleminekuga CAF-ideks. Pärast c-Myc aktiveerimist suurendab IGFBP-6 vähenemine oluliselt fibroblastide aktivatsiooni ja mobilisatsiooni ning suurendab inimese primaarsete rinnavähi fibroblastide kemotaktilist toimet. Nagu me juba rõhutasime, on TGF-l IGFBP-d -6 pärssiv roll [12,13]. Huvitaval kombel on kirjeldatud, et TGF- toimib kasvaja supressorina kantserogeneesi varajastes faasides, samas kui sellest saab selle hilisem promootor, kuna selle üleekspressioon võib invasiooniks vajalike sündmuste algatamisega otseselt esile kutsuda kasvaja metastaase [77,78]. Need andmed kinnitavad TGF-i kahekordset rolli nii vahendajana kui ka supressorina samas protsessis. Seega on IGFBP-6 seotud rinna epiteelirakkude onkogeense aktivatsiooniga, soodustades otseselt TME remodelleerumist ja suurendades tuumori invasiooni [68]. Fibroblastide kasvufaktori-2 ja IGFBP-6 aktiveerib rinnavähi korral vasohibiin-2, angiogeenne faktor [79]. IGFBP-6 mängib samuti olulist rolli CAF-i regulatsioonis, osaledes epiteeli-mesenhümaalses üleminekus ja aidates kaasa glioomirakkude migratsioonile. Seda seostatakse ka CAF-i infiltratsiooniga mao-, käärsoole- ja pärasoole adenokartsinoomides, mis on selle olulise rolli aluseks TME-s [80]. IGFBP-6 on eesnäärmevähiga patsientidel võrreldes kontrollsubjektidega oluliselt vähenenud. Vähirakkude proliferatsiooni ja progresseerumist soodustab immuunrakkude infiltratsiooni mikrokeskkonna moodustumine. Vähi progresseerumise ajal muudab TME ka immuunrakkude infiltratsiooni ja IGFBP-6 korreleerub B-rakkude, CD4+T-rakkude, CD8+T-rakkude, neutrofiilide, makrofaagide ja DC-dega patsientidel, kellel on haigus. maovähk [80].

Huvitav on see, et Wnt ja Hedgehog (Hh) signaalirajad on samuti seotud IGFBP- 6 regulatsiooniga [5]. Hh rada on rakkude arengu jaoks kriitilise tähtsusega ja selle raja dereguleerimist leitakse paljude vähivormide puhul [81]. IGFBP-6 tase on eesnäärme CAF-ides kõrgem kui normaalsetes eesnäärme fibroblastides ja nende taset reguleerib Hh signaalimine [82,83]. Hh rada aktiveeritakse vähi korral GLI Family Zinc Finger 1 abil, säilitades rakkude ellujäämise, sidudes promootorpiirkonnad ja hõlbustades IGFBP-6 ja Bcl-2 geenide transkriptsiooni kolorektaalse kartsinoomi ja kõhunäärmevähi korral [84, 85]. Selle keerulise stsenaariumi korral näitas meie hiljutine töö, et IGFBP-6/SHH/Toll-like retseptor4 telg on seotud primaarse müelofibroosi mikrokeskkonna muutustega ja et IGFBP-6 võib mängida keskset rolli SHH aktiveerimisel. rada fibrootilise protsessi ajal [58]. Bach LA leidis, et IGFBP-6 suurenemine pärast Hh raja aktiveerimist võib olla vasturegulatiivne reaktsioon IGF aktiivsuse regulatsioonile või see võib kujutada endast IGFBP-6 sõltumatut rolli Hh rajas [5] .

Joonis 2. IGFBP-6 toime fibroblastides ja TME-s vähi progresseerumise ajal. IGFBP-6 regulatsioonis osalevate tsütokiinide, kemokiinide ja molekulaarsete võrgustike skemaatiline esitus, mis on seotud fibroblastide aktivatsiooni kontrollimisega, kasvaja invasiooniga ja kasvaja mikrokeskkonna säilitamisega vähi progresseerumise ajal. (SHH: Sonic Hedgehog; VASH: vasohibiin; CAFS: vähiga aktiveeritud fibroblastid. Hallid nooleotsad näitavad IGFBP-6 aktiveerimist, samas kui ilma peadeta nooled näitavad IGFBP-6 inaktiveerimist ja dereguleerimist. Piltide autorid: [47,48]).

6. Järeldused

IGFBP-6 määrus [5]. Hh rada on rakkude arengu jaoks kriitilise tähtsusega ja selle raja dereguleerimist leitakse paljude vähivormide puhul [81]. IGFBP-6 tase on eesnäärme CAF-ides kõrgem kui normaalsetes eesnäärme fibroblastides ja nende taset reguleerib Hh signaalimine [82,83]. Hh rada aktiveeritakse vähi korral GLI perekonna tsinkisõrmega ebanormaalselt.

Viited

1. Rajaram, S.; Baylink, DJ; Mohan, S. Insuliinitaolised kasvufaktorit siduvad valgud seerumis ja muudes bioloogilistes vedelikes: regulatsioon ja funktsioonid. Endocr. Rev. 1997, 18, 801–831. [CrossRef]

2. Wang, S.; Chi, K.; Wu, D.; Hong, Q. Insuliinitaolised kasvufaktorit siduvad valgud neeruhaiguste korral. Esiosa. Pharmacol. 2021, 12, 807119. [CrossRef] [PubMed]

3. Allard, JB; Duan, C. IGF-i siduvad valgud: miks need eksisteerivad ja miks on neid nii palju? Esiosa. Endokrinool. 2018, 9, 117. [CrossRef] [PubMed]

4. Bach, LA Hiljutised ülevaated IGFBP tegevusest-6. J. Cell Commun. Signaal. 2015, 9, 189–200. [CrossRef] [PubMed]

5. Bach, LA Praegused ideed IGFBP bioloogia kohta-6: rohkem kui IGF-II inhibiitor? Kasvuhorm. IGF Res. 2016, 30–31, 81–86. [CrossRef]

6. Bach, LA IGF-i siduvad valgud. J. Mol. Endokrinool. 2018, 61, T11–T28. [CrossRef]

7. Allen, JE; Wynn, TA Evolution of Th2 Immunity: kiire parandusvastus kudesid hävitavatele patogeenidele. PLoS patog. 2011, 7, e1002003. [CrossRef] [PubMed]

8. Díaz, A.; Allen, J. Immuunvastuse profiilide kaardistamine: helmintide immunoloogia esilekerkiv stsenaarium. Eur. J. Immunol. 2007, 37, 3319–3326. [CrossRef]

9. Gieseck, RL, 3.; Wilson, MS; Wynn, TA 2. tüüpi immuunsus kudede parandamise ja fibroosi korral. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 62–76. [CrossRef]

10. Atlas, HP Saadaval võrgus: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000167779-IGFBP6/immune+cell (juurdepääs 24. jaanuaril 2022).

11. Arango Duque, G.; Descoteaux, A. Makrofaagide tsütokiinid: immuunsus ja nakkushaigused. Esiosa. Immunol. 2014, 5, 491. [CrossRef]

12. Martin, JL; Baxter, R. Onkogeenne ras põhjustab rinnavähirakkudes resistentsust kasvuinhibiitori insuliinitaolise kasvufaktorit siduva valgu -3 (IGFBP-3) suhtes. J. Biol. Chem. 1999, 274, 16407–16411. [CrossRef] [PubMed]

13. Liu, Y.; Tsushima, T.; Miyakawa, M.; Isozaki, O.; Yamada, H.; Xu, ZR; Iwamoto, Y. Tsütokiinide mõju inimese fibroblastidest kultuuris insuliinitaoliste kasvufaktorit siduvate valkude (IGFBP) tootmisele. Endocr. J. 1999, 46, S63–S66. [CrossRef] [PubMed]

14. Gabbitas, B.; Canalis, E. Insuliinisarnase kasvufaktorit siduva valgu-6 ekspressiooni kasvufaktori reguleerimine osteoblastides. J. Cell. Biochem. 1997, 66, 77–86. [CrossRef]

15. Denys, H.; Jadidizadeh, A.; Amini Nik, S.; Van Dam, K.; Aerts, S.; Alman, BA; Cassiman, JJ; Tejpar, S. IGFBP-6 identifitseerimine beeta-kateniini poolt oluliselt allareguleeritud geenina desmoidsete kasvajate korral. Oncogene 2004, 23, 654–664. [CrossRef] [PubMed]

16. Buechler, MB; Pradhan, RN; Krishnamurty, AT; Cox, C.; Calviello, AK; Wang, AW; Yang, YA; Tam, L.; Caothien, R.; Roose-Girma, M.; et al. Fibroblastide liini kudedevaheline organisatsioon. Loodus 2021, 593, 575–579. [CrossRef]

17. Liso, A.; Capitanio, N.; Gerli, R.; Conese, M. Palavikust immuunsuseni: IGFBP uus roll-6? J. Cell Mol. Med. 2018, 22, 4588–4596. [CrossRef]

18. Basu, S.; Srivastava, PK Palavikutaoline temperatuur kutsub hsp90 indutseerimise kaudu esile dendriitrakkude küpsemise. Int. Immunol. 2003, 15, 1053–1061. [CrossRef]

19. Liso, A.; Castellani, S.; Massenzio, F.; Trotta, R.; Pucciarini, A.; Bigerna, B.; De Luca, P.; Zoppoli, P.; Castiglione, F.; Palumbo, MC; et al. Hüpertermiaga kokkupuutunud inimese monotsüütidest pärinevatel dendriitrakkudel on selge geeniekspressiooniprofiil ja IGFBP6 selektiivne ülesreguleerimine. Oncotarget 2017, 8, 60826–60840. [CrossRef]

20. Alunno, A.; Bistoni, O.; Manetti, M.; Cafaro, G.; Valentini, V.; Bartoloni, E.; Gerli, R.; Liso, A. Insuliinitaolist kasvufaktorit siduv valk 6 reumatoidartriidi korral: võimalik uudne kemotaktiline faktor? Esiosa. Immunol. 2017, 8, 554. [CrossRef]

21. Conese, M.; Pace, L.; Pignataro, N.; Catucci, L.; Ambrosi, A.; Di Gioia, S.; Tartaglia, N.; Liso, A. Insuliinitaolist kasvufaktorit siduvat valku 6 sekreteeritakse ekstratsellulaarsetes vesiikulites hüpertermia ja oksüdatiivse stressi korral dendriitrakkudes, kuid mitte monotsüütides. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 4428. [CrossRef]

22. Xie, L.; Tsaprailis, G.; Chen, Inimdiploidsete fibroblastide subletaalse H2O2 stressi poolt esile kutsutud insuliinitaolise kasvufaktorit siduva valgu QM proteoomne identifitseerimine-6. Mol. Kamber. Proteom. 2005, 4, 1273–1283. [CrossRef] [PubMed]

23. Zhang, C.; Lu, L.; Li, Y.; Wang, X.; Zhou, J.; Liu, Y.; Fu, P.; Gallicchio, MA; Bach, L.; Duan, C. IGF-i siduva valgu-6 ekspressioon veresoonte endoteelirakkudes on indutseeritud hüpoksiaga ja sellel on negatiivne roll kasvaja angiogeneesis. Int. J. Cancer 2012, 130, 2003–2012. [CrossRef] [PubMed]

24. Jeon, H.-J.; Park, J.; Shin, J.-H.; Chang, M.-S. Inimese mesenhümaalsetest tüvirakkudest vabanev insuliinitaoline kasvufaktorit siduv valk{5}} tagab neuronite kaitse IGF-1R-vahendatud signaalimise kaudu. Int. J. Mol. Med. 2017, 40, 1860–1868. [CrossRef]

25. Reynolds, A.; Laurie, C.; Mosley, RL; Gendelman, HE Oksüdatiivne stress ja neurodegeneratiivsete häirete patogenees. Int. Rev. Neurobiol. 2007, 82, 297–325. [CrossRef]

26. Conese, M.; D'Oria, S.; Castellani, S.; Trotta, R.; Montemurro, P.; Liso, A. Insuliinitaoline kasvufaktor -6 (IGFBP-6) stimuleerib neutrofiilide oksüdatiivset purunemist, degranulatsiooni ja kemotaksist. Põletik. Res. 2018, 67, 107–109. [CrossRef]

27. Chen, Y.-R.; Lai, P.-L.; Chien, Y.; Lee, P.-H.; Lai, Y.-H.; Ma, H.-I.; Shiau, C.-Y.; Wang, K.-C. Parkinsoni tõve rotimudeli halvenenud motoorsete funktsioonide parandamine inimese hammaste kooritud lehthammaste tüvirakkudest pärinevate tegurite tõttu. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3807. [CrossRef] [PubMed]

28. Ray, S.; Britschgi, M.; Herbert, C.; Takeda-Uchimura, Y.; Bokser, A.; Blennow, K.; Friedman, LF; Galasko, DR; Jutel, M.; Karydas, A.; et al. Kliinilise Alzheimeri tõve diagnoosi klassifitseerimine ja prognoosimine plasma signaalvalkude põhjal. Nat. Med. 2007, 13, 1359–1362. [CrossRef]

29. Longhitano, L.; Forte, S.; Orlando, L.; Grasso, S.; Barbato, A.; Vicario, N.; Parenti, R.; Fontana, P.; Amorini, AM; Lazzarino, G.; et al. Ristkõne GPR81/IGFBP6 vahel soodustab rinnavähi progresseerumist, moduleerides laktaadi ainevahetust ja oksüdatiivset stressi. Antioksüdandid 2022, 11, 275. [CrossRef]

30. Uhlen, M.; Karlsson, MJ; Zhong, W.; Tebani, A.; Pou, C.; Mikes, J.; Lakshmikanth, T.; Forsström, B.; Edfors, F.; Odeberg, J.; et al. Inimese vererakkudes valku kodeerivate geenide genoomi hõlmav transkriptoomiline analüüs. Teadus 2019, 366, eaax9198. [CrossRef]

31. Kim, S.-D.; Kang, SA; Kim, Y.-W.; Yu, HS; Cho, K.-S.; Roh, H.-J. Rasva tüvirakkudest pärinevate ekstratsellulaarsete vesiikulite poolt põhjustatud allergilise hingamisteede põletiku allasurumisega seotud kopsugeenide sõelumine ja funktsionaalsete radade analüüs. Stem Cells Int. 2020, 2020, 5684250. [CrossRef]

32. Vaillancourt, VT; Bordeleau, M.; Laviolette, M.; Laprise, C. Ekspressioonimustrist astma ja astmaga seotud fenotüüpide geneetilise seoseni. BMC Res. Märkmed 2012, 5, 630. [CrossRef] [PubMed]

33. Laprise, C.; Sladek, R.; Ponton, A.; Bernier, M.-C.; Hudson, TJ; LaViolette, M. Bronhide limaskesta geenide funktsionaalsed klassid, mis väljenduvad astma korral erinevalt. BMC Genom. 2004, 5, 21. [CrossRef] [PubMed]

34. Park, JH; Lee, SW; Kim, IT; Shin, BS; Cheong, SW; Cho, UH; Huh, MJ; Oh, IGFBP-6 ja IL-5R alfa subühiku geenide GS TCDD-reguleerimine in vivo ja in vitro. Mol. Cells 2001, 12, 372–379. [PubMed]

35. Wu, SZ; Roden, DL; Wang, C.; Holliday, H.; Harvey, K.; Cazet, AS; Murphy, KJ; Pereira, B.; Al-Eryani, G.; Bartonicek, N.; et al. Stromaalsete rakkude mitmekesisus, mis on seotud immuunsuse kõrvalehoidmisega inimese kolmiknegatiivse rinnavähi korral. EMBO J. 2020, 39, e104063. [CrossRef]

36. Smeed, J.; Watkins, C.; Gossner, A.; Hopkins, J. Ekspressiooniprofiilide koostamine paljastab erinevused immuunpõletikuliste geenide ekspressioonis kahe lamba paratuberkuloosi haigusvormi vahel. Veter Immunol. Immunopatool. 2010, 135, 218–225. [CrossRef]

37. Coussens, PM; Jeffers, A.; Colvin, C. Kiire ja mööduv geeniekspressiooni aktiveerimine perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes Johne'i tõve positiivsetest lehmadest, kes on in vitro kokku puutunud Mycobacterium paratuberculosis'ega. Microb. Patog. 2004, 36, 93–108. [CrossRef]

38. Zhang, M.; Zhang, S. T-rakud fibroosi ja fibrootiliste haiguste korral. Esiosa. Immunol. 2020, 11, 1142. [CrossRef]

39. Rosenbloom, J.; Macarak, E.; Piera-Velazquez, S.; Jimenez, SA Inimese fibrootilised haigused: fibroosiuuringute praegused väljakutsed. Meetodid Mol. Biol. 2017, 1627, 1–23.

40. Ong, VH; Carulli, MT; Xu, S.; Khan, K.; Lindahl, G.; Abraham, DJ; Denton, CP Ristkõned MCP-3 ja TGFbeta vahel soodustavad fibroblastide kollageeni biosünteesi. Exp. Cell Res. 2009, 315, 151–161. [CrossRef]

41. Coppé, J.-P.; Patil, CK; Rodier, F.; Krtolica, A.; Beauséjour, CM; Parrinello, S.; Hodgson, JG; Chin, K.; Desprez, P.-Y.; Campisi, J. Inimesele sarnane vananemisega seotud sekretoorne fenotüüp on säilinud hiirerakkudes, sõltudes füsioloogilisest hapnikust. PLoS ONE 2010, 5, e9188. [CrossRef]

42. Konermann, A.; Lossdörfer, S.; Jäger, A.; Chen, Y.; Götz, W. Insuliinilaadse kasvufaktori 2 ja insuliinitaolise kasvufaktoriga seonduva valgu 6 autoregulatsioon periodontaalse sideme rakkudes in vitro. Ann. Anat. Anat. Anz. 2013, 195, 527–532. [CrossRef] [PubMed]

43. Sawada, K.; Takedachi, M.; Yamamoto, S.; Morimoto, C.; Ozasa, M.; Iwayama, T.; Lee, CM; Okura, H.; Matsuyama, A.; Kitamura, M.; et al. Rasvkoest pärinevate mitmeliiniliste eellasrakkude troofilised tegurid soodustavad periodontaalsete sidemete rakkude tsütodiferentseerumist. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015, 464, 299–305. [CrossRef] [PubMed]

44. Fu, S.; Lei, W.; Dai, L.; jüaan, QL; Liu, L.; Zhou, H.; Zhang, J.; Zhang, YJ kogu eksoomi järjestamine tuvastas ketta degeneratsiooni sugupuus uudse IGFBP6 variandi. Genet. Test. Mol. Biomark. 2017, 21, 580–585. [CrossRef] [PubMed]

45. Sanchez, C.; Mazzuccelli, G.; Lambert, C.; Comblain, F.; Depauw, E.; Henrotin, Y. OA sklerootilisest ja mittesklerootilisest subkondraalsest luust pärinevate osteoblastide sekretoomide võrdlus: pilootuuring. PLoS ONE 2018, 13, e0194591. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Panebianco, CJ; Dave, A.; Charytonowicz, D.; Sebra, R.; Iatridis, JC Veiste kaudaalsete intervertebraalsete ketaste üherakuline RNA-sekveneerimise atlas: heterogeensete rakupopulatsioonide avastamine, millel on erinevad rollid homöostaasis. FASEB J. 2021, 35, e21919. [CrossRef]

47. UniProti konsortsium. UniProt: Universaalne valkude teadmistebaas 2021. aastal. Nucleic Acids Res. 2021, 49, D480–D489. [CrossRef]

48. Smart Servier Medical Art. Saadaval võrgus: https://smart.servier.com/ (kasutatud 23. veebruaril 2022).

49. Ong, VH; Evans, LA; Shiwen, X.; Fisher, IB; Rajkumar, V.; Abraham, DJ; must, CM; Denton, CP Monotsüütide kemoatraktantne valk 3 fibroosi vahendajana: süsteemse skleroosi üleekspressioon ja 1. tüüpi tiheda nahaga hiir. Rheum artriit. 2003, 48, 1979–1991. [CrossRef]

50. Raykha, C.; Crawford, J.; Gan, BS; Fu, P.; Bach, LA; O'Gorman, DB IGF-II ja IGFBP-6 reguleerivad Dupuytreni tõve korral rakkude kontraktiilsust ja proliferatsiooni. Biochim. Biophys. Acta 2013, 1832, 1511–1519. [CrossRef]

51. Christensson, A.; Ash, JJA; DeLisle, RKRK; Gaspar, FWFW; Ostroff, R.; Grubb, A.; Lindström, V.; Bruun, L.; Williams, SSA Glomerulaarse filtreerimiskiiruse mõju inimese plasmaproteoomile. Proteom. Clin. Rakendus 2018, 12, e1700067. [CrossRef]

52. Jarkovská, Z.; Rosická, M.; Kršek, M.; Sulkova, SD; Haluzik, M.; Justová, V.; Lacinová, Z.; Marek, J. Plasma greliini tase lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel. Physiol. Res. 2005, 54, 403–408.

53. Seseke, F.; Thelen, P.; Ringert, R.-H. Spontaanse kaasasündinud ühepoolse obstruktiivse uropaatia loommudeli iseloomustus cDNA mikrokiibi analüüsi abil. Eur. Urol. 2004, 45, 374–381. [CrossRef] [PubMed]

54. Stanley, TL; Fourman, LT; Zheng, I.; McClure, CM; Feldpausch, MN; Torriani, M.; Corey, EK; Chung, RT; Lee, H.; Kleiner, ED; et al. IGF{1}} ja IGF-i siduvate valkude seos haiguse raskusastme ja glükeemiaga mittealkohoolse rasvmaksahaiguse korral. J. Clin. Endokrinool. Metab. 2021, 106, e520–e533. [CrossRef] [PubMed]

55. Martínez-Castillo, M.; Rosique-Oramas, D.; Medina-Avila, Z.; Pérez-Hernández, JL; La Tijera, FH-D.; Santana-Vargas, D.; Montalvo-Jave, EE; Sanchez-Avila, F.; Torre, A.; Keršenobitš, D.; et al. Insuliinitaoliste kasvufaktorit siduvate valkude diferentsiaalne tootmine maksafibroosi progresseerumisel. Mol. Kamber. Biochem. 2020, 469, 65–75. [CrossRef]

56. Xu, S.; Jiang, J.; Zhang, Y.; Chen, T.; Zhu, M.; Fang, C.; Mi, Y. Potentsiaalsete plasmavalkude biomarkerite avastamine ägeda müokardiinfarkti jaoks proteoomika kaudu. J. Thorac. Dis. 2019, 11, 3962–3972. [CrossRef] [PubMed]

57. Liu, Y.; Huan, W.; Wu, J.; Zou, S.; Qu, L. Integreeritud bioinformaatika analüüsi ja eksperimentaalse kontrolli kohaselt on IGFBP6 ebastabiilsete unearteri aterosklerootiliste naastude korral alareguleeritud. J. Ateroskleer. Tromb. 2020, 27, 1068–1085. [CrossRef] [PubMed]

58. Longhitano, L.; Tibullo, D.; Vicario, N.; Giallongo, C.; La Spina, E.; Romano, A.; Lombardo, S.; Moretti, M.; Masia, F.; Coda, ARD; et al. IGFBP-6/sonic hedgehog/TLR4 signaalitelg juhib luuüdi fibrootilist transformatsiooni primaarse müelofibroosi korral. Vananemine 2021, 13, 25055–25071. [CrossRef]

59. Gentilini, A.; Feliers, D.; Pinzani, M.; Woodruff, K.; Abboud, S. Insuliinilaadsete kasvufaktorit siduvate valkude iseloomustus ja reguleerimine inimese maksa tähtrakkudes. J. Cell Physiol. 1998, 174, 240–250. [CrossRef]

60. Klahr, S. Kuseteede obstruktsioon. Semin. Nephrol. 2001, 21, 133–145. [CrossRef]

61. Stanley, TL; Fourman, LT; Feldpausch, MN; Purdy, J.; Zheng, I.; Pan, CS; Aepfelbacher, J.; Buckless, C.; Tsao, A.; Kellogg, A.; et al. Tesamoreliini mõju mittealkohoolsele rasvmaksahaigusele HIV-is: randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline uuring. Lancet HIV 2019, 6, e821–e830. [CrossRef]

62. Berezin, AE; Berezin, AA ebasoodne südame remodelleerimine pärast ägedat müokardiinfarkti: vanad ja uued biomarkerid. Dis. Markerid 2020, 2020, 1215802. [CrossRef]

63. Takenaka, K.; Shimoda, K.; Akashi, K. Viimased edusammud primaarse müelofibroosi diagnoosimisel ja ravil. Korea J. intern. Med. 2018, 33, 679–690. [CrossRef] [PubMed]

64. Palumbo, GA; Stella, S.; Pennisi, MS; Pirosa, C.; Fermo, E.; Fabris, S.; Cattaneo, D.; Iurlo, A. Uute tehnoloogiate roll müeloproliferatiivsetes kasvajates. Esiosa. Oncol. 2019, 9, 321. [CrossRef] [PubMed]

65. Latagliata, R.; Polverelli, N.; Tieghi, A.; Palumbo, GAM; Breccia, M.; Sabattini, E.; Villari, L.; Riminucci, M.; Valli, R.; Catani, L.; et al. JAK2V617F-positiivse essentsiaalse trombotsüteemia ja varajase primaarse müelofibroosi võrdlus: mutatsioonikoormuse ja histoloogia mõju. Hematool. Oncol. 2018, 36, 269–275. [CrossRef] [PubMed]

66. Jiang, H.; Hegde, S.; DeNardo, DG Kasvajaga seotud fibroos kasvaja immuunsuse ja immunoteraapia vastuse regulaatorina. Cancer Immunol. Immuunsus. 2017, 66, 1037–1048. [CrossRef] [PubMed]

67. Pitt, JM; Marabelle, A.; Eggermont, A.; Soria, J.-C.; Kroemer, G.; Zitvogel, L. Kasvaja mikrokeskkonna sihtimine: vähivastaste immuunvastuste ja immunoteraapia takistuste eemaldamine. Ann. Oncol. 2016, 27, 1482–1492. [CrossRef]

68. De Vincenzo, A.; Belli, S.; Franco, P.; Telesca, M.; Iaccarino, I.; Botti, G.; Carriero, MV; Ranson, M.; Stoppelli, MP Paracrine värbamine ja fibroblastide aktiveerimine c-Myc-i poolt, mis ekspresseerivad rinnaepiteelirakke läbi IGF/IGF-1R telje. Int. J. Cancer 2019, 145, 2827–2839. [CrossRef]