IgE autoantikehad: kaasasündinud ühendus adaptiivse immuunsusega

IgE antikeha avastati esmakordselt 1919. aastal vereülekannete ajal allergilisi reaktsioone põhjustava seerumifaktori otsimisel ja seejärel kirjeldati seda 1960. aastatel eraldiseisva antikeha alamklassina.1 IgE on enamasti hästi tuntud oma rolli poolest ülitundlikkuse, parasiitinfektsioonide ja mürgi neutraliseerimine. Süsteemselt paikneb IgE enamasti limaskestade pindade lähedal ja seda võivad aktiveerida väga väikesed antigeenikogused, isegi aerosooliga kokkupuutel. See täidab immuunsüsteemis väravavahi funktsiooni, et aktiveerida kaasasündinud immuunrakke.2 Hiljutised uuringud on aga näidanud, et IgE vastused ei piirdu ainult võõrantigeenidega, kuna neid võib leida ka mitmete autopõletikuliste haiguste korral ja need võivad potentsiaalselt suurendada autoimmuunvastuseid ( Tabel I).

Vereülekande ja immuunsuse vaheline seos on keeruline. Vereülekanne võib otseselt mõjutada valgete vereliblede arvu ja funktsiooni immuunsüsteemis. Samal ajal võivad immuunsüsteemi rakud mõjutada ka vereülekande toimumist ja progresseerumist. Täpsemalt võivad vere valgelibled migreeruda erinevatesse kehaosadesse ja osaleda immuunvastuses. Valgete vereliblede lümfotsüüdid jagunevad T-rakkudeks ja B-rakkudeks. T-rakud võivad nakatunud rakke otseselt tappa ja immuunvastuse soodustamiseks teistele immuunrakkudele signaale saata. B-rakud võivad eritada antikehi, mis aitavad immuunsüsteemil patogeene ära tunda ja hävitada. Kui aga ilmnevad vere nihked, võivad patogeenid ja muud haigusi põhjustavad ained liikuda vere kaudu teistesse kehaosadesse, mis põhjustab immuunsüsteemi üleaktiveerumist ja põletikulist reaktsiooni.

See võib põhjustada immuunsüsteemi kahjustamist ja ammendumist, vähendades keha immuunsust ja muutes selle haavatavamaks muude infektsioonide suhtes. Seetõttu on immuunsüsteemi tervisliku seisundi säilitamine vereülekandega seotud haiguste ennetamiseks ja raviks väga oluline. See hõlmab mõningaid eluharjumusi, nagu mõistliku toitumisalase seisundi säilitamine, piisav uni ja stressi vähendamine, aga ka ennetavaid meetmeid, nagu vaktsineerimine ja regulaarne immuunsüsteemi jälgimine. On näha immuunsuse parandamise tähtsust. Leidsime, et Cistanche võib tugevdada immuunsust ja Cistanche polüsahhariidid võivad reguleerida inimese immuunsüsteemi immuunvastust, parandada immuunrakkude stressivõimet ja tugevdada immuunrakkude bakteritsiidset toimet.

Click cistanche tubulosa eelised

B-rakud, mis toodavad IgE antikehi, genereeritakse klassilüliti rekombinatsiooni (CSR) teel, sidudes Cε raske ahela etteantud VDJ antigeeni siduva domeeniga. Seejärel tugevdatakse antikeha geeni antigeeni sidumiseks somaatilise hüpermutatsiooni kaudu. Mõlemat protsessi vahendab ensüümi aktiveerimisest indutseeritud deaminaas (AID) ja need on seotud germinaalse keskuse (GC) reaktsiooniga. Klassivahetus on varajane sündmus, mis leiab aset varases GC reaktsioonis või isegi enne selle teket.3 IgE puhul võib vahetus toimuda kas otse konstantsetest piirkondadest Cm/Cd, mida ekspresseerivad naiivsed B-rakud või järjestikku IgG1 kaudu. (Cg1).4 On tõenäoline, et järjestikune IgE vahetus toimub IgG1- positiivsete mälurakkude taasaktiveerimise kaudu, mis on juba afiinsusküpsemise läbinud.

Teise võimalusena võib üleminek IgE-le toimuda ka follikulaarsete B-rakkude reaktsioonide ajal. See tekitab tavaliselt madala afiinsusega vastuseid somaatilise hüpermutatsiooni puudumise tõttu. Võrreldes teiste immunoglobuliinide alamklassidega leidub IgE-d vaid mikrokogustes ja selle poolväärtusaeg on palju lühem (12 tundi) kui IgG-l, mis võib hiirtel püsida vereringes kuni 8 päeva.5 IgE antikehad võivad seonduda kahe erineva Fc retseptorid, nimelt kõrge afiinsusega retseptor FcεRI ja madala afiinsusega retseptor FcεRII (CD23). Need 2 retseptorit kuuluvad erinevatesse retseptori perekondadesse, kusjuures FcεRI sisaldab antikeha domeene ja CD23 on C-tüüpi lektiin. FcεRI ekspresseeritakse granulotsüütide, monotsüütide ja dendriitrakkude (DC) alampopulatsioonides.

Seevastu CD23 retseptorit ekspresseerivad B-rakud ja follikulaarsed DC-d ning seda saab ülesreguleerida makrofaagidel, DC-del ja eosinofiilidel. IgE seondumist Fc retseptoritega mõjutab glükosüülimine. On näidatud, et spetsiifiline N-seotud siaalhape konstantses domeenis 3 on vajalik FcεRI-ga seondumiseks. Suurenenud siaalhappe ja IgE-ga seotud glükosüülimismustrid on korrelatsioonis põletikulise haiguse ja siaalhappe eemaldamise ning anafülaktiliste reaktsioonide vähenemisega.6 B-rakkude aktiveerimine ja üleminek IgE-le nõuavad CD{5}}vahendatud kostimulatsiooni ja lisasignaale T-lt rakud, eriti CD41 TH2 rakud ja follikulaarsed T-abistajarakud (TFH). Tsütokiinidest on IL-4/IL-13 kõige olulisem IgE CSR-i indutseerija.

Teised tsütokiinid, nagu IFN-g, TGF-b ja IL-2, takistavad seda reaktsiooni. IL-4/IL-13 retseptori aktiveerimise allavoolu signaalid B-rakkudes on ühendatud transkriptsioonifaktorite võrgustikuga, nagu AID, mis on vajalik põhilise CSR-i jaoks, ja IgE poole suunavate tegurite, sealhulgas signaalimuunduriga. ja transkriptsiooni 6 (STAT6) ja NFIL-3 aktivaator (joonis 1). Hiljutine uuring näitas, et uudne alamhulk nimega TFH13 rakud (toodavad IL-4, IL-5, IL-13 ja vähendavad IL-21 kogust) on ülioluline kõrgete afiinsus IgG1 ja IgE.7 IgE lülitit juhtiva IL-4 allikaks on pigem Bcl61 TFH rakud kui GATA3hi TH2 rakud.

Seda võib osaliselt seletada asjaoluga, et TH2 rakud asuvad peamiselt perifeersetes kudedes, mitte sekundaarsetes lümfoidorganites. IL21 on samuti oluline, kuna IgE lüliti on tugevam, kui IL-21 tase on madalam. B-rakkude TFH-rakkude poolt juhitud aktiveerimist neutraliseerivad regulatiivsed T (Treg) rakkude alamhulgad. Treg-rakkude alamhulgadesse kuuluvad ka hiljuti kirjeldatud follikulaarsed Treg-rakud (Tfr-rakud), mis arenevad tüümuse prekursoritest, millel on supresseeriv funktsioon TFH-rakkude ja B-rakkude aktiveerimise suhtes, ning täpsemalt klassivahetus IgE-le. Tfr-rakkude kustutamine hiiremudelites suurendab ka TFH13 rakkude aktivatsiooni, mille tulemuseks on isereageeriva IgG ja IgE taseme tõus (joonis 1).

Mittekonventsionaalsed T-rakud osalevad ka IgE antikehavastuste reguleerimises. Neist enim uuritud on invariantsed NKT (iNKT) rakud. Glükolipiidide juhitud B-raku vastuses muutuvad iNKT-rakud iNKTFH-rakkudeks, mis sarnanevad TFH-rakkudega kostimulatsiooni- ja rändemustrite poolest. IgE vastuste ja autoimmuunsuse korral rakendavad iNKT rakud negatiivset regulatsiooni, mida toetavad B-abistaja neutrofiilid (NBH). Mudelsüsteemis, mis kasutab autopõletiku esilekutsumiseks IL-18-d, migreeruvad NBH-d põrna, et kutsuda esile B-rakkude aktivatsioon ja IgE tootmine. Seda vastust reguleerisid negatiivselt iNKT rakud, mida neutrofiilid aktiveerivad ja polariseerivad.8 iNKT rakud kutsusid esile tapmise FAS-vahendatud mehhanismide kaudu, mis takistasid B-rakkudel autoreaktiivsete IgE antikehade tootmist.

Kui glükolipiidi süstitakse koos IL-18-ga, muudavad NKT-rakud polarisatsiooni iNKTFH-rakkudeks. Need iNKTFH rakud toetavad seejärel vastust, suurendades ka autoimmuunsust reumatoidartriidi mudelis. IL-18– ja NBH juhitud IgE vastuse kohta on vaja täiendavaid uuringuid, et näha, kas see on seotud TFH13- juhitud IgE vastustega. Üks hüpotees on, et kuna reaktsioon on väga kiire ja follikulaarne, ei toimu IL-18-indutseeritud IgE lülitumist IgG1 kaudu (joonis 1). Samuti indutseerib IL-18 tsütokiini profiili, milles domineerib IFN-g tootmine, mis viitab sellele, et vastus algatatakse ja reguleeritakse erinevalt.

Potentsiaalselt erinevad teed IgE tootmiseks aitavad tõenäoliselt kaasa IgE mälu lisamisele erineval viisil. Seda saab ühendada mälu genereerimisega, kuna hiirtel näidati (kasutades IgG1 ja IgE B-rakkude ülekandmist GC fenotüübiga), et ainult IgG1 rakud tekitavad mälu. See viitab sellele, et järjestikune ümberlülitamine ja GC vastus on IgE mälu jaoks olulisemad. Lisaks on oletatud, et neutrofiilid on autoantigeenide allikad neutrofiilide ekstratsellulaarsete lõksude (NET) moodustumise kaudu, kuid kas see on otseselt seotud auto-IgE vastustega, pole kindlaks tehtud.

iNKT rakkude puudumine on seotud ka auto-IgE-ga põletikuliste haiguste korral. Hüper-IgE sündroomiga inimestel, mis on STAT3 geenimutatsioonidest põhjustatud haigus, leitakse iNKT rakkude arvu vähenemist. iNKT rakkude arvu vähenemine on seotud väga põletikuliste tsütokiinidega, sealhulgas IL-18, mis programmeerivad iNKT rakke ümber. Atoopilise ekseemiga patsientidel suureneb IL-18 tase seerumis ja see on korrelatsioonis atoopilise ekseemi ja düsreguleeritud iNKT-rakkudega patsientide IgE tasemega. IFN-g ja IL-4 tootvad iNKT rakud on samuti osa rakulisest infiltraadist atoopilise ekseemi nahakahjustustes koos B-rakkudega.9 IgE taseme mõõtmiseks saab ümberlülitusringe määrata in situ, tuvastades koe DNA. mis eemaldatakse pärast CSR-i. Seda meetodit kasutades näitasid süsteemse skleroosi uuringu autorid, et nahas leitud B-rakkudes on toimunud otsene ja järjestikune ümberlülitumine. Kliiniliselt on paljude autoimmuunhaiguste, sealhulgas SLE, autoimmuunsete bulloossete haiguste, kroonilise spontaanse urtikaaria, segatüüpi sidekoehaiguse, reumatoidartriidi ja teiste puhul leitud isereageerivate IgE antikehade taseme tõusu seerumis (tabel I).

Siiski ei ole IgE esinemine korrelatsioonis atoopiaga, kuna allergiate, sealhulgas astma ja ekseemi esinemissagedus ei olnud autoimmuunhaigusega patsientidel kõrgem. See viitab sellele, et toimemehhanismid on seotud spetsiifilisusega ja tõepoolest, mitmed uuringud on näidanud tugevat seost spetsiifilise autoreaktiivse IgE ja haiguse aktiivsuse vahel. Üks võimalik viis IgE-põhise patoloogia tekkeks on 1. tüüpi interferoonid, mida toodavad plasmatsütoidsed DC-d aktiveerivad isereaktiivsed immuunkompleksid. DNA-vastased IgE antikehad võivad suurendada Toll-sarnase retseptori 9 aktivatsiooni pDC-des FcεRI-ga seondumise kaudu, mis viib IFN-g suurenenud tootmiseni. Seda tõestavad lündefitsiidiga luupusele kalduvad hiired, kelle puhul IgE aktiveerib basofiile, et soodustada põletikku seoses glomerulonefriidiga. Seoses haiguse etioloogiaga on näidatud, et LYN geeni polümorfismid on seotud SLE haigusega. Lisaks on oletatud kogu mitteautoreaktiivse IgE kaitsvat toimet IFN-a sekretsiooni pärssimise kaudu FcεRI-ga vallandatud plasmatsütoidsete DC-de poolt.

IgE ja seda tootvate B-rakkude spetsiifilise sihtimise kliiniline tähtsus autoimmuunhaiguse ravis tuleb veel kindlaks teha. Atoopilise dermatiidi IgE-vastane ravi on andnud erinevaid tulemusi ja hoolimata seerumi IgE taseme langusest ja FcεRI ekspressiooni vähenemisest granulotsüütidel, tehti kindlaks, et selline ravi parandab kliinilisi sümptomeid vähe. Samuti on näidatud, et omalizumab võib leevendada SLE ja bulloosse pemfigoidi haigusaktiivsust. Võib juhtuda, et osa põletikulistest mehhanismidest on IgE-st sõltumatud ja selle molekuli spetsiifilisest sihtimisest ei piisa. Teisest küljest on autoimmuunsuse tekitamiseks rikutud tolerantsusmehhanismid, sealhulgas IgE tootmine, tõenäoliselt laiemad ja auto-IgE tuvastamine siin võib olla ravi efektiivsuse või haiguse aktiivsuse näitaja. Samuti võib Fc retseptori seondumist moduleerivate antikehade glükosüülimismustrite sihtmärgiks olevate ravimeetodite väljatöötamine anda uusi ravivõimalusi.

VIITED

1. Johansson SG. Uue immunoglobuliiniklassi (IgND) taseme tõus astma korral. Lancet 1967;2:951-3.

2. Auge J, Vent J, Agache I, Airaksinen L, Campo Mozo P, Chaker A jt. EAACI seisukoht nasaalsete allergeenide väljakutsete standardimise kohta. Allergia 2018; 73:1597-608.

3. Roco JA, Mesin L, Binder SC, Nefzger C, Gonzalez-Figueroa P, Canete PF jt. Klassivahetuse rekombinatsioon esineb idukeskustes harva. Immuunsus 2019;51:337-50.e7.

4. Ramadani F, Bowen H, Upton N, Hobson PS, Chan YC, Chen JB jt. Inimese IgE-d ekspresseerivate B-rakkude ja plasmarakkude ontogenees. Allergia 2017;72:66-76. 5. Vieira P, Rajewsky K. Seerumi immunoglobuliinide poolväärtusajad täiskasvanud hiirtel. Eur J Immunol 1988;18:313-6.

6. Shade KC, Conroy ME, Washburn N, Kitaoka M, Huynh DJ, Laprise E jt. Immunoglobuliini E sialüülimine on allergilise patogeensuse määraja. Loodus 2020;582:265-70.

7. Gowthaman U, Chen JS, Zhang B, Flynn WF, Lu Y, Song W jt. T-folliikulite abistajarakkude alamhulga tuvastamine, mis juhib anafülaktilist IgE-d. Teadus 2019;365.

8. Enoksson SL, Grasset EK, Hagglof T, Mattsson N, Kaiser Y, Gabrielsson S jt. Põletikuline tsütokiin IL-18 indutseerib isereaktiivseid kaasasündinud antikehareaktsioone, mida reguleerivad looduslikud tapja-T-rakud. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108: E1399-407.

9. Lind SM, Kuylenstierna C, Moll M, E DJ, Winqvist O, Lundeberg L jt. IL-18 moonutab invariantset NKT-rakkude populatsiooni autoreaktiivse aktivatsiooni kaudu atoopilise ekseemi korral. Eur J Immunol 2009;39:2293-301.

10. Augusto JF, Truchetet ME, Charles N, Blanco P, Richez C. IgE luupuse patogeneesis: sõbrad või vaenlased? Autoimmun Rev 2018;17:361-5.

For more information:1950477648nn@gmail.com