Ibuprofeen vähendab testosterooni taset polütsüstiliste munasarjade sündroomiga naistel
Jun 15, 2023
Abstraktne
Kontekst: Hüperandrogenism on polütsüstiliste munasarjade sündroomi (PCOS) keskne tunnus. In vitro on uuringud näidanud, et põletikulised stiimulid soodustavad, samas kui ibuprofeen pärsib androgeenide tootmist munasarjade teeka-interstitsiaalsete rakkude poolt.
Eesmärk: selle töö eesmärk oli määrata tsüklooksügenaaside COX-1 ja COX-2 mitteselektiivsete inhibiitorite mõju testosterooni tasemele.
Meetodid: Prospektiivne pilootuuring viidi läbi Rotterdami kriteeriumide kohaselt (N=20) määratletud PCOS-iga naiste akadeemilises haiglas. Hinnangud tehti algtasemel ja pärast 3-nädalast ibuprofeeni manustamist (vastavalt 400 mg kaks korda päevas või 400 mg 3 korda päevas naistel kehakaaluga < ja 70 kg või rohkem). Peamine tulemusnäitaja oli seerumi testosterooni üldsisaldus.
Tulemused: Ibuprofeeni manustamist seostati testosterooni üldsisalduse langusega {{0}},75 ± 0.06 ng/ml kuni 0,59 ± 0,05 ng/ml (P { {8}} .008). Teiste asjakohaste hormoonide, sealhulgas dehüdroepiandrosteroonsulfaadi, gonadotropiinide ja insuliini tasemetes statistiliselt olulisi muutusi ei täheldatud. Mitmekordne regressioonanalüüs tuvastas, et testosterooni suurimat langust ennustati sõltumatult testosterooni algtaseme (P=0,004) ja insuliinitundlikkuse indeksi (P=0,03) põhjal.
Järeldus: COX-1 ja COX-2 mitteselektiivne inhibeerimine viib testosterooni selektiivse vähenemiseni, mis on kooskõlas otsese inhibeeriva toimega munasarjade steroidogeneesile.
Klõpsake testosterooni herba lisamiseks
Polütsüstiliste munasarjade sündroom (PCOS), reproduktiivses eas naiste kõige levinum endokriinne haigus, on seotud hüperandrogenismi, ovulatsiooni düsfunktsiooni ja polütsüstiliste munasarjade morfoloogiaga [1-4]. Kuigi selle sündroomi patofüsioloogia on endiselt halvasti mõistetav, on PCOS-i keskseks tunnuseks androgeenide liigne tootmine munasarjade teekarakkude poolt [5]. Viimase kahe aastakümne jooksul on kogutud tõendid näidanud, et PCOS on seotud madala astme süsteemse põletikuga, mida iseloomustab leukotsüütide, C-reaktiivse valgu ja mitmete põletikueelsete tsütokiinide suurenenud kontsentratsioon [6-10].
Meie hiljutised uuringud on näidanud, et PCOS-iga naistel on kõrgenenud seerumi endotokseemia markerid: lipopolüsahhariidid (LPS) ja LPS-i siduv valk [11], mis võib olla tingitud soolestiku suurenenud läbilaskvusest ja/või soolestiku mikrobioomi muutustest [12]. In vitro katsed näitavad, et põletikueelsed stiimulid võivad kaasa aidata androgeenide sünteesi suurenemisele; Tõepoolest, isoleeritud roti teeka-interstitsiaalsete rakkude uuringutes leidsime, et LPS ja interleukiin 1 stimuleerivad otseselt androgeeni tootmist, suurendades androgeenide sünteesi reguleeriva võtmegeeni Cyp17a1 ekspressiooni [13].
Lisaks pärsivad selgelt väljendunud põletikuvastaste omadustega molekulid, nagu statiinid ja resveratrool, Cyp17a1 ekspressiooni ja vähendavad androgeenide tootmist tee-interstitsiaalsetes rakkudes [14, 15]. Kliinilistes uuringutes vähendasid statiinid ja resveratrool PCOS-iga naistel testosterooni taset [16-20].
Hiljuti leidsime, et mittesteroidne põletikuvastane ravim ibuprofeen inhibeeris roti teeka-interstitsiaalsete rakkude androgeenide tootmist, tühistades LPS-i ja interleukiini 1 stimuleeriva toime [21]. Neid toimeid täheldati ibuprofeeni farmakoloogilise kontsentratsiooni juures (0,1 mM; inimeste uuringud isikutega, kes võtsid 600 mg ibuprofeeni kaks korda päevas 6 nädala jooksul [22, 23]). Arvestades ülalnimetatud tähelepanekuid, viisime PCOS-iga naistel läbi pilootuuringu, milles hinnati ibuprofeeni mõju seerumi testosteroonile ja teistele asjakohastele hormoonidele.
Materjalid ja meetodid
Osalejad Uuring viidi läbi Poolas Poznani meditsiiniteaduste ülikooli reproduktiiv-endokrinoloogia ja viljatuse kliinilises teenistuses. Kõik osalejad vastasid PCOS-i kriteeriumidele, nagu on määratletud Rotterdami konsensuses [24] ja neil oli vähemalt 2 järgmistest tunnustest: 1) kliinilised või laboratoorsed tõendid hüperandrogenismi kohta; 2) oligomenorröa või amenorröa; ja/või 3) polütsüstilised munasarjad, mis on määratud transvaginaalse ultraheliga [25].
Välja jäeti isikud, kellel oli kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia, hüperprolaktineemia, kilpnäärmehaigus, Cushingi tõbi ja suhkurtõbi. Kahe kuu jooksul enne uuringut ei kasutanud ükski uuringus osalejatest ühtegi hormonaalset ravi, näiteks rasestumisvastaseid tablette. Kõigilt osalejatelt saadi kirjalik teadlik nõusolek. Uuringu heakskiit saadi Poznani meditsiiniteaduste ülikooli institutsionaalselt ülevaatusnõukogult.
Protseduurid
Selle uuringu vooskeemi on välja toodud joonisel 1. Kõiki osalejaid hinnati algtasemel ja pärast 3-nädalast ibuprofeeni manustamist (400 mg kaks korda päevas naistel kehakaaluga < 70 kg ja 400 mg 3 korda päevas naistel, kelle kehakaal on suurem 70 kg või sellega võrdne). See ööpäevaste annuste kohandamine vastavalt kehakaalule põhines tõenditel, et rasketel inimestel on suurenenud ibuprofeeni kliirens ja nad vajavad piisava plasmakontsentratsiooni saavutamiseks suuremaid annuseid [26].
Kliinilised hinnangud hõlmasid kehamassiindeksi (KMI), talje ja puusa suhte (WHR) ja hirsutismi määramist (kasutades Ferriman-Gallwey skoori). Transvaginaalsed ultraheliuuringud viidi läbi, kasutades Voluson S8 Touchi (General Electric Co). Munasarjade maht arvutati prolate ellipsoidi valemi abil. Veeniveri koguti pärast üleöö paastumist. Seerumiproove hoiti kuni analüüsi tegemiseni –70 kraadi juures.
2-tunnine suukaudne glükoositaluvuse test (OGTT) viidi läbi glükoosi ja insuliini määramiseks tühja kõhuga ning pärast 75-g glükoosisisaldust 60. ja 120. minutil. Glükoos määrati heksokinaasi meetodil, kasutades immuunanalüsaatorit Roche Cobas e6001 (Roche Polska sp z oo). Insuliin, üldtestosteroon, luteiniseeriv hormoon (LH), folliikuleid stimuleeriv hormoon (FSH), suguhormoone siduv globuliin, 17-hüdroksüprogesteroon ja dehüdroepiandrosteroonsulfaat määrati spetsiifiliste elektrokemoluminestsentsanalüüsidega (Roche Cobas e6001 Roche immuunanalüsaator; Polska sp z oo).
Insuliinitundlikkuse indeks (ISI) arvutati OGTT ajal saadud glükoosi- ja insuliinitasemete põhjal, nagu on kirjeldanud Matsuda ja DeFronzo [27]: ISI=(10 000/ruutjuur [(paastu glükoosisisaldus × tühja kõhuga) insuliin) × (keskmine glükoos × keskmine insuliin OGTT ajal)].
Statistiline analüüs
Analüüs viidi läbi JMP Pro 15 statistikatarkvara (SAS Institute) abil. P väärtused alla 0,05 loeti statistiliselt oluliseks. Algväärtuste ja järelkontrolli väärtuste võrdlus viidi läbi paaris-t-testi abil. Normaaljaotuse puudumisel (testitud AndersonDarlingi testiga) viidi läbi Wilcoxoni signeeritud järjestustest.
Korrelatsioonid järgumuutujate vahel viidi läbi Spearmani auaste testi abil. Mitme regressiooni modelleerimine viidi läbi, kasutades tagurpidi astmelist lähenemist. Võimsuse analüüs näitas, et 20 osaleja hindamisel on suurem kui 90-protsendiline võimsus, et tuvastada testosterooni üldsisalduse 20-protsendiline vähenemine variatsioonikoefitsiendiga 100 protsenti ja veaga 0,05.
Tulemused
Uuringu CONSORT vooskeem (vt joonis 1) näitab, et 20 isikut lõpetas 3-nädalase uuringu, nagu plaaniti uuringu kliinilistes uuringutes registreerimise ajal. gov. Osalejate keskmine vanus ja KMI olid vastavalt 26,7 ± 0,8 aastat ja 27,3 ± 1,1 (keskmine ± SEM).
Enne ibuprofeenravi alustamist oli 95 protsendil (19/20) uuringu lõpetanud osalejatest kas kliinilise või biokeemilise hüperandrogenismi tunnused: kokku 90 protsendil (18/20) oli testosterooni üldsisaldus suurem kui 0,5 ng/ml ja 80 protsendil (16/20) oli hirsutism (FerrimanGallwey skoor 8 või suurem).
Ravi mõjud
Tabelis 1 on esitatud testitud muutujate tasemed ibuprofeenravi algtasemel ja 3-nädalase ravi lõpus. Esmane tulemus, testosterooni tase, langes 21 ± 7 protsenti (P = 0,008) paralleelselt vaba testosterooni taseme langusega 28 ± 11 protsenti (P = 0,01). Seevastu teiste testitud hormoonide, sealhulgas dehüdroepiandrosteroonsulfaadi, gonadotropiinide ja insuliinitundlikkuse näitajate tasemetes statistiliselt olulisi muutusi ei toimunud.
Ibuprofeeni väiksemaid annuseid (400 mg kaks korda päevas) ja suuremaid annuseid (400 mg 3 korda päevas) saanud naiste alarühmade analüüs näitas. mitteoluline suundumus testosterooni taseme suuremale langusele patsientidel, kes saavad ravimi väiksemat annust (–0,25 ± 0,09 ng/mL; 29 ± 10 protsenti) võrreldes suurema annusega (–0,10 ± 0,07 ng/mL). ; 15 ± 10,0 protsenti ) (P=0,17). Naistel, kes said väiksemaid ibuprofeeni annuseid, oli statistiliselt oluliselt madalam KMI (P=0,008).
Tabel 2 näitab, et testosterooni langus korreleerus oluliselt WHR-i, üldtestosterooni algtaseme ja vaba testosterooni tasemega. Eelkõige, kuna sõltuv muutuja on määratletud kui "langus", on kõige negatiivsem väärtus, st suurim testosterooni langus, mis on korrelatsioonis madalama WHR-i, kõrgema üldtestosterooni ja kõrgema vaba testosterooni tasemega. Mitmekordne regressioonanalüüs näitas testosterooni suurimat langust, mis korreleerus sõltumatult testosterooni algtaseme ja ISI algtasemega; need 2 muutujat selgitasid 50 protsenti selle mudeli dispersioonist (korrigeeritud R2 ) (tabel 3).
Arutelu
Käesolev uuring näitab, et mittesteroidse põletikuvastase aine, ibuprofeeni, lühike 3-nädalane ravikuur viis PCOS-iga naistel tsirkuleeriva testosterooni taseme statistiliselt olulise vähenemiseni. See tähelepanek heidab uut valgust androgeenide tootmist reguleeriva mehhanismi mõistmisele ja võib olla aluseks uute terapeutiliste lähenemisviiside otsimisele, mis on suunatud hüperandrogenismi kontrolli alla. Me ei ole teadlikud varasematest väljaannetest, mis kirjeldaksid mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite mõju naiste füsioloogia reproduktiivsustele; varasem meestega läbi viidud uuring näitas aga, et ibuprofeeni manustamine viis "kompenseeritud hüpogonadismini" [22].
Selles uuringus olid LH ja ibuprofeeni plasmatasemed positiivses korrelatsioonis ning testosterooni ja LH suhe vähenes. Praegused kontseptsioonid, mis kirjeldavad munasarjade androgeenide tootmise reguleerimist, keskenduvad LH otsesele toimele munasarja teekarakkudele, mille tulemuseks on võtmeensüümide, sealhulgas Cyp11a1 ja Cyp17a1 [28-30] ülesreguleeritud ekspressioon. Teine hästi tunnustatud androgeenide sünteesi endokriinne stimulaator on insuliin, mis toimib kas üksi või sünergias LH-ga [31, 32].
Käesolevas uuringus ei seostatud ibuprofeenravi järgset testosterooni taseme langust statistiliselt oluliste muutustega LH või insuliini tasemes, mis viitab sellele, et ibuprofeeni toimet ei vahenda need hormoonid ja see võib olla tingitud otsestest toimetest munasarjade tasemel. Tõepoolest, meie varasemates katsetes roti teeka-interstitsiaalsete rakkudega leidsime, et ibuprofeen vähendab oluliselt androgeenide tootmist ja pärsib Cyp11a1 ja Cyp17a1 RNA ekspressiooni [21].
Ibuprofeen on tsüklooksügenaaside COX1 ja COX 2 mitteselektiivne inhibiitor – ensüümid, mis vastutavad arahhidoonhappe muundamise eest aktiivseteks prostaglandiinideks, sealhulgas põletikueelseks prostaglandiiniks E2 (PGE2), mis on oluline parakriinne vahendaja munasarjas. Tõepoolest, PCOS-iga naiste granuloosrakud toodavad ja vabastavad suuremas koguses PGE2 kui PCOS-ita naiste rakud [33]. Loomkatsetes on näidatud, et PGE2 stimuleerib testosterooni tootmist [28].
Arvestades ülalnimetatud kaalutlusi ja praeguseid leide, oletame, et ibuprofeen pärsib otseselt munasarjade PGE2 tootmist ja vähendab seega androgeenide sünteesi. Arvestades ibuprofeeni kõrvaltoimeid, ei saa selle pikaajalist kasutamist hüperandrogeensetele patsientidele soovitada. Lisaks, kuna ovulatsiooniprotsess hõlmab põletikuliste radade aktiveerimist [34], tuleks ovulatsiooni soovivatel naistel vältida mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite manustamist. Siiski osutavad praegused leiud uudsete ülemäärase androgeenitootmise ravivõimaluste väljatöötamisele uudsete põletikuvastaste ravimeetodite väljatöötamise või võimaliku PGE2 tootmise ja/või toime valikulise inhibeerimise kaudu.
Teine potentsiaalselt kliiniliselt oluline tähelepanek on ISI seos vastusega ibuprofeenravile (vt tabel 3), mille puhul kõige suurema insuliinitundlikkusega naised kogesid testosterooni suuremat langust. Teisisõnu, need, kellel oli insuliiniresistentsus ja seega kompenseeriv hüperinsulinemia, reageerisid ibuprofeenile vähem, mis viitab sellele, et insuliini vahendatud androgeeni süntees on põletikueelsete radade inhibeerimise suhtes vähem tundlik.
Kuigi käesoleval uuringul esitatakse huvitavaid leide, on sellel märkimisväärsed piirangud, sealhulgas väike arv suhteliselt noori osalejaid, kelle KMI on keskmiselt vaid mõõdukalt kõrge. Järelikult on õigustatud täiendavad suuremad kliinilised uuringud PCOS-iga naiste mitmekesisemate populatsioonidega. Kokkuvõttes toetab see pilootuuring kontseptsiooni, et hüperandrogenismi võib vähendada põletikueelsete radade allasurumine.
Cistanche mehhanism suurendab testosterooni toimet
On leitud, et Cistanche tõstab testosterooni taset mitmel viisil. Esiteks sisaldab see ehhinakosiidi ja akteosiidina tuntud ühendeid, mis on näidanud, et need suurendavad luteiniseeriva hormooni (LH) tootmist hüpofüüsis. LH stimuleerib Leydigi rakke munandites testosterooni tootma. Cistanche sisaldab ka polüsahhariide ja fenüületanoidglükosiide, millel on tõestatud antioksüdantsed ja põletikuvastased omadused. See võib aidata vähendada oksüdatiivset stressi ja põletikku munandites, mis võib kahjustada testosterooni tootmist. Lisaks on leitud, et Cistanche suurendab testosterooni sünteesis osalevate geenide ekspressiooni ja vähendab testosterooni lagundavate ensüümide aktiivsust, nagu {{1} }alfa-reduktaas. Üldiselt arvatakse, et nende mehhanismide kombinatsioon aitab kaasa Cistanche'i testosterooni suurendavale toimele.
Viited
1 Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT jt. Polütsüstiliste munasarjade sündroomi uuring Kreeka Lesbose saarel: hormonaalne ja metaboolne profiil. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(11):4006-4011. doi:10.1210/jcem.84.11.6148
2. Asunción M, Calvo RM, San Millán JL, Sancho J, Avila S, EscobarMorreale HF. Prospektiivne uuring polütsüstiliste munasarjade sündroomi levimuse kohta valimata kaukaasia naistel Hispaaniast. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(7):2434-2438. doi:10.1210/jam.85.7.6682
3. Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. Polütsüstiliste munasarjade sündroomi levimus ja tunnused valimata populatsioonis. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):2745- 2749. doi:10.1210/JC.{7}}
4. märts WA, Moore VM, Willson KJ, Phillips DI, Norman RJ, Davies MJ. Polütsüstiliste munasarjade sündroomi levimust kogukonna proovis hinnati kontrastsete diagnostiliste kriteeriumide alusel. Hum Reprod. 2010;25(2):544-551. doi: 10.1093/humrep/dep399
5. Gilling-Smith C, Story H, Rogers V, Franks S. Tõendid polütsüstiliste munasarjade sündroomi tekaalsete rakkude steroidogeneesi esmase kõrvalekalde kohta. Clin Endokrinool (Oxf). 1997;47(1):93-99. doi:10.1046/j.{8}}.1997.2321049.x
6. Toulis KA, Goulis DG, Mintziori G jt. Kardiovaskulaarsete haiguste riskimarkerite metaanalüüs polütsüstiliste munasarjade sündroomiga naistel. Hum Reprodi värskendus. 2011;17(6):741-760. doi: 10.1093/humupd/dmr025
7. Escobar-Morreale HF, Luque-Ramírez M, González F. Polütsüstiliste munasarjade sündroomi tsirkuleerivad põletikulised markerid: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Fertil Steriil. 2011;95(3):1048-1058.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2010.11.036
8. Peng Z, Sun Y, Lv X, Zhang H, Liu C, Dai S. Interleukiini-6 tase polütsüstiliste munasarjade sündroomiga naistel: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. PLoS One. 2016;11(2):e0148531. doi:10.1371/ journal.pone.0148531
9. Gonzalez F, Suchu K, Abdel-Rahman E, Prabhala A, Tomani M, Dandona P. Tuumori nekroosifaktori alfa kõrgenenud seerumitasemed polütsüstiliste munasarjade sündroomiga normaalkaalus naistel. Ainevahetus. 1999;48(4):437-441. doi:10.1016/s0026-0495(99)90100-2
10. González F, Rote NS, Minium J, Kirwan JP. Tõendid proaterogeense põletiku kohta polütsüstiliste munasarjade sündroomi korral. Ainevahetus. 2009;58(7):954-962. doi:10.1016/j. ainevahetus.2009.02.022
11. Banaszewska B, Siakowska M, Chudzicka-Strugala I jt. Endotokseemia markerite tõus polütsüstiliste munasarjade sündroomiga naistel. Hum Reprod. 2020;35(10):2303-2311. doi: 10.1093/humrep/deaa194
12. Torres PJ, Siakowska M, Banaszewska B jt. Polütsüstiliste munasarjade sündroomiga naiste soolestiku mikroobide mitmekesisus korreleerub hüperandrogenismiga. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(4):1502- 1511. doi:10.1210/JC.{7}}
13. Fox CW, Zhang L, Sohni A jt. Põletikulised stiimulid põhjustavad suurenenud androgeenide tootmist ja nihkeid geeniekspressioonis theca-interstitsiaalsetes rakkudes. Endokrinoloogia. 2019;160(12):2946-2958. doi:10.1210/et.{8}}
14. Ortega I, Cress AB, Wong DH, et al. Simvastatiin vähendab steroidogeneesi, inhibeerides Cyp17a1 geeni ekspressiooni roti munasarja teeka-interstitsiaalsetes rakkudes. Biol Reprod. 2012;86(1):1-9. doi:10.1095/biolreprod.111.094714
15. Ortega I, Villanueva JA, Wong DH, et al. Resveratrool vähendab steroidogeneesi roti munasarjade teeka-interstitsiaalsetes rakkudes: Akt / PKB signaaliraja pärssimise roll. Endokrinoloogia. 2012;153(8):4019-4029. doi:10.1210/et.{8}}
16. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Simvastatiini ja metformiini võrdlus polütsüstiliste munasarjade sündroomi ravis: prospektiivne randomiseeritud uuring. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4938-4945. doi:10.1210/JC.{7}}
17. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Simvastatiini ja metformiini mõju polütsüstiliste munasarjade sündroomile pärast kuuekuulist ravi. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(11):3493- 3501. doi:10.1210/JC.{7}}
18. Banaszewska B, Wrotyńska-Barczyńska J, Spaczynski RZ, Pawelczyk L, Duleba AJ. Resveratrooli mõju polütsüstiliste munasarjade sündroomile: topeltpime, randomiseeritud, platseebokontrolliga uuring. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4322-4328. doi:10.1210/ jc.{10}}
19. Sathyapalan T, Kilpatrick ES, Coady AM, Atkin SL. Atorvastatiini toime polütsüstiliste munasarjade sündroomiga patsientidel: randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(1):103-108. doi:10.1210/JC.{9}}
20. Gao L, Zhao FL, Li SC. Statiin on polütsüstiliste munasarjade sündroomiga patsientide jaoks mõistlik ravivõimalus: randomiseeritud kontrollitud uuringute metaanalüüs. Exp Clin Endokrinool Diabeet. 2012;120(6):367-375. doi:10,1055/s-0032-1304619
21. Fox CW, Zhang L, Moeller BC, Garzo VG, Chang RJ, Duleba AJ. Ibuprofeen inhibeerib peamisi geene, mis on seotud androgeenide tootmisega interstitsiaalsetes rakkudes. FS Sci. 2021;2(3):230-236. doi:10.1016/j. xs.2021.06.004
22. Kristensen DM, Desdoits-Lethimonier C, Mackey AL, et al. Ibuprofeen muudab inimese munandite füsioloogiat, põhjustades kompenseeritud hüpogonadismi seisundit. Proc Natl Acad Sci US A. 2018;115(4): E715-E724. doi:10.1073/pnas.1715035115
23. Janssen GM, Venema JF. Ibuprofeen: plasmakontsentratsioonid inimesel. J Int Med Res. 1985;13(1):68-73. doi:10.1177/030006058501300110
24. Rotterdami ESHRE/ASRM-i toetatud PCOS konsensustöökoda. Muudetud 2003. aasta konsensus polütsüstiliste munasarjade sündroomiga seotud diagnostiliste kriteeriumide ja pikaajaliste terviseriskide kohta. Fertil Steriil. 2004;81(1):19-25. doi:10.1016/j.fertnstert.2003.10.004
25. Rotterdami ESHRE/ASRM-i toetatud PCOS konsensustöökoda. 2003. aasta muudetud konsensus polütsüstiliste munasarjade sündroomiga (PCOS) seotud diagnostiliste kriteeriumide ja pikaajaliste terviseriskide kohta. Hum Reprod. 2004;19(1):41-47. doi: 10.1093/humrep/deh098
26. Abernethy DR, Greenblatti DJ. Ibuprofeeni dispositsioon rasvunud inimestel. Rheum artriit. 1985;28(10):1117-1121. doi:10.1002/ art.1780281006
27. Matsuda M, DeFronzo RA. Suukaudse glükoositaluvuse testimisel saadud insuliinitundlikkuse indeksid: võrdlus euglükeemilise insuliiniklambriga. Diabeedihooldus. 1999;22(9):1462-1470. doi:10.2337/ diacare.22.9.1462
28. Erickson GF, Ryan KJ. Testosterooni tootmise stimuleerimine isoleeritud küüliku tekaalses koes LH/FSH, dibutürüültsüklilise AMP, PGE2alfa ja PGE2 abil. Endokrinoloogia. 1976;99(2):452-458. doi:10.1210/endo-99-2-452
29. Fortune JE, Armstrong DT. Androgeeni tootmine teeka ja granuloosi poolt, mis on eraldatud proestrusrottide folliikulitest. Endokrinoloogia. 1977;100(5):1341-1347. doi:10.1210/endo-100-5-1341
30. McAllister JM, Kerin JF, Trant JM jt. Kolesterooli külgahela lõhustamise ja 17-alfa-hüdroksülaasi / lüaasi aktiivsuse reguleerimine prolifereeruvates inimese theca interna rakkudes pikaajalises ühekihilises kultuuris. Endokrinoloogia. 1989;125(4):1959-1966. doi:10.1210/ endo-125-4-1959
31. Barbieri RL, Makris A, Ryan KJ. Insuliin stimuleerib androgeenide kogunemist inimese munasarja strooma ja teeka inkubatsiooni ajal. Obstet Gynecol. 1984;64(3 lisa):73S-80S. doi:10.1097/00006250-198409001-00019
32. Sekar N, Garmey JC, Veldhuis JD. Insuliini ja luteiniseeriva hormooni steroidogeense sünergia aluseks olevad mehhanismid sea granuloosrakkudes: madala tihedusega lipoproteiini (LDL) retseptorit kodeerivate kesksete sterooli reguleerivate geenide ühine amplifikatsioon, steroidogeenne akuutne reguleeriv (StAR) valk ja tsütokroom P450 külgavagee-chain P450 (P450scc) ensüüm. Mol Cell Endokrinool. 2000;159(1-2):25-35. doi:10.1016/ s0303-7207(99)00203-8
33. Navarra P, Andreani CL, Lazzarin N jt. Inimese granuloosrakkude suurenenud prostaglandiin-E2 tootmine ja vabanemine polütsüstiliste munasarjade poolt. Prostaglandiinid. 1996;52(3):187-197. doi:10.1016/ s0090-6980(96)00096-2 34. Duffy DM, Ko C, Jo M, Brannstrom M, Curry TE. Ovulatsioon: paralleelselt põletikuliste protsessidega. Endocr Rev. 2019;40(2):369- 416. doi:10.1210/er.{18}}
Beata Banaszewska, 1 Katarzyna Ozegowska, 1 Martyna Polska, 1 Leszek Pawelczyk, 1, R. Jeffrey Chang, 2 ja Antoni J. Duleba2,
1 Viljatuse ja reproduktiiv-endokrinoloogia osakond, günekoloogia, sünnitusabi ja günekoloogilise onkoloogia osakond, Poznani meditsiiniteaduste ülikool, 60-535 Poznan, Poola; ja
2 Reproduktiiv-endokrinoloogia ja viljatuse osakond, sünnitusabi, günekoloogia ja reproduktiivteaduste osakond, California Ülikool San Diego, La Jolla, California 92093-0633, USA
