Hutchinson-Gilford Progeria sillutab teed uudsetele suunatud vananemisvastastele ravimeetoditele

Palun võtke ühendustoscar.xiao@wecistanche.comrohkem informatsiooni

Hutchinson-Gilford Progeria on kiirendatud vananemissündroom, mille põhjustab püsivalt farnesüülitud mutantne lamin A, mida nimetatakse progeriiniks. Hiljuti kiitis FDA heaks farnesüültransferaasi inhibiitori Lonafarnibi progeeria raviks, samas kui Koblan ja tema kolleegid kasutasid uudseid geenide redigeerimise meetodeid, et suunata selle haiguse algpõhjus, korrigeerides LMNA mutatsiooni.

Lisateabe saamiseks klõpsake siin

Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) on kiirenenud vananemise sündroom, mida iseloomustab alopeetsia,bioflavonoididnaha atroofia, ebanormaalne pigmentatsioon, lipodüstroofia ja surm keskmises vanuses 14,3 aastat, mis on tingitud südamepuudulikkusest. Progeeria on põhjustatud LMNA geeni mutatsioonist. Lamiin A läbib mitmeid translatsioonijärgseid modifikatsioone, sealhulgas farnesüülisoprenoidi lipiidiosa lisamist selle C-terminaalsele CaaXmotifile farnesüültransferaasi abil, mis seob selle tuumamembraaniga. Sellele etapile järgneb 3. terminaalse aminohappe lõhustamine metalloproteaasi ZMPSTE24 poolt ja C-otsa karboksümetüülimine isoprenüültsüsteiini karboksümetüültransferaasi poolt. Lõpuks lõikab ZMPSTE24 15 C-terminaalset aminohapet, sealhulgas farnesüüli saba, vabastades küpse lamiini A laminaati.

cistanche võib vananemisvastane

HGPS is caused by a de novo heterozygous point mutation in LMNA (c.1824 C>T; p.G608G), aktiveerides seeläbi krüptilise splaissimiskoha ja kustutades 50 aminohapet, sealhulgas ZMPSTE24 lõhustumissaiti.'' Seega akumuleeruvad patsiendid kärbitud ja püsivalt farnesüülitud mutantset lamiini A, mida nimetatakse progeriiniks.osta cistancheProgeriin jääb tuumamembraani külge ankurdatuks ja lõhub domineerival viisil tuuma karkassi, mille tulemuseks on tuumaanomaaliad, heterokromatiini kadu, telomeerse DNA kahjustus ja vananemine.3

Intensiivne uurimine tõi kaasa paljutõotavad ravistrateegiad progeeria raviks. Nende hulka kuuluvad LMNA mutatsiooni parandamine CRISPR-põhise geeniredigeerimise abil, oligonukleotiidipõhised lähenemisviisid pre-mRNA ebanormaalse splaissimise vältimiseks, ravimid, mis suurendavad progeriini kliirensit ja sekkumised, mis on suunatud progeriini ekspressiooni allavoolu tagajärgedele (nt telomeerne DNA kahjustus ja vananemine).

Here, we discuss two recent breakthroughs that offer exciting opportunities for the treatment of progeria. In November 2020, the Food and Drug Administration (FDA) approved Lona-farnib (Zokinvy), a farnesyltransferase inhibitor(FTI), for the treatment of progeria, while David Liu's group used adenine base editors (ABE) to correct the progeric C>T mutatsioon.5

Progeriini püsiv farnesüülimine ja membraani lõastamine andis aluse testida FTI-sid kui võimalikke progeeria sekkumisi. Paljud valgud, sealhulgas väikesed GTPaasid ja türosiinfosfataasid, on farnesüülitud ning Ras-i transformeerivaks aktiivsuseks on vajalik valgu prenüülimine. Sellest tulenevalt arenesid FTI-d pahaloomuliste kasvajate ravimiseks kliinilistes uuringutes ja peeti mõistlikuks uurida nende terapeutilist potentsiaali progeerias.

FTI-ravi parandas progeroidsete hiirte HGPS-i tuumade kuju ja fenotüüpe.6 Need leiud panid aluse kahele üheharulisele kliinilisele uuringule, kus kasutati farnesüültransferaasi inhibeerivat ravimit Lonafarnib. 2007. aastal registreeriti 62 HGPS-i patsienti 34 erinevast riigist vanuses 2-17 aastat. Ravi FTl-ga parandas kaalutõusu ja luu mineraalset tihedust, vähendas veresoonte jäikust ja suurendas elulemust 2,5 aasta võrra.78 Nende tulemuste põhjal andis FDA taotlusele prioriteediülevaatuse staatuse ning Lo-nafarnib määrati läbimurdeliseks raviks ja harva kasutatavaks ravimiks. Lonafarnib sai FDA heakskiidu 2020. aasta novembris ja on esimene ravim progeeria raviks.

Kuigi uuringu tulemused on julgustavad, ei ole ravi Lonafarnibiga progeeria raviks. FTI-d on suunatud paljudele teistele valkudele, mis võivad põhjustada pikaajalisi kahjulikke mõjusid. Lisaks näitasid hiirtega tehtud katsed, et progeriin võib FTI juuresolekul läbida geranüülgeranüülimise. Seega võib geranüülgeranüültransferaas 1 inhibiitorite kombinatsioon koos ravimitega, mis on suunatud farnesüülpürofosfaatide biosünteesirajale, nagu zoledroonhape (bisfosfonaat) ja pravastatiin, veelgi vähendada valkude prenüülimist.tsisantšSellegipoolest võib paranemine olla piiratud, kuna mittefarnesüleeritava progeriini ekspressioon hiiremudelis põhjustas siiski – ehkki leebema – haiguse fenotüüpi." See rõhutab, kui oluline on mõista progeriini täpseid mehhanisme. rikub raku füsioloogiat ja mil määral seda mõjutab valgu prenüülimise blokeerimine.Lisaks on oluline välja töötada raviained, mis on suunatud probleemi algpõhjusele: LMNA mutatsioonile.

Sisestage genoomi redigeerimine

CRISPR-Cas9-mediated disruption of mutated LMNA previously resulted in improved phenotypes in HGPS fibroblasts and mouse models.4 However, these approaches have limited translational potential as they generated deletions and insertions. To circumvent this problem, laboratory-evolved ABEs were fused to a catalytically dead CRISPR-Cas nuclease and guided to the LMNA locus by a guide RNA. The ABE converted the mutated adenine (c.1824 C>T) to inosine, which pairs like guanine, restoring the complementary thymine back to cytosine (c.1824 T>C). cistanche AustraaliaHGPS-i fibroblastides toimus muteerunud LMNA ABE-vahendatud korrektsioon kõrge efektiivsusega (~90 protsenti) ja selle tulemuseks oli progeriini taseme langus ja tuuma morfoloogia taastamine.

ABC-de testimiseks in vivo kasutati adeno-assotsieerunud viirus9 (AAV9) kapsiide, et viia ABC-d hiirtele, kes kandsid inimese LMNA G608G mutatsiooni. Süstid viidi läbi 3. sünnijärgsel päeval (P3) ja P14 ning korrigeerimise sagedust hinnati 6 nädalat ja 6 kuud pärast süstimist. Korrektsioonisagedused ulatusid 10 protsendist -30 protsendist südames, neljandikul, aordis ja luus kuni üle 60 protsendini maksas. Redigeerimine oli vähem efektiivne kopsudes, nahas, vistseraalses rasvas ja valges rasvkoes, neerudes ja põrnas. Huvitav on see, et korrigeeritud LMNA kogus suurenes aja jooksul erinevates kudedes. Selle põhjuseks võib olla mõnedes kudedes püsivad AAV-d, mis jätkavad redigeerimisprotsessi või redigeeritud rakke, millel on kasvueelise korrigeerimata rakkude ees. Selle arusaamaga kooskõlas langes progeriini tase märkimisväärselt maksas (-87 protsenti), südames (-86 protsenti) ja aordis (-49 protsenti). Kardiovaskulaarseid tüsistusi HGPS-ga patsientidel iseloomustab veresoonte silelihasrakkude (VSMC) kadu, periadventiaalne paksenemine ja aordi jäikus.cistanche eelisedOluline on see, et ravitud hiirte aordis suurenes VSMC 11-korda, taastus juhuslik paksenemine ja ravitud hiirte eluiga pikenes 24- korda.

Mõnedel eakatel ravitud hiirtel tekkisid aga maksakasvajad, mis võisid pärineda AAV-i sisestamisest, mis on seotud maksakasvaja tekkega. AAV-i transduktsiooni ja ABE-ravi pikaajaliste tagajärgede kindlakstegemiseks on vaja täiendavaid uuringuid. Lõpuks võib ABC-de sissetoomine inimestele esile kutsuda immuunvastuse, mida tuleb jälgida ja võib-olla leevendada immunosupressiooniga.

Vaatamata sellele näitavad need tähelepanuväärsed tulemused, et ABE ühekordne süstimine parandas südame tervist, mis on progeeriaga patsientide varajase haigestumuse peamine määraja, ja pikendas progeroidsete hiirte eluiga. ABE-d koos antisenss-oligonukleotiidide ja FTI-raviga loovad uusi põnevaid võimalusi HGPS-i raviks ja pakuvad tõestust muude geneetiliste seisundite kohta.

TUNNUSTUS

Seda tööd toetasid Singapuri biomeditsiiniuuringute nõukogu ja Singapuri teaduse, tehnoloogia ja teadusuuringute agentuur (A*STAR).

See artikkel on välja võetud ajakirjast Med 2, 353–354, 9. aprill 2021 ª 2021 Elsevier Inc.