Kuidas valida membraani nefropaatia jaoks õiget raviⅠ

Membraanne nefropaatia on autoimmuunhaigus, mis hõlmab glomeruleid ja on üks levinumaid nefrootilise sündroomi põhjuseid. Ilma igasuguse ravita tekib 35% patsientidest lõppstaadiumis neeruhaigus. Autoantikehade, nagu fosfolipaasi A2 retseptor 1, anti-trombopoetiin ja neuroepidermaalse kasvufaktori sarnase valgu 1 avastamine aitab mõista selle haiguse patogeneesi ning annab aluse selle haiguse diagnoosimiseks ja raviks. Sõltuvalt nefrootilise sündroomi tüsistustest saavad selle haigusega patsiendid toetavat ravi diureetikumide, AKE inhibiitorite või angiotensiini retseptori blokaatorite, lipiidide taset langetavate ainete ja antikoagulantidega. Pärast neeruhaiguse progresseerumise lõppstaadiumis riski hindamist saavad patsiendid immunosupressiivset ravi erinevate ainetega, nagu tsüklofosfamiid, steroidid, kaltsineuriini inhibiitorid või rituksimab. Kuna immunosupressiivsed ravimid võivad põhjustada eluohtlikke kõrvaltoimeid ja kuni 30% patsientidest ei allu ravile, katsetatakse praegu uusi ravimeid, milles kasutatakse selliseid ravimeid nagu adrenokortikotroopne hormoon, belimumab, plasmarakuvastased antikehad või komplemendile suunatud ravimid. Siiski tuleb erilist tähelepanu pöörata ravivõimalustele sekundaarsetes vormides või spetsiifilistes kliinilistes olukordades, nagu membraanihaigus lastel, rasedatel ja neerutransplantaadiga patsientidel.

Klõpsake neeruhaiguse jaoks Cistanche

1. Sissejuhatus

Membranous nephropathy (MN) is an autoimmune disease affecting the glomerulus and is one of the most common causes of nephrotic syndrome (NS) in adults. Its prevalence has changed over time, resulting in it becoming the most dominant pathological finding in China between 2015 and 2019, accounting for 15% of renal biopsies performed in Singapore between 2008 and 2018, and in the past decade, downward trends were observed in the United States, United Kingdom, and Italy. Clinically, MN ranges from asymptomatic proteinuria (occurring in approximately one-third of patients) to complete NS (presenting in the remaining two-thirds of patients). The latter is a disorder characterized by proteinuria >3,5 g 24 tunni jooksul, hüpoalbumineemia, tursed, hüperkolesteroleemia ja lipuuria; vähem levinud ilmingud on hüpertensioon ja trombemboolia. Neerukahjustus diagnoosimisel on haruldane ilma muude seisunditeta. Immunosupressiivse ravi puudumisel võib prognoos olla erinev. Viis aastat pärast diagnoosimist võib kuni 30% patsientidest saavutada täieliku remissiooni, mis on määratletud kui proteinuuria alla 200 mg 24 tunni jooksul, samas kui kuni 40% patsientidest võib ilmneda osaline ravivastus, mis on määratletud kui proteinuuria alla 2000 mg 24 tunni jooksul. 10 aasta pärast tekkis 35% patsientidest neerupuudulikkus; siiski saavutas lõppstaadiumis neeruhaiguse (ESKD) ainult 2% patsientidest, kellel ei tekkinud selle perioodi jooksul NS-i.

2021. aasta neeruhaigusi parandavate globaalsete tulemuste (KDIGO) juhistes soovitatakse keskmise haiguse progresseerumisriskiga patsientide esmase ravina kasutada rituksimabi (RTX) või kaltsineuriini inhibiitorit (CNI), samas kui esmavaliku tsüklofosfamiidi (CYC) soovitatakse kõrge riskiga patsientidele. patsiendid. Seevastu väiksema progresseerumisriskiga patsiendid ei vaja immunosupressiivset ravi ja peaksid saama ainult toetavat ravi. Siiski ei allu standardravile kuni 30% patsientidest. Mõned patsiendid kogevad ravimitalumatust või tõsiseid kõrvaltoimeid, eriti infektsioone. Lisaks on sageli retsidiivid. Pikaajalise efektiivsuse parandamiseks on vaja leida spetsiifilisemaid ja paremini talutavaid immunomoduleerivaid ravimeid. Uued ravimeetodid, mis on otseselt suunatud B-rakkudele, plasmarakkudele ja antikehade tootmisele, on näidanud paljutõotavaid tulemusi, eriti patsientidel, kes on halvasti talutavad või kes ei allu tavapärasele ravile. Selles artiklis kirjeldatakse üksikasjalikult membraanse glomerulonefriidi ravivõimalusi alates toetavast ravist kuni diureetikumide ja proteinuuria taset langetavate ravimite kasutamiseni, nefrootilise sündroomi ravi, traditsioonilise immunosupressiivse ravi ja uute immunosupressiivsete meetodite kasutamiseni. Samuti käsitleme sekundaarse membraanse glomerulonefriidi ravi ja ravi eriolukordades, nagu rasedus ja neerusiirdamine.

2. Membraanne nefropaatia: patofüsioloogia ja autoantikehad

MN on immuunkomplekshaigus. Patogenees algab ringlevate antikehade seondumisest podotsüütide antigeenidega. Sekundaarsete põhjuste korral võib aga käivitavaks vallandajaks olla immuunkomplekside ladestumine subepiteliaalsesse ruumi.

Esimesed uuringud haiguse patogeneesi kohta pärinevad 1980. aastast ja olid Heymanni nefriidi hiiremudelite uuringud; haigust põhjustavat antigeeni megaliini aga inimestelt leitud ei ole. Alles 2002. aastal leiti esimesed andmed inimeste kohta pärast vastsündinute MN-i juhtumit, kus eelmise raseduse ajal vaktsineeritud ema kandis üle neutraalse endopeptidaasi (NEP) vastased antikehad. Vastsündinu. 2009. aastal sai fosfolipaasi A2 retseptorile 1 (PLA2R1) suunatud antigeenide avastamine verstapostiks 70% täiskasvanud MN patogeneesi mõistmisel. 2014. aastal avastati teine ​​antigeen, trombospondiin. Hiljuti avastatud antigeenide hulka kuuluvad eksostoos 1 ja 2 (seotud ANA, dsDNA ja anti-Ro/LA-ga, esinevad 50% V kategooria luupuse nefriidi korral) ja neuraalkudesid kodeerivad valgud koos EGF-i sarnase kordusvalguga EGF-i sarnaste kordustega. , NELL)-1. Lisaks on põletikulise neuropaatia ja MN-ga patsientidel leitud kontaktiinide vastaseid autoantikehi; kuigi nende avastamine ei ole haiguse diagnoosimiseks, on nende tase korrelatsioonis kliinilise kuluga. Lastel avastati hiljuti uue antigeenina ka semaforiin 3B; selle levimus on täiskasvanud MN-patsientidel 1–3%, kuid sagedamini esineb see lastel, moodustades 1% MN-ga patsientidest. 15% kogusummast; pealegi on selle avastamine tavalisem positiivse perekonnaloo korral. Membraanse luupusnefriidi korral leiti, et närvirakkude adhesioonimolekul 1 (NCAM1) ja transformeeriv kasvufaktori beetaretseptor 3 (TGFBR3) on uued antigeenid, samas kui protokadheriin Valk FAT1 on seotud vereloome tüvirakkude siirdamisega (HSCT)-MN. Kui kahtlustatakse, et kolm viimast resistentsuse põhjust on seotud LES või HSCT-ga, võib täiendavate prognostiliste vihjete saamiseks teha immunohistokeemia/immunofluorestsentsi. Viimase kahe aasta jooksul on massispektromeetriat kasutatud protokadheriin 7 (PCDH7) (seotud eesnäärmevähiga, kuid soodsa prognoosiga), seriini proteaasi HTRA1 (4% PMN-idest) ja netriin G1 (NTNG1) tuvastamiseks. identifitseeriti uue sihtantigeenina ning selle diagnostiline ja kliiniline roll tuleb veel kindlaks määrata.

PLA2R on mannoosi retseptorite perekonna transmembraanne retseptor ja selle roll inimese rakkudes on ebaselge. PLA2R-vastaste antikehade levimus primaarses MN-is on 70% kuni 80% ning sellel on diagnostiline, prognostiline ja ennustav väärtus. Nende antikehade positiivne diagnostiline tundlikkus oli 78% ja spetsiifilisus 99%; lisaks, kui seerumi PLA2R-i täiendati neerubiopsiaga värvimisega, saavutas spetsiifilisus 100%. Need leiud võimaldavad diagnoosida MN-i isegi keerukate biopsiate korral, näiteks patsientidel, kellel on üks neer või suurenenud verejooksu oht. Anti-PLA2R antikehad võivad ennustada proteinuuria kadumist mitu kuud pärast ravi ja vastupidi, haiguse kordumist. Lõpuks, mida kõrgem on antikehade tiiter, seda halvem on prognoos ja seda aeglasem on ravivastus. Hink et al. näitas üheharulises prospektiivses kohortuuringus, milles osales 65 patsienti, kellel oli PLA2Rab biopsiaga kinnitatud MN, et selliste antikehade regulaarne jälgimine võimaldab koostada kohandatud raviskeeme, mis põhinevad PLA2R antikehade tasemetel. Suukaudne tsüklofosfamiid (1,5 mg/kg/päevas) pluss intravenoosne metüülprednisoloon (1000 mg 1.–3. päeval 3 järjestikuse päeva jooksul), millele järgneb suukaudne prednisoon (0,5 mg/kg/päevas) kokku 8 nädala jooksul; kui järgnevad antikehade testi tulemused on negatiivsed, siis CYC katkestatakse ja steroide vähendatakse; või kui antikehade kadumist ei täheldata, jätkatakse ravi 8 nädala jooksul, maksimaalselt kaks CYC-ravi maksimaalselt 24 nädala jooksul. Kui remissiooni ei saavutatud 24 nädala pärast, tiitriti patsiendid MMF + steroidravile ja CYC katkestati. Tuleb märkida, et patsiendid, keda raviti selle seroloogiliselt juhitud raviskeemiga, said CYC väiksema kumulatiivse annuse võrreldes patsientidega, keda antikehade suhtes ei jälgitud (11,8 g vs. 18,9 g).

Trombospondiin{0}}domeeni sisaldav 7a (THSD7A) on transmembraanne valk, mis jaotub podotsüütides. Trombopoetiinivastaste antikehade levimus on koguni 5% kõigist NM juhtudest ja kuni 10% juhtudest ilma PLA2R antikehadeta. Mõned uuringud on teatanud seosest pahaloomuliste kasvajatega; seetõttu on nendel patsientidel vaja intensiivsemat pahaloomuliste kasvajate sõeluuringut. Lisaks on kirjeldatud nende antikehade esinemist kasvajarakkudes ja, mis veelgi olulisem, antikehade tiitrite ja proteinuuria vähenemist pärast keemiaravi. Nagu PLA2R antikehad, ennustavad trombopoetiinivastaste antikehade tiitrid kliinilist remissiooni ja kliinilist retsidiivi mitme kuu võrra. Kuid KDIGO 2021 andmetel pole praegu piisavalt andmeid MN-i diagnoosimiseks ainult THSD7A-vastase antikeha tuvastamise abil.

Neuraalkudesid kodeeriv valk koos EGF-i sarnaste kordustega (NELL)-1 on glükoproteiin, mis on täiskasvanute kudedes halvasti ekspresseeritud, kuid mängib olulist rolli laste luustumisel kasvu ajal. Oluline on see, et see on teine ​​​​kõige levinum autoantigeen, mis hiljuti avastati. See aitab kaasa MN-i levimusele vahemikus 5–10%, sealhulgas primaarsed ja sekundaarsed haigused. Viimaste hulgas on NELL-1 MN-i seostatud pahaloomuliste kasvajate, ravimite, autoimmuunhaiguste, siirdamise, hepatiidi ja sarkoidoosiga. Märkimisväärne on see, et ühes uuringus teatati pahaloomulisest kasvajast koguni 33% ulatuses; seetõttu peaks NELL-i tuvastamine-1 õigustama sekundaarsete põhjuste üksikasjalikumat uurimist.

Siiski jääb ebaselgeks, kuidas need autoantikehad tekivad. Geneetika mängib olulist rolli ja on kirjeldatud seost ühe nukleotiidi polümorfismidega HLA-DQA1 lookuses. Hiinas läbiviidud uuringud on leidnud erinevaid levimuse määrasid maapiirkondades ja tööstuspiirkondades, rõhutades keskkonnareostuse võimalikku rolli. Selliste autoantigeenide teket võib seostada perifeerse või tsentraalse tolerantsuse kadumisega, muutustega antigeeni ekspressioonis või muutustega molekulaarsetes mimikrimehhanismides. Sellegipoolest põhjustab nende antikehade seondumine vastavate antigeenidega või immuunkomplekside ladestumine komplemendist sõltuvate ja sõltumatute mehhanismide kaudu neerukahjustusi. Teoreetiliselt võib komplementi tugevamini aktiveerivate IgG alamklasside (nt IgG3) olemasolu seostada halvema prognoosiga, samas kui nõrgaks komplemendi aktivaatoriks peetava IgG4 olemasolu võib olla parem prognostiline tegur. Siiski puuduvad vihjed, mis neid hüpoteese toetaksid.

3. Lahtine küsimus: kas PLA2R antikeha+ patsiendid vajavad ikka biopsiat?

Viimaste KDIGO juhiste kohaselt ei vaja anti-PLA2R antikeha-positiivsed NS patsiendid haiguse diagnoosimiseks biopsiat; teatud konkreetsetel asjaoludel võib seda siiski kaaluda. Anti-THS7DA kohta pole piisavalt andmeid, et laiendada sama soovitust sellele antikehale.

Neeru biopsiat võib siiski kasutada ka muudel eesmärkidel peale diagnoosimise. Mayo kliiniku retrospektiivne uuring aastatel 2015–2018 analüüsis 97 primaarse MN-ga patsienti, kes olid PLA2R antikehade suhtes positiivsed, kuid kellele tehti siiski biopsia. Nende hulgas oli 60 patsiendil eGFR suurem kui 60 ml/min. Isegi kahel diabeetilise nefropaatia või fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi (FSGS) diagnoosiga patsiendil ei muuda neerubiopsia ravi ega ravi kuidagi. Patsiendi juhtimine. Teisest küljest avaldasid ravile mõju tegelikult ka muud leiud, mis leiti patsientide rühmas, kelle eGFR oli alla 60 ml/min, nagu äge interstitsiaalne nefriit ja poolkuud, mis viitab agressiivsemale ravile ja täiendavale vaskuliidi antikehade testimisele. Lisaks võib samaaegse diabeetilise nefropaatia leidmine seletada proteinuuria püsimist jälgimise ajal vaatamata PLA2R antikehade kadumisele. Samamoodi analüüsisid Wiech jt 263 MN-i histoloogilise diagnoosiga patsienti, sealhulgas 194 patsienti, kes olid anti-PLA2R antikehade suhtes positiivsed. Viimaste hulgas said 12 (6%) täiendavat diagnoosi, nagu diabeetiline nefropaatia (n=5), interstitsiaalne nefriit (n=5) ja IgA nefropaatia (n=2). Pange tähele, et täiendavalt diagnoositud patsiendid olid kõrgeima kreatiniini ja madalaima eGFR-i väärtusega. Huvitaval kombel oli anti-PLA2R-i antikeha-negatiivsete patsientide hulgas veidi suurem osa patsientidest, kellel oli muu diagnoos kui MN.

Igal juhul soovitavad KDIGO juhised neerubiopsiat ebanormaalse kliinilise kulgemise korral, nagu hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) kiire langus, ebanormaalne seroloogia või kui patsient ei reageeri immunosupressiivsele ravile ja vaatamata PLA2R antikehade kadumisele. , kuid eGFR või püsiv NS väheneb järk-järgult. Igal juhul tuleb neerubiopsia võimalust hinnata igal üksikjuhul eraldi, võttes arvesse kulusid ja patsiendi riski.

Kuidas Cistanche ravib neeruhaigust?

Cistancheon traditsiooniline Hiina taimne ravim, mida on sajandeid kasutatud erinevate terviseseisundite, sealhulgasneerudhaigus. See on saadud kuivatatud vartestCistanchedeserticola, taim, mis pärineb Hiina ja Mongoolia kõrbetest. Tistanche peamised aktiivsed komponendid onfenüületanoidglükosiidid, ehhinakosiid, jaakteosiid, millel on leitud olevat kasulik mõju neerude tervisele.

Neeruhaigus, tuntud ka kui neeruhaigus, viitab seisundile, mille korral neerud ei tööta korralikult. Selle tulemuseks võib olla jääkainete ja toksiinide kogunemine kehasse, mis toob kaasa mitmesuguseid sümptomeid ja tüsistusi. Cistanche võib aidata neeruhaigust ravida mitme mehhanismi kaudu.

Esiteks on leitud, et tsistanche'il on diureetilised omadused, mis tähendab, et see võib suurendada uriini tootmist ja aidata organismist jääkaineid eemaldada. See võib aidata leevendada neerude koormust ja vältida toksiinide kogunemist. Soodustades diureesi, võib tsistanche aidata ka vähendada kõrget vererõhku, mis on neeruhaiguse tavaline tüsistus.

Lisaks on näidatud, et tsitanche'il on antioksüdantne toime. Oksüdatiivne stress, mis on põhjustatud tasakaalustamatusest vabade radikaalide tootmise ja organismi antioksüdantide kaitse vahel, mängib võtmerolli neeruhaiguse progresseerumisel. Need aitavad neutraliseerida vabu radikaale ja vähendada oksüdatiivset stressi, kaitstes seeläbi neere kahjustuste eest. Tistanche'is leiduvad fenüületanoidglükosiidid on olnud eriti tõhusad vabade radikaalide eemaldamisel ja lipiidide peroksüdatsiooni pärssimisel.

Lisaks on leitud, et tsitanche'il on põletikuvastane toime. Põletik on veel üks võtmetegur neeruhaiguse arengus ja progresseerumises. Cistanche'i põletikuvastased omadused aitavad vähendada põletikueelsete tsütokiinide tootmist ja pärsivad põletiku kohustuslike radade aktiveerumist, leevendades seega põletikku neerudes.

Lisaks on näidatud, et tsistanchel on immunomoduleeriv toime. Neeruhaiguste korral võib immuunsüsteem olla reguleerimata, mis põhjustab liigset põletikku ja koekahjustusi. Cistanche aitab reguleerida immuunvastust, moduleerides immuunrakkude, näiteks T-rakkude ja makrofaagide tootmist ja aktiivsust. See immuunregulatsioon aitab vähendada põletikku ja vältida edasist neerukahjustust.

Lisaks on leitud, et tsistanš parandab neerufunktsiooni, soodustades neerutorude regenereerimist rakkudega. Neeru torukujulised epiteelirakud mängivad olulist rolli jääkainete ja elektrolüütide filtreerimisel ja reabsorptsioonil. Neeruhaiguse korral võivad need rakud kahjustuda, mis võib kahjustada neerufunktsiooni. Cistanche'i võime soodustada nende rakkude taastumist aitab taastada õiget neerufunktsiooni ja parandada üldist neerude tervist.

Lisaks nendele otsestele mõjudele neerudele on leitud, et tsitanche'il on kasulik mõju ka teistele keha organitele ja süsteemidele. See terviklik lähenemine tervisele on eriti oluline neeruhaiguste korral, kuna see seisund mõjutab sageli mitut elundit ja süsteemi. che on näidanud, et sellel on kaitsev toime maksale, südamele ja veresoontele, mida tavaliselt mõjutavad neeruhaigused. Edendades nende organite tervist, aitab tsistanche parandada üldist neerufunktsiooni ja vältida edasisi tüsistusi.

Kokkuvõtteks võib öelda, et cistanche on traditsiooniline Hiina taimne ravim, mida on sajandeid kasutatud neeruhaiguste raviks. Selle aktiivsetel komponentidel on diureetiline, antioksüdantne, põletikuvastane, immunomoduleeriv ja taastav toime, mis aitab parandada neerufunktsiooni ja kaitsta neere edasiste kahjustuste eest. , cistanche'il on kasulik mõju teistele organitele ja süsteemidele, mistõttu on see terviklik lähenemisviis neeruhaiguste ravis.