Kuidas äge neerukahjustus kopsurakke mõjutab?
Mar 11, 2022
Lisateabe saamiseks:ali.ma@wecistanche.com
Ⅱ osa: ägeda neerukahjustuse järgne oksüdatiivne stress põhjustab kopsurakkude ripsmete katkemist ja nende vabanemist bronhoalveolaarsesse loputusvedelikku ning kopsukahjustusi, mida süvendab Idh2 deletsioon
Yong Kwon Hana, Ji Su Kim, Gwan Beom Leea, Jae Hang Lim, Kwon Moo Park
Äge neerukahjustus(AKI) kutsub esile elundi kauge vigastuse, mis on tõsine probleem AKI-ga patsientidel.Äge neerukahjustus). Hiljutised uuringud on näidanud, et elundite kauged vigastused on seotudoksüdatiivne stresselundite ja tsiliumi, aksoneemil põhineva rakulise organelli kahjustus. Siiski on rolloksüdatiivne stressja ripsmete kahjustused AKI-s (Äge neerukahjustus)-indutseeritud kopsukahjustus tuleb veel määratleda. Siin uurisime, kas AKI (Äge neerukahjustus)-indutseeritud kopsukahjustus on seotud mitokondriaalsegaoksüdatiivne stressja ripsmete katkemine kopsurakkudes. AKI (Äge neerukahjustus) indutseeriti isotsitraatdehüdrogenaas 2 (Idh2, mitokondriaalne antioksüdantne ensüüm) kustutatud (Idh2-/) ja metsiktüüpi (Idh2 pluss 7) hiirtel.neerudisheemia-reperfusioon (IR). Rühma hiiri töödeldi mitokondrite spetsiifilise antioksüdandi Mito-TEMPO-ga.NeerIR põhjustas kopsuvigastusi, sealhulgas alveolaarse vaheseina paksenemist, alveoolide kahjustusi ja neutrofiilide akumuleerumist kopsus ning valgukontsentratsiooni ja rakkude koguarvu suurenemist bronhoalveolaarses loputusvedelikus (BALF). Lisaks,neerudIR põhjustas kopsuepiteelirakkude ripsmete fragmenteerumist ja fragmentide vabanemist BALF-i, neeru IR suurendas ka superoksiidi tootmist, lipiidide peroksüdatsiooni ning mitokondriaalset ja tuumade DNA oksüdatsiooni kopsudes ning vähendas IDH2 ekspressiooni. Kopsoksüdatiivne stressja vigastus põhines astmelneerudvigastus, Idh2 deletsioon süvendas neerude IR-indutseeritud kopsukahjustusi. Ravi Mito-TEMPO-ga nõrgestas neerude IR-indutseeritud kopsukahjustusi, mille Idh2-7- nõrgenemine oli suurem kui Idh2 plus/plus hiirtel. Meie andmed näitavad, et AKI (Äge neerukahjustus)kutsub esile ripsmete katkemise ja kahjustab rakke nende kauduoksüdatiivnestresskopsuepiteelirakkudes, mis viib katkenud tsiliaarsete fragmentide vabanemiseni BALF-i.
neeruhaigus: AKI (äge neerukahjustus)
Klõpsake Cistanche'il, et näha ägeda neerukahjustuse ja cistanche tubulosa eeliseid ja kõrvaltoimeid
Idh2 deletsioon süvendab neeru IR-indutseeritud kopsukahjustust.
Lõpuks uurisime IDH2 rolli neeru IR-indutseeritud kopsukahjustusel. IDH2 rolli määratlemine kopsudesoksüdatiivne stressja kopsukahjustuse korral neerukahjustuse puudumise või minimaalse erinevuse korral indutseerisime kahe punkti alusel emastel Idh2-/- ja Idh2 pluss/hiirtel 35-minutise neeruisheemia, millele järgnes 4-tunnine reperfusioon; 1) emased hiired on vähem vastuvõtlikud neeru infrapunakahjustusele ja 4-tunnine reperfusioon põhjustab vähem tõsist neerukahjustust kui 24-tunnine reperfusioon [3, 39, 40]. Ootuspäraselt. 35-minutist isheemiat ja 4-tunnist reperfusiooni suurendasid BUN-i kontsentratsioonid nii Idh2~/ kui ka Idh2 plus/hiirtel, ilma et Idh2-}/ ja Idh2/ pluss hiirtel oleks BUN-is olulisi erinevusi (joonis 7A). Kuid kopsuvigastus, sealhulgas suurenenud neutrofiilide infiltratsioon ja alveolaarse vaheseina paksenemine, oli Idh{19}}hiirtel suurem kui Idh2 pluss 7 pluss hiirtel (joonis 7B). Kooskõlas histoloogilise kahjustusega oli ligikaudu 58,5% valgu kontsentratsioon ja 37,8% rakkude koguarv Idh2-/- hiirte BALF-is kõrgem kui Idh2 plus/pluss hiirte BALF-is (joonised 7C ja D). Pärast võltsoperatsiooni ei täheldatud olulisi erinevusi BUN-i ja kopsukahjustuste osas Idh2-/hiirte ja Idh2 plus/pluss hiirte vahel (joonis 7A–D). Need tulemused näitavad, et IDH2 geeni, mitokondriaalse antioksüdandi ensüümi puudulikkus halvendab neerude IR-indutseeritud kopsukahjustust.
IDH2 ja mitokondriaalse rolli täiendavaks kinnitamiseksoksüdatiivne stresspealneerudIR-indutseeritud kopsukahjustuse korral hindasime, kas Mito-TEMPO inhibeerib valgu kontsentratsiooni ja rakkude arvu suurenemist BALF-is pärast neeru IR-i. Mito-TEMPO-ravi takistas valgu kontsentratsiooni ja rakkude koguarvu suurenemist pärast neeru IR-i nii Idh2-/hiirtel kui ka Idh2 pluss/pluss hiirtel. See ennetus oli suurem Idh2-/-hiirtel kui Idh2 pluss/-hiirtel (ligikaudu 32,2 protsenti Idh2 pluss/- ja 38,6 protsenti Idh2-/- valgu kontsentratsioonis BALF-is ja 8,4 protsenti Idh2-s pluss/pluss ja 35,4 protsenti Idh{20}}rakkude koguarvust BALF-is) (joonised 7C ja D). Mito-TEMPO vähendas veidi BUN-i taset mõlemal hiirel, kuid see ei olnud statistiliselt oluline (joonis 7A) . Need tulemused näitavad, et IDH2 mängib olulist rolli neeru IR-indutseeritud kopsukahjustuses.
Joonis 7. Suurem kopsukahjustus pärast neeru infrapunakiirgust Idh2-/- hiirtel kui Idh2 pluss/pluss hiirtel ja suurem neeru IR-indutseeritud kopsukahjustuse vältimine Mito-TEMPO poolt in Idh2-/- hiired kui Idh2 pluss /hiired.Emased Idh{{0}}deleteeritud (dh2-7) ja metsiktüüpi (Idh2 pluss /) pesakonnakaaslased allutati 35-minutisele kahepoolsele neeruisheemiale. Mõnele hiirele manustati Mito-TEMPO (Mito-T, 0,7 mg/kg BW, IP.) 17 ja 1 tund enne isheemiat kaks korda. Kopsud, BALF ja veri koguti 4 tundi pärast isheemiat. (A) BUIN plasmas mõõdeti nii, nagu on kirjeldatud jaotises Materjalid ja meetodid (n =4). (B) Perfusiooniga fikseeritud kopsukoed lõigati 3-um paksusteks osadeks, mis seejärel allutati H&E värvimisele (n= 3). (C. D) Valgu kontsentratsioon ja rakkude koguarv BALF-is mõõdeti nii, nagu on kirjeldatud jaotises Materjalid ja meetodid (n =4). Tulemused on väljendatud keskmistena ± SEM (n =3-4).
Neeru IR suurendas oluliselt 4-HNE ekspressiooni kopsudes nii Idh2-/- kui ka Idh2 pluss /hiirtel 4 tundi pärast neeruisheemiat ja see tõus oli suurem Idh2-/hiirte puhul kui Idh2 plus / plus hiired (lk<0.001)(fig.8a and="" b).="" mito-tempo="" prevented="" the="" increase="" in="" 4-hne="" expression="" in="" both="" mice(37.5="" %="" in="" idh2+/and="" 28.4="" %="" in="" idh2-/)(fig.8c="" and="" d).="" there="" were="" no="" significant="" differences="" in="" 4-hne="" expression="" between="" sham-operated="" idh2+/+="" and="" idh2-/mice="" (fig.="" 8a="" and="" b).="" superoxide="" levels="" in="" the="" lungs="" were="" greater="" in="" idh2-/="" mice="" than="" in="" idh2+/="" mice=""><0.001)(fig.8e).mito-temporeduced superoxide="" levels="" in="" both="" mice(p="0.052" in="" idh2+/+="" and="" p="0.001" in="" idh2-/-).this="" reduction="" was="" greater="" in="" idh2-/-mice="" than="" in="" idh2+/+="" mice="" (approximately="" 11.6="" %="" in="" idh2+/+and="" 27.2="" %in="" idh2-7-)(fig.8e).the="" levels="" of="" 4-hne="" in="" balf="" increased="" in="" both="" idh2-/-mice="" and="" idh2+/+="" mice,="" with="" a="" greater="" increase="" in="" idh2-/mice="" than="" inidh2+/+=""><0.001)(fig.8f and="" g).="" mito-tempo="" prevented="" the="" increase="" in="" 4-hne="" expression="" in="" both="" mice="" (14.9="" %="" in="" idh2+/+and="" 45.6="" %="" in="" idh2-/)(fig.8f="" and="" g).="" next,="" we="" determined="" the="" levels="" of="" arl13b,="" ac-α-tubulin,="" and="" α-tubulin="" in="" balf.="" kidney="" ir="" induced="" increases="" in="" arl13b,="" ac-α-tubulin,="" and="" α-tubulin="" expression="" in="" balf;="" these="" increases="" were="" also="" greater="" in="" idh2-7mice="" than="" in="" idh2+/+="" mice(fig.="" 8h-k).="" mito-tempo="" inhibited="" kidney="" ir-induced="" increases="" in="" the="" expression="" of="" arll3b,="" ac-α-tubulin,="" and="" α-tubulin="" in="" the="" balf,="" and="" these="" inhibitions="" were="" also="" greater="" in="" the="" idh2-/-mice="" than="" in="" the="" idh2+/t="" mice="" (approximately="" 16.7%="" in="" idh2+/+="" and70.4%inidh2-/in="" arll3b;33.5%in="" idh2+/+="" and="" 51.7="" %inidh2-/-in="" ac-α-tubulin;="" 39.9="" %="" in="" idh2+/+="" and="" 52.5="" %="" in="" idh2~/-in="" α-tubulin)(fig.8h-k).="" these="" results="" indicate="" that="" the="" deletion="" of="" idh2="" augmented="" kidney="" ir-induced="" lung="" injury="" by="" increasing="" mitochondrial="">oksüdatiivne stress.
Joonis 8. Suurem kopsoksüdatiivne stressja ripsmete kahjustus pärast neeru IR-d Idh2-/- hiirtel kui Idh2 plus/plus hiirtel ning suurem stressi ja Mito-TEMPO poolt põhjustatud kahjustuste vältimine Idh2-7hiirtel kui Idh27 hiirtel.Emastele Idh{{0}}kustutatud (Idh2-7-) ja metsiktüüpi (Idh2 pluss 7 pluss ) pesakonnakaaslastele tehti kas 35-minutiline kahepoolne neeruisheemia (isch) või võltsoperatsioon. Mõnele hiirele manustati kaks korda kas Mito-TEMPO (Mito-T, 0,7 mg/kg BW,ip) või vehiiklit 17 ja 1 tund enne isheemiat. Kopsud ja BALF koguti 4 tundi pärast isheemiat.(AD,F,G)4-HNE ekspressiooni kopsukudedes ja BALF-i hinnati Western blot analüüsiga (n =3-4). Laadimisena kasutati GAPDH-d. kontroll. Ribade tihedust mõõdeti ImageJ tarkvara abil. (E) Mõõdeti superoksiidi taset kopsukoes (n=4). (FK)4-HNE, Arl13B, ac- -tubuliini (ac- -tub) ja -tubuliini ( -tub) ekspressioone BALF-is analüüsiti Western blot meetodil (n =4 ). Ribade tihedust mõõdeti ImageJ tarkvara abil. Tulemused on väljendatud keskmistena ± SEM (n=4).
4. Arutelu
Käesolevas uuringus teatame, et neeru IR-indutseeritud kopsukahjustust süvendab Idh2 deletsioon ja et mitokondriaalne antioksüdantravi nõrgendab neeru IR-indutseeritud kopsukahjustust. Lisaks kutsub neeru IR esile ripsmete katkemise kopsurakkudesoksüdatiivne stress, ning sellest tulenevad katkenud tsiliaarsed fragmendid ja valgud vabanevad BALF-i. Oluline on see, et seda ripsmete katkemist hoiab ära mitokondritespetsiifiline antioksüdantravi. Seevastu Idh2-deletsioon süvendab neerude IR-indutseeritud kopsurakkude ripsmete katkemist. Need andmed näitavad, et neerude IR kahjustab kopsurakkude redokstasakaalu isheemilisest ajast sõltuval viisil, mille tulemuseks onoksüdatiivne stresskopsukoe ja ripsmete kahjustused. Veelgi enam, ripsmete katkemine hõlmab vähemalt osaliselt AKI-d (Äge neerukahjustus)-indutseeritud kopsukahjustus. Meie teadmiste kohaselt on see esimene aruanne, mis näitab, et AKI (Äge neerukahjustus)põhjustab kopsurakkudes ripsmete katkemistoksüdatiivne stress, ning sellest tulenevad katkenud tsiliaarsed fragmendid ja valgud vabanevad BALF-i. Need tulemused näitavad, et ripsmete katkemise ennetamine võib olla uudne strateegia AKI raviks (Äge neerukahjustus)-seotud ALI. Lisaks näitavad need andmed, et BALF-i tsiliaarseid valke ja fragmente võib kasutada kopsukahjustuse indikaatoritena.
Neeru IR-indutseeritud kauge elundikahjustus on keeruline protsess, milles osalevad paljud tegurid [4, 8, 41, 42]. Mitmed uuringud on näidanud, et ROS jaoksüdatiivne stressaitavad kaasa elundite kaugetele vigastustele pärast neerukahjustust [4, 8, 41]. Neeru IR-le järgnenud kopsukahjustuse korral on tehtud ettepanek, et kopsu infiltreeruvad neutrofiilid toimivad pärast vigastatud neerus toodetud tsütokiinide stimuleerimist kopsus peamiste ROS-i tootvate rakkudena. See ROS-i tootmine põhjustab seejärel täiendavat ROS-i suurenemist kopsudes ROS-i tootva süsteemi aktiveerimise ja ROS-i eemaldamise süsteemi inhibeerimise või mõlema kaudu [5,43]. Hiljuti on Hepokoski, M. et al. teatas, et neeru mitokondriaalsete DAMP-de rakuväline akumulatsioon on põhjustatud AKI-st (Äge neerukahjustus), mõjutab kopsude metaboolseid radu ja kutsub esile mitokondriaalse düsfunktsiooni [42]. Käesolevas uuringus avastasime pärast neeru IR-i suurenenud neutrofiilide infiltratsiooni kopsudesse, sõltuvalt neeru isheemilisest ajast, st neeru IR-kahjustuse raskusastmest. Samuti leidsime, et neerude IR suurendab superoksiidi moodustumist, lipiidide peroksüdatsiooni ja DNA oksüdatsiooni paljudes kopsukudedes, sealhulgas interstitsiaalsetes alveolaarsetes vaheseintes, alveolaarsetes ja hingamisteede epiteelis. Peale selle leidsime pärast neeru IR-d IDH2 ekspressiooni vähenemist kopsukoes. Need andmed näitavad, et kopsurakud puutuvad kokkuoksüdatiivne stressjärgnevneerudIR ja et see suurenesoksüdatiivne stress, sealhulgas kopsurakkude mitokondrite poolt, võib põhjustada rakkude ja kudede kahjustusi ja talitlushäireid. Lisaks vähendab mitokondritespetsiifiline antioksüdantravi neerude IR-indutseeritud kopsukahjustusi ja pärsib superoksiidi moodustumist ning lipiidide ja DNA oksüdatsiooni kopsudes.
neeruhaigus: neerude oksüdatiivne stress
IDH2 katalüüsib mitokondrites isotsitraadi oksüdatiivset dekarboksüülimist ketoglutaraadiks, millega kaasneb NADP redutseerimine NADPH-ks [31, 32, 35, 44]. NADPH on redutseerivate ekvivalentide allikas nii peroksiidi detoksifitseerimise tioredoksiini kui glutatiooni süsteemi jaoks [31,32,35,44,45]. Hiljuti Park et al. teatas, et Idh2 puudulikkus suurendab vastuvõtlikkust akroleiinist põhjustatud kopsutoksilisusele Lewise kopsukartsinoomirakkudes ja hiirtes mitokondriaalse redoks-tasakaalu häirimise kaudu, mis põhjustab mitokondriaalsetoksüdatiivnestressja apoptoos [31]. Selles uuringus leidsime, et neeru IR vähendas IDH2 ekspressiooni kopsus ja et Idh2 deletsioon hiirtel süvendas neeru IR-indutseeritud kopsukahjustust jaoksüdatiivne stress. Lisaks vähendas mitokondriaalne antioksüdantide varu kopsukahjustusi ja kopseoksüdatiivne stressIdh{0}}deleteeritud hiirte arvu vähenemine on suurem kui metsikut tüüpi pesakonnakaaslastel. Need andmed näitavad, et neeru IR-indutseeritud kopsukahjustus on seotud IDH2 funktsiooni vähenemisega ja sellele järgneva mitokondriaalse suurenemisega.oksüdatiivne stress. Lisaks võivad kopsuvigastuste ja kopsude puhul esineda soolised erinevusedoksüdatiivne stress(märkus joonised 1 ja 7). Kuid kuigi leidsime suurema kopsukahjustuse jaoksüdatiivne stressja Mito-TEMPO suurem kaitseefekt Idh2-puudulike emaste hiirte puhul kui metsiktüüpi emastel hiirtel, sarnasel neerujärgsel BUN-tasemel (seda omakorda sarnase neerukahjustuse astme korral), mis on seotud neerukahjustuse tõsidust ei saa täielikult ignoreerida, kuna kopsukahjustus sõltub neerukahjustusest. Sellele võib vastata kopsuspetsiifiliste antioksüdantide kohaletoimetamise süsteemide või kopsurakkude spetsiifiliste tingimuslike koputusloomade kasutamisega.
Tsiliaari pikkus rakkudes muutub dünaamiliselt nii füsioloogilistes kui ka patofüsioloogilistes tingimustes. Hiljutised uuringud on näidanud, et ripsmete pikkuse ebanormaalne muutumine on seotud erinevate haiguste arengu ja progresseerumisega ning ripsmed on seotud mitokondriaalse funktsiooniga [17-20,43,46,47]. Füsioloogilistes tingimustes toimub ripsmete pikkuse muutus normaalse rakutsükli jooksul kas reabsorptsiooni või pikenemise teel [48-51]. Resorptsioon on normaalne protsess, mille käigus rakud tõmbuvad ripsmed rakku tagasi GO/Gl faasist rakutsükli S-faasini G2 faasini ja ripsmete täielik reabsorptsioon toimub enne mitoosi [48-51]. Hiljutised uuringud on näidanud, et ripsmete pikkuse lühenemine on põhjustatud rakukahjustusest [17-20,46,52]. Varasemates uuringutes leidsime, et AKI (Äge neerukahjustus)indutseerib ripsmete katkemise neeru torukujulistes epiteelirakkudesoksüdatiivne stress[18-20]. Lisaks avastasime, et maksa IR-kahjustus kutsub esile kaugemate neerude torukujuliste rakkude primaarsete ripsmete lagunemise.oksüdatiivne stresssisseneerudtuubulite rakud ja et seda lagunemist hoiab ära antioksüdantravi [20]. Veelgi enam, primaarne ripsmete puudulikkus aktiveerib epiteeli üleminekut mesenhümaalseks, mis on fibroosi progresseerumise jaoks kriitiline [53], mis näitab, et ripsmed on seotud vigastusjärgsete reaktsioonide progresseerumisega. Käesolevas uuringus leidsime, et neeru IR põhjustab kopsurakkude ripsmete katkemist ja need katkenud tsiliaarsed fragmendid vabanevad BALF-i. Lisaks suurendas Idh2 deletsioon AKI-d (Äge neerukahjustus)-indutseeritud ripsmete katkemine, samas kui ravi Mito-TEMPO-ga hoidis ära neerude IR-indutseeritud kopsu ripsmete kahjustuse, millel oli suurem ennetav toime Idh2-/hiirtel kui Idh2 plus/pluss hiirtel. Lisaks leidsime, et BALF-i sisaldavad molekulid on tugevalt oksüdeerunud ja Mito-TEMPO süstimine vähendab BALF-i sisu oksüdeerumist. Seetõttu oletame, et ROS jaoksüdatiivne stresspõhjustada ripsmete katkemist. Seda toetades leidsime varasemates uuringutes, et vesinikperoksiidi kõrge kontsentratsioon häirib neerutuubulite rakkudes ripsmeid [18].
Kops on tavaliselt liikuv ripsmeterikas kude ja hingamisteede ripsmete düsfunktsioon on seotud mukotsiliaarse kliirensi kahjustusega, rindkere infektsioonidega ja kopsude struktuuri järkjärgulise hävimisega [54]. Bronhiooli apikaalses piirkonnas on ripsmelistel rakkudel rohkesti mitokondreid, mis toodavad tsiliaarseks liikumiseks ATP-d [13]. Uuringud on teatanud, et mitokondriaalne kahjustus ripsmelistes rakkudes põhjustab nii ripsmete kui ka kopsurakkude talitlushäireid, mis võib viia ROS-i rohkuseni [55,56]. Mitmed uuringud on teatanud, et kahjustatud mitokondriaalne dünaamika ja mitokondriaalsed kahjustused on seotud kopsuhaigustega [56,57]. Selles uuringus leidsime ka, et neeru IR põhjustab superoksiidi tekke ja mitokondriaalse lõhustumise ebanormaalset suurenemist kopsudes. Lisaks leidsime neeru IR-hiirte BALF-is tsiliaarsete fragmentide ja valkude suurenemist. Seetõttu oletasime, et detsiiliatsioon on vähemalt osaliselt seotud AKI-ga (Äge neerukahjustus)-indutseeritud ALI. Primaarsete ja liikuvate ripsmete spetsiifiliste markerite puudumise ja histoloogiliste uuringute piirangute tõttu ei suutnud me siiski eristada, millised ripsmete tüübid on häiritud ja millised rakud on kopsurakkude hulgas peamised tsiliaarseid fragmente vabastavad rakud. Seda piirangut saab ületada täiendavates katsetes, kasutades kopsuspetsiifilisi ravimi kohaletoimetamise süsteeme või kopsuspetsiifilist tsiliaarse geneesiga seotud geeni sihtimist. Kuid meie andmed näitavad selgelt, et AKI (Äge neerukahjustus)-seotud ALI on seotud ripsmete katkemisega jaoksüdatiivne stresskopsurakkudest.
ägeda neerukahjustuse ravi ja neerufunktsiooni parandamine: cistanche
Tänuavaldused
Seda uuringut toetas Korea Riikliku Uurimisfondi (NRF) (NRF-202OR1A2C2006903, MIST) stipendium, mida rahastas teadus- ja IKT (MIST) ministeerium, ning Korea tervisetehnoloogia uurimis- ja arendusprojekti toetus ( HI15C0001) Korea Tervisetööstuse Arengu Instituudi kaudu (KHIDD rahastab tervishoiu- ja heaoluministeerium, Korea valitsus).
Viited
[1] F.Fani et al., Sepsisega seotud patogeneetiliste mehhanismide hiljutised edusammudäge neerukahjustus, J. Nephrol.31 (2018)351-359.
[2] HSJang et al., ERK aktiveerimine kiirendab neerutuubulite epiteelirakkude paranemist, samas kui see pärsib isheemia/reperfusioonikahjustuse järgse fibroosi progresseerumist, Biochim. Biophys. Acta 1832 (2013)1998-2008.
[3] KMPark, A. Chen, JVBonventre, Prevention ofneerudisheemia/reperfusioonist põhjustatud funktsionaalne vigastus ning JNK, p38 ja MAPKkinaasaktiveerimine kaug-isheemilise eeltöötlusega, J. Biol. Chem. 276(2001)11870-11876.
[4] S. Faubel, CL Edelstein, Kopsukahjustuse mehhanismid ja vahendajad pärastäge neerukahjustus, Nat. Rev. Nephrol. 12 (2016)48-60.
[5] SA Lee.M. Cozzi. EL.Bush. H, Rabb. Kaugorganite düsfunktsioon inäge neerukahjustus: ülevaade, Am. J. Kidney Dis.72 (2018)846-856.
[6] LE White, HT.Hassoun, Elundi läbirääkimise põletikulised mehhanismid isheemilise ajaläge neerukahjustus, Internet J.Nephrol. 2012 (2012), 505197.
Märge:ülaltoodud ei ole täielik viidete loend
