Abstraktne

Testosterooni täiendav ravi (TST) on meeste hilise algusega hüpogonadismi (LOH) peamine ravi. Selle näidustused, võimalikud kahjulikud mõjud ja pikaajaline ohutus on siiski vastuolulised. Erinevalt TST-st, mis põhineb eksogeensel testosterooni asendamisel, juhindub traditsiooniline hiina meditsiin (TCM) LOH-i - "neerupuudulikkuse koos maksapiirangu ja enneaegse kurnatusega" - patogeneesist.Tiangui"-ja rõhutab "neerude toniseerimist ja maksa rahustamist" kui selle peamist terapeutilist põhimõtet. See lähenemine demonstreerib mitmetasandilisi, terviklikke ja sünergilisi regulatiivseid eeliseid. Täpsemalt, Hiina ravimtaimed ja nende bioaktiivsed koostisosad "toetavad õigeid", taastades munandite mikrokeskkonna homöostaasi, reguleerides seda redoks-tasakaalu, autofagiat, rakutsüklit ja sisemist vereringet. "ravivad juurt", suunates hüpotalamuse-hüpofüüsi-sugunäärmete (HPG) telje, moduleerides testosterooni-biosünteetiliste ensüümide ekspressiooni, et soodustada endogeense testosterooni taastumist, ja suurendades androgeeniretseptorite (AR) aktiivsust sihtorganites. Samal ajal "ravivad" ainevahetuse ilminguid, vaimset seisundit ja psüühilist seisundit ning sümptomeid leevendades. Lisaks "reguleerivad nad keha", sekkudes süsteemsetesse seisunditesse, nagu glükoosi ja lipiidide metabolism, et hõlbustada taastumist ja vältida retsidiivide teket. Selles artiklis vaadeldakse süstemaatiliselt TCM-i mitut sihtmärki hõlmavaid terviklikke mehhanisme LOH-s ning pakutakse välja integreeritud strateegia, mille eesmärk on "toetada õiget ravi - juurte ravimine", pakkudes kliinilisi ideid ja nägemusi LOH-i reguleerimiseks.

Märksõnad:hilise algusega hüpogonadism; juure ja ilmingute samaaegne ravi; terviklik reguleerimine; ammendumineTiangui; neerupuudulikkus koos maksapiiranguga; traditsiooniline hiina meditsiin

 

 

 

1. Sissejuhatus

Meeste hilise algusega hüpogonadism (LOH) on seotud seerumi testosterooni taseme järkjärgulise langusega vananemise ajal ning sellega kaasnevad sümptomid ja nähud, mis hõlmavad seksuaalfunktsiooni, psühholoogilist seisundit ning füüsilist jõudlust ja ainevahetust, põhjustades olulist kahju meeste füüsilisele ja vaimsele tervisele [1–2]. Vaba testosterooni kasutamine<210 pmol/L together with ≥3 sexual symptoms (decreased libido, reduced morning erections, decreased sexual ability, or reduced sexual activity frequency, etc.) as diagnostic criteria, the estimated prevalence of LOH among elderly men in China is 7.8% [3]. With accelerating population aging, this proportion may increase year by year. Although testosterone supplement therapy (TST) is the mainstay treatment for LOH and has definite efficacy, its adverse effects and safety in clinical use remain controversial [4–5]. In particular, because TST achieves therapeutic effects by exogenous testosterone supplementation, it may bring additional risks when patients have concomitant diseases such as prostate cancer [6]. Therefore, it is urgent to explore alternative therapeutic options that are safer, more effective, and have broader indications.

Terviklik reguleerimine on TCM-i eristav eelis ja sellel on potentsiaalne väärtus LOH-ravis [7]. TCM-i teoreetiline süsteem, alusuuringud ja kliiniline praktika kinnitavad ja on järk-järgult selgitanud LOH etioloogiat ja patogeneesi, ravi põhimõtteid ja meetodeid ning valemite ja ravimtaimede mehhanisme. "Neerupuudulikkus koos maksapiiranguga ja enneaegne kurnatusTiangui" peetakse LOH põhipatogeneesiks [8–10].Tianguitoodetakse neeruessentsist ja toetub teiste siseelundite, nagu maks ja põrn, toitumisele ja reguleerimisele, säilitades seeläbi paljunemise ning kasvu ja arengu. Mõned teadlased pakuvad, et meesTianguivastab HPG telje funktsioonile ja seda võib pidada rafineeritud aineks, mis ühendab endas funktsionaalseid ja materiaalseid atribuute [11], pakkudes LOH-i mõistmiseks uue vaatenurga.Tianguiteooria. Meestel funktsionaalne atribuutTianguipeamiselt soodustab ja säilitab kasvu ja paljunemisarengut; materjali atribuut hõlmab kõiki nende funktsioonide toetamiseks vajalikke aineid, nagu testosteroon, sperma, endokriinsed hormoonid ja regulatoorsed molekulid. Sellele arusaamale tuginedes teeme ettepaneku, et vananemise ajal põhjustab vistseraalne puudulikkus, milles domineerib neeru-essentsi puudulikkus, koos funktsionaalse düsregulatsiooniga, milles domineerivad maksa dispersioon ja süvendamine, enneaegset kurnatust.Tiangui, mille tulemuseks on nii selle funktsionaalsete kui ka materiaalsete omaduste järkjärguline kahjustamine. Ühest küljest põhjustab funktsionaalse atribuudi halvenemine LOH põhisümptomeid ja -nähte, sealhulgas seksuaalfunktsiooni vähenemist, füüsilise jõudluse vähenemist, ainevahetushäireid ja psühholoogilisi kõrvalekaldeid; teisest küljest mõjutab materjali omaduse kahjustus testosterooni, sperma, endokriinsete hormoonide ja muude ainete sünteesi ja sekretsiooni. See mitte ainult ei selgita LOH patoloogilisi muutusi mikrotasandil, vaid pakub ka kvantifitseeritavaid bioloogilisi sihtmärke TCM-i sekkumiste tõhususe hindamiseks.

Vananemise ajal moodustab neerupuudulikkusest domineeriv vistseraalne defitsiit LOH "juure", samas kui samaaegne vistseraalne funktsionaalne düsregulatsioon on "ilminguteks" erinevate kliiniliste sümptomite ja nähtude aluseks [12]. Kliiniliselt võivad TCM-i sekkumised, mis toniseerivad peamiselt neere, et täita vistseraalset puudulikkust, reguleerides samal ajal ka vistseraalset funktsiooni, tõhusalt taastada seerumi testosterooni taset ja näidata ainulaadseid eeliseid LOH-patsientide sümptomite ja nähtude ning elukvaliteedi parandamisel [13–17]. Seega ei seisne TCM-i omadused LOH-ravis mitte ainult seerumi testosterooni taseme tõstmises, et kõrvaldada juure, vaid ka samaaegselt mitmete süsteemide düsfunktsioonide, nagu seksuaalfunktsioon, füüsiline jõudlus, tunnetus ja meeleolu, parandamine, et käsitleda ilminguid, peegeldades täielikult terviklikku kontseptsiooni "peapõhjuse otsimine ja nii juurte kui ka ilmingute ravi". Lisaks võib TCM taastada sisemise homöostaasi, suunates LOH sisemised patoloogilised muutused, pannes aluse nii testosterooni taastumisele kui ka sümptomite paranemisele; see erineb oluliselt TST-st, mis keskendub eksogeensele testosterooni lisamisele ja ei pruugi põhimõtteliselt käsitleda sisemisi patoloogilisi muutusi. Enamik praeguseid põhiuuringuid keskendub aga ürtide mõjule konkreetsetele molekulaarsetele sihtmärkidele. Kuigi need leiud näitavad mitmeid sisemisi teid, ei ole need veel moodustanud süstemaatilist teoreetilist raamistikku, mis suudaks TCM-i terviklikku sünergiat põhjalikult selgitada. Seetõttu aitab mitmemõõtmeliste regulatiivsete radade integreerimine ja TCM-i mehhanismi sisemise loogika väljapakkumine "õigete toetamine - juurte ravimine - ilmingute ravimine - keha reguleerimine" aitab sügavalt mõista LOH-i TCM-ravi olemust ning sellel on oluline teoreetiline ja praktiline tähtsus kliinilises rakenduses.

 

2. "Õiglaste toetamine": munandite mikrokeskkonna homöostaasi taastamine

TCM leiab, et "kui õiglane qi on sees säilinud, ei saa patogeensed tegurid tungida" ja "kus patogeensed tegurid kogunevad, peab qi olema puudulik". Vananedes väheneb neerude olemus järk-järgult,Tianguijärk-järgult kurnatakse ja maksa qi muutub kergesti piiratuks, mis viib õige qi puuduliku seisundini ja sellest tulenevalt häiritud sisemise homöostaasini. Kaasaegsed uuringud on näidanud, et LOH patoloogiline kulg mikrotasandil avaldub sageli oksüdatiivse stressi (OS), apoptoosi, energia- ja metaboolse tasakaalustamatuse ning ööpäevase rütmi häiretena munandikoes ja Leydigi rakkudes [18–19]. Tänu neerude toniseerimisele ja essentsi taastamisele, maksa rahustamisele ja piirangute leevendamisele ning sellega seotud lähenemisviisidele toetavad Hiina taimsed sekkumised õigeid ja avaldavad mitmeid farmakoloogilisi toimeid, nagu antioksüdatsioon, põletikuvastane toime ja ainevahetuse reguleerimine, taastades seeläbi sisemise homöostaasi ja pakkudes kindla aluse järgnevaks "juure ja testosterooni sünteesraviks" "ilmingute ravimine" (kliiniliste sümptomite parandamine) [20].

2.1 Redoksi homöostaasi taastamine

Tõendid näitavad, et munandite lokaalne OS võib otseselt pärssida võtmevalkude, näiteks steroidogeense ägeda regulatoorse valgu (StAR) ekspressiooni, kahjustades seeläbi testosterooni sünteesi Leydigi rakkudes [21]. LOH-mudeli rottidel viitavad antioksüdantsete ensüümide, nagu superoksiiddismutaas (SOD) ja katalaas (CAT) aktiivsuse vähenemine koos kõrgenenud malondialdehüüdiga (MDA) redoks-homöostaasi katkemisele. Pärast sekkumist Xiongcan Yisheni valemiga (雄蚕益肾方) muutusid need näitajad tõhusalt vastupidiseks ja antioksüdantide võime suurenes märkimisväärselt [22]. Lisaks reguleeris Xiongcan Yishen Formula Leydigi rakkude H₂O₂-indutseeritud OS-i vigastuste mudelis oluliselt GPx4, GSH ja SOD tasemeid, vähendades samal ajal ROS-i ja MDA-d, leevendades seeläbi oksüdatiivseid vigastusi ja soodustades testosterooni taastumist [23]. Tuumafaktori erütroid 2-ga seotud faktor 2 (Nrf2), mis on redoks-homöostaasi peamine regulaator, mõjutab testosterooni sünteesi, reguleerides Leydigi raku funktsiooni [24]. Täiendavad mehaanilised uuringud näitasid, et safraniekstrakt leevendas LOH-mudeli hiirte oksüdatiivseid vigastusi, aktiveerides PI3K-Akt-Nrf2 signaaliraja, soodustades seeläbi testosterooni taastumist [19]. Lisaks põhjustab Keap1/Nrf2/HO-1 raja pärssimisest munandites vahendatud OS sperma kvaliteedi langust oligoasthenozoospermia mudelrottidel [25].

Need tulemused näitavad ühiselt, et Hiina ravimtaimed taastavad redoks-tasakaalu mitmel viisil ja aitavad "õigete toetamise" vaatenurgast taastada munandite mikrokeskkonna homöostaasi LOH-s.

2.2 Rakutsükli homöostaasi taastamine

LOH progresseerumise ajal on munandikoel või Leydigi rakkudel sageli häiritud rakutsükli homöostaas, mis väljendub suurenenud rakkude vananemisena ja apoptoosina. LOH hiiremudelites on vananemismarkeri SA-Gal aktiivsus munandite interstitsiumis märkimisväärselt suurenenud ning p21 ja p16 ekspressioon on märkimisväärselt suurenenud [19]. Ginsenosiid Rg1 vähendab vananevate Leydigi rakkude arvu D-galaktoosi poolt indutseeritud vananemishiirte mudelites ja vähendab põletikuliste tegurite, nagu IL-1, IL-6 ja IL-8, geeniekspressiooni [26]. ÜrdipaarDioscorea opposita(Shanyao) –Polygonatum sibiricum(Huangjing) parandab oluliselt apoptoosi roti munandikoes, reguleerides HSP90/p38/NF-κB rada [27]. Need leiud näitavad, et Hiina ravimtaimed võivad taastada rakutsükli homöostaasi, moduleerides rakutsükliga seotud valke ja pärssides põletikulist ja apoptootilist signaaliülekannet, parandades seeläbi LOH-d.

2.3 Autofagia homöostaasi taastamine

Süsteemne metaboolne ja energia homöostaas sõltub mitokondriaalsest funktsioonist. Vananedes toimuvad Leydigi rakkudes degeneratiivsed muutused, millega kaasneb seerumi testosterooni vähenemine, ja autofagia on oluliselt kahjustatud, mis väljendub vähenenud autofaagilistes struktuurides ja allareguleeritud LC3-II ekspressioonis [28]. LOH mudelrottidel on PINK1/Parkini vahendatud autofagia oluliselt vähenenud; pärast Xiongcan Yishen Formula sekkumist suureneb PINK1 ja Parkini valgu tase munandikoes oluliselt ning Leydigi rakkude autofagia taastub [29]. Leydigi rakkude vananemismudelis suurendab Heshouwu Decoction (何首乌饮) autofagiat, aktiveerides AMPK-mTOR rada [30]. Lisaks suurendab Yijing Capsule (养精胶囊), neere toniseeriv valem, märkimisväärselt ülesreguleerib Beclin-1 ja LC3-II/I hiire munandikoes, soodustab autofagosoomide moodustumist ja suurendab testosterooni sünteesi, reguleerides autofagia homöostaasi [31]. Need tulemused viitavad sellele, et Hiina ravimtaimed taastavad Leydigi rakkude autofagia autofagiaga seotud radade mitme sihtmärgi modulatsiooni kaudu, parandades seeläbi LOH-d.

2.4 Tsirkadiaanrütmi sisemise homöostaasi taastamine

Testosterone synthesis in Leydig cells is regulated by clock genes [32]. In mouse Leydig cells, the clock gene BMAL1 can inhibit apoptosis [33]. D-galaktoosiga indutseeritud LOH rotimudelites on BMAL1, NR1D1, PER2 ja CRY1 mRNA ja valgu tase munandikoes oluliselt madalam kui tavalistes kontrollides, mis näitab häiritud lokaalseid bioloogilisi rütme. Pärast Xiongcan Yishen Formula sekkumist on need kella geenid märkimisväärselt ülesreguleeritud, mis viitab sellele, et taimne ravi võib tõhusalt reguleerida munandite ööpäevase rütmi homöostaasi [34]. This indicates that Chinese herbs may improve testosterone synthetic dysfunction due to rhythm disorder by restoring clock gene expression.

 

3. "Juure ravi": testosterooni taseme tõstmine ja AR-funktsiooni reguleerimine sihtorganites

3.1 HPG telje moduleerimine

HPG telje düsfunktsioon on LOH peamine patoloogiline alus, mis pärsib testosterooni sünteesi ja on tihedalt seotud mitmete LOH sümptomite ja tunnustega. Funktsionaalsed ja materiaalsed omadusedTianguion väga kooskõlas neuroendokriinse regulatsioonivõrguga, mis moodustub kaasaegses meditsiinis HPG teljest [11]. TCM taastab HPG telje funktsiooni kombineeritud strateegia abil, mille eesmärk on neerude toniseerimine ja maksa reguleerimineTiangui: toniseerivad neerud konsolideerib juure ja toidab allikatTiangui; maksa rahustamine hõlbustab qi liikumist ja soodustabTianguijaotus ja tõhusus. Seda sünergiat peetakse LOH "juure töötlemise" meetodiks.

Mitmed kliinilised uuringud näitavad, et erinevad valemid reguleerivad erineva tendentsiga HPG telje hormoone. Shan Yi et al. [35] teatasid, et modifitseeritud Shibao keetmine (加味十宝汤), mis toniseerib peamiselt maksa ja neere, suurendas märkimisväärselt seerumi luteiniseeriva hormooni (LH), folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH), vaba testosterooni (FT) ja üldtestosterooni (TT) taset neerupuudulikkusega diabeediga LOH-patsientidel. Seevastu Liu Zhidong et al. [36], Yao Zhemin et al. [14] ja Wang Sunya jt. [37] teatasid, et võrreldes algtasemega vähendas neere toniseerivate ja maksa rahustavate segude, Fufang Xuanju kapsli (复方玄驹胶囊) või Xiongcan Yishen Formula lisamine TST-le oluliselt seerumi LH- ja FSH-i, suurendades samal ajal TT-d. Jia Bo jt. [38] näitasid lisaks eksperimentaalsetes uuringutes, et kolm aktiivset komponenti, mis on saadud neerude toniseerivatest ürtidest – ikariin, akteosiid (verbaskosiid) ja ginsenosiid, vähendasid seerumi LH ja FSH taset ning suurendasid testosterooni taset LOH mudelrottidel. Kuid Cao Lini jt kliiniline uuring. [39] näitas, et pärast TST-d kombineerituna neere toniseeriva patentravimiga Wuzi Yanzong Pill (5子衍宗丸) 2. tüüpi diabeediga LOH-patsientidel ei muutunud LH ja FSH oluliselt.

Need leiud näitavad, et HPG telje hormoonide taimne regulatsioon võib avalduda üles-, alla- või säilitamisena, peegeldades individualiseerimist ja terviklikku regulatsiooni, mis tuleneb tõenäoliselt LOH patsientide sisemise patoloogilise seisundi ja sündroomi heterogeensuse erinevustest. Eelkõige puudub enamikus uuringutes HPG telje funktsionaalsete seisundite süstemaatiline sekkumiseelne hindamine. Tulevased uuringud peaksid keskenduma LOH kliinilistele alatüüpidele, HPG telje olekutele ja TCM sündroomidele, et selgitada diferentseeritud regulatiivseid mõjusid. Üldiselt toetavad need tulemused kaasaegse meditsiini vaatenurgast TCM-i mustrite diferentseerumise ja tervikliku reguleerimise teaduslikku tähendust ja kliinilist väärtust HPG telje funktsiooni moduleerimisel LOH-ravi ajal.

 

 

Kõrge akteosiidisisaldusega ürdi cistanche ekstrakt

Lisateabe saamiseks klõpsake pildil

 

 

3.2 Testosterooni-biosünteetiliste ensüümide ekspressiooni edendamine

Vananemine on võtmetähtsusega füsioloogiline/patoloogiline protsess, mis viib testosterooni biosünteesi vähenemiseni, mis vastab "neeruessentsi puudulikkusele" ja "järgulisele ammendumisele".TianguiKaasaegsed uuringud näitavad, et võrreldes noorte täiskasvanutega (20–30-aastased) on vanematel täiskasvanutel (70–90-aastased) märkimisväärselt vähenenud peamiste steroidogeensete valkude, nagu StAR ja CYP11A1, ekspressioon munandikoes [40]. LOH-mudeli rottidel on testosterooni sünteesiga seotud mitu peamist valku, sealhulgas StAR, TSPO, HSD1, TSPO, 1SF7 ja TSPO. Farmakoloogilised uuringud kinnitasid, et neere toniseeriva ja maksa rahustava toimega Xiongcan Yishen Formula suudab neid valke üles reguleerida ja taastada testosterooni taset [34,41]Tianguija taastada selle materiaalne omadus. Lisaks võib ginsenosiid Rg1 mingil määral soodustada StAR, 3-HSD ja CYP11A1 geeni- ja valguekspressiooni, aktiveerides Nrf2 antioksüdantide rada [26].

Kokkuvõttes näitavad tõendid, et "juure töötlemine" TCM-iga ei hõlma mitte ainult HPG telje terviklikku moduleerimist, vaid ka steroidogeneesi peamiste etappide sihtimist StAR, CYP11A1 ja nendega seotud ensüümide ülesreguleerimise teel, et suurendada endogeenset sünteesivõimet.

3.3 AR funktsiooni reguleerimine sihtorganites

Testosterooni füsioloogilisi toimeid vahendab peamiselt androgeeniretseptor (AR). AR ekspressioon ja funktsionaalne seisund määravad otseselt testosterooni bioefektiivsuse mitmes süsteemis, sealhulgas paljunemises, ainevahetuses, luustiku tervises ja närvisüsteemis. Vananedes vähenevad nii seerumi testosterooni kui ka munandite AR ekspressioon rottidel järk-järgult. Kuigi TST üksi suudab tõhusalt säilitada seerumi testosterooni eakatel rottidel, ei paranda see oluliselt kohalikku munandite AR ekspressiooni [42]. See viitab sellele, et ringleva testosterooni korrigeerimine ei pruugi tingimata parandada sihtorgani testosterooni kasutamist.

TCM näitab ainulaadset potentsiaali AR-funktsiooni reguleerimisel. Klassikalised neeru toniseerivad valemid, nagu Wuzi Yanzong Pill, võivad märkimisväärselt ülesreguleerida AR-i ekspressiooni noorte isaste rottide munandites [43], mis tähendab androgeenide signaalide suurenenud tundlikkust. Vananemismudelites suurendavad modifitseeritud versioonid, nagu Korea taimne valem KH-204 (modifitseeritud Ojayeonjonghwan), sarnaselt AR ekspressiooni vananevate rottide munandites [44], aidates selgitada LOH sümptomite paranemist. Veelgi enam, LOH loommudelites võivad ikariin, akteosiid ja ginsenosiid Rg1 erineval määral ülesreguleerida AR-i mRNA-d ja valku munandites, munandimanuses ja seemnepõiekestes [38], mis viitab veelgi mitme sihtmärgiga AR-i moduleerimisele taimsete komponentide abil.

Sellegipoolest vajab täiendavat uurimist, kas suurenenud AR-i ekspressioon tähendab tingimata AR-i aktiivsuse ja tundlikkuse suurenemist. Tulevased uuringud ei tohiks piirduda AR geeni / valgu ekspressiooni mõõtmisega, vaid peaksid hindama funktsionaalset seisundit, sealhulgas DNA seondumist allavoolu sihtmärkidega, transkriptsiooni aktiivsust ja dünaamilist allavoolu geeniekspressiooni. Androgeeniresistentsus või vähenenud AR-tundlikkus mõnes sihtorganis soodustab LOH-sümptomeid ja võib olla aluseks teatud sümptomite piiratud paranemisele ainult TST-ga. See, kas TCM suudab taastada AR-i aktiivsust/tundlikkust, on tulevase uurimistöö peamine suund.

Oluline on see, et TCM-i AR-regulatsioon võib hõlmata mitut elundit. HPG teljel on AR laialt levinud hüpotalamuse tuumades [45]. Esialgsed tõendid näitavad, et kokku flavonoidid alatesEucommia ulmoideslehed (杜仲叶总黄酮) võivad perimenopausis rotimudelis oluliselt tõsta AR taset hüpotalamuses ja hüpofüüsis [46]; hüpotalamuse/hüpofüüsi AR-i reguleerimine ravimtaimede poolt LOH mudelites jääb siiski ebaselgeks. Reproduktiivsüsteemis võib mehhanism, mille abil Youjing Zhongzi Decoction (优精种子汤) parandab oligoasthenozoospermiat, hõlmata AR regulatsiooni [47]. Zuogui Wan (左归丸) võib oluliselt suurendada AR aktiivsust sugurakkude mudelites [48], toetades potentsiaalset mehhanismi spermatogeneesi parandamiseks. Skeletilihaste metabolismis võib neere toniseeriv ja põrna tugevdav valem suurendada seerumi testosterooni taset ja soodustada spetsiifiliselt AR ekspressiooni gastrocnemius lihases atroofia mudelis, aktiveerides MyoD-ga seotud tegureid, et soodustada proliferatsiooni/diferentseerumist ja parandada lihaste vigastusi [49]. Kardiovaskulaarsetes kudedes soodustavad testosteroon ja AR kardiovaskulaarsete ja endoteelirakkude arengut ja funktsiooni [50–51] ning AR-positiivsed neuronid esinevad täiskasvanud ja keskealiste/vanemate rottide südameganglionides [52]. See, kas ravimtaimed kaitsevad südame-veresoonkonna süsteemi AR-modulatsiooni kaudu, vajab täiendavat kinnitamist.

Samal ajal näib AR taimne regulatsioon koespetsiifiline ja sõltuv patoloogilisest kontekstist. Mõned tõendid viitavad sellele, et androgeenitaolised maitsetaimed naguEpimeedium (淫羊藿), Koodonopsis(党参) jaCistanche(肉苁蓉) võib AR-i ülesreguleerida eesnäärmevähi kasvaja mikrokeskkonnas ja soodustada vähirakkude proliferatsiooni ja progresseerumist [53]. Seevastu teatud valemid, ravimtaimede paarid ja aktiivsed koostisosad (nt Xihuang Pill, Sanleng-Ezhu ürtide paar, Vaccaria tsüklopeptiid B) võivad avaldada eesnäärmevähivastast toimet, pärssides AR aktiivsust või blokeerides AR-ga seotud radu [54–56]. See näitab AR radade kahesuunalist reguleerimist eesnäärmevähi kontekstis. Kliiniliselt tuleks LOH-patsientide puhul, kellel on anamneesis eesnäärmevähk või ebanormaalne eesnäärmespetsiifiline antigeen (PSA), AR-i agonistliku toimega ravimtaimi nii palju kui võimalik vältida; AR-i inhibeerivad ravimtaimed/preparaadid võivad olla ohutumad. Soovitatav on ka range jälgimine, sealhulgas regulaarne PSA testimine ja digitaalne rektaalne uuring. Üldiselt võib TCM-i mitmerajaline, AR-i ekspressiooni ja funktsiooni mitme sihtmärgiga modulatsioon toetada selle terviklikke regulatiivseid eeliseid reproduktiivsete, neuroendokriinsete, metaboolsete ja motoorsete süsteemide vahel.

 

4. "Manifestatsioonide ravimine": LOH põhisümptomite leevendamine

4.1 Seksuaal- ja reproduktiivsümptomite parandamine

Seksuaalsed ja reproduktiivsed sümptomid on LOH-i kõige levinumad ilmingud, sealhulgas libiido langus, erektsioonihäired (ED) ja sperma kvaliteedi langus. TCM leiab, et neer salvestab essentsi ja reguleerib paljunemist, samas kui maks reguleerib hajumist ja "kontrollib kõõluseid", mõjutades otseselt erektsioonifunktsiooni. Seetõttu kasutatakse kliiniliselt sageli neeru toniseeriva ja maksa rahustava toimega ürte [57–59]. ED parandamiseks, võrreldes ainult TST-ga, võib TST kombineerimine Jiarongi tablettidega (佳蓉片), mis täiendab neerude olemust, vähendada meeste vananemise sümptomite (AMS) skoori, suurendada seerumi TT-d ja parandada rahvusvahelise erektsioonifunktsiooni indeksi (IIEF-5) skoori [15]. Teine kliiniline uuring näitas, et ED-ga LOH-patsientidel suurendas tadalafiili kombineerimine Xiongcan Yisheni valemiga võrreldes ainult tadalafiiliga oluliselt IIEF-5, TT ja FT, alandades samal ajal AMS-i [60]. Mehhaanilised uuringud näitavad, et icariin, neerude toniseerivate taimede aktiivne koostisosa, parandab erektsioonifunktsiooni spontaanselt hüpertensiivsetel rottidel, reguleerides nrf2, HO-1, DDAH ja PPAR- corpus cavernosum'is, inhibeerides ADMA-d ja suurendades P-eNOS/eNOS suhet [61].

Sperma kvaliteedi ja spermatogeneesi osas on kinnitatud, et Wuzi Yanzong Pill ja Jinkui Shenqi Pill (金匮肾气丸) soodustavad spermatogeneesi taastumist [62]. Safraniekstrakt parandab märkimisväärselt sperma kvaliteedi langust D-galaktoosist põhjustatud LOH hiirtel [19]. Mitmed neere toniseerivad monomeerid (ikariin, akteosiid, ginsenosiid Rg1) mitte ainult ei taasta LOH mudelrottide seerumi testosterooni, vaid parandavad ka seemnetorukeste kahjustusi ning suurendavad spermatogeenseid rakke ja spermatosoidide arvu [38]. Kaitsemehhanismid hõlmavad: vesiekstraktiCistancheaktiveerib Nrf2-vahendatud antioksüdantide radasid, et taastada antioksüdantide võime ning suurendada sperma kontsentratsiooni ja liikuvust, vähendades samal ajal deformatsiooni määra tsüklofosfamiidist põhjustatud munandikahjustuse mudelites [63]; Yishen Zhongzi valem (益肾种子方) vähendab ROS-i ja MDA-d, suurendab SOD-i ja CAT-i ning pärsib OS-vahendatud kaspaas-3 ülesreguleerimist, et parandada munandite/epididümaalseid vigastusi ja taastada spermatogeenne terviklikkus [64]; icariin parandab antioksüdantset seisundit, vähendab NOS aktiivsust ja NO taset, leevendab apoptoosi ja parandab munandite funktsiooni, et kaitsta spermatogeneesi [65].

4.2 Füüsilise jõudluse ja metaboolsete sümptomite parandamine

LOH-l on tavaliselt vähenenud energia, vähenenud lihasjõud, suurenenud keharasv ja düsreguleeritud glükoosi / lipiidide metabolism. TCM omistab need sümptomid "neeru-essentsi puudulikkusele". Neer juhib luid ja tekitab luuüdi; defitsiit põhjustab ebapiisava "üdi mere" ning kõõluste ja luude halva toitumise, mille tagajärjeks on väsimus ja nõrkus. Neeru yangi vähenemine ei suuda põrna soojendada ega muuta, mis põhjustab flegma niiskuse kogunemist ning rasvumist ja ainevahetushäireid. Kliinilised uuringud näitavad, et erinevatele sündroomidele kohandatud taimsed sekkumised võivad parandada füüsilisi ja metaboolseid sümptomeid. LOH-patsientidel, kellel oli kombineeritud yin-yangi puudulikkuse muster, vähendas Erxian Decoction (2仙汤) oluliselt füüsiliste/vaskulaarsete sümptomite skoori PADAM-i sümptomite skaalal [17]. Teises uuringus leiti, et Shibao Decoction (十宝汤) suurendas märkimisväärselt kogu keha ja apendikulaarse skeletilihaste massi indekseid ja vähendas insuliiniresistentsust neeruessentsi puudulikkusega patsientidel [16].

4.3 Vaimsete ja psühholoogiliste sümptomite parandamine

Meeste häirete hulgas on LOH-patsientidel kalduvus ärevusele ja depressioonile [66]. Süstemaatiline ülevaade näitas, et TCM on vaimsete/psühholoogiliste skooride parandamisel parem kui lääne meditsiin (testosteroonundekanoaat) [7]. Zhang Qi et al. [67] tegi ettepaneku, et depressiooniga LOH on tihedalt seotud "neeru-maksa-Tiangui" telg: neerupuudulikkus, mille essents on kahanenud ja vähenebTianguiviib vaimu ebapiisavale toitumisele kui initsiatiivile; maksa dispersiooni häire jaTianguidüsregulatsioon maksa qi stagnatsiooniga soodustab progresseerumist. Nad pooldavad neerude toniseerimist ja essentsi täiendamist, maksa rahustamist ja piirangute leevendamist ning reguleerimist.Tiangui. Kliiniliselt vähendas Erxian Decoction oluliselt vaimseid/psühholoogilisi sümptomeid PADAM-i skoorides pärast ravi [17], mis peegeldab neerude toniseeriva ja maksa rahustava lähenemisviisi positiivset rolli.

 

5. "Keha reguleerimine": glükoosi ja lipiidide ainevahetuse reguleerimine haiguste ennetamiseks

LOH on tihedalt seotud metaboolsete häiretega, nagu rasvumine, hüperlipideemia ja hüperglükeemia, ning need kaks põimuvad sageli, moodustades nõiaringi [68–70]. See mitte ainult ei pärsi testosterooni veelgi, vaid võib ka esile kutsuda ja süvendada LOH sümptomeid, soodustades haiguse progresseerumist ja mõjutades ravitulemusi [71–72]. TCM seostab ebanormaalset glükoosi/lipiidide metabolismi maksa, põrna, neerude ja teiste siseelundite talitlushäiretega [73–76]. Seetõttu saavad kliinilised sekkumised maksa rahustavate, põrna tugevdavate ja neere toniseerivate meetodite abil reguleerida glükoosi/lipiidide metabolismi ja kehakaalu, saavutades kaks eesmärki – ennetada LOH esinemist ja vähendada kordumist ("ravida haigust enne selle tekkimist" ja "edustada taastumist ja ennetada retsidiivi").

 

Tabel 1. Põhimehhanismid ja toetavad tõendid Hiina ravimtaimede valemite, ürdipaaride ja toimeainete kohta LOH ravis

Lühendid:LOH, hilise algusega hüpogonadism; OS, oksüdatiivne stress; HPG telg, hüpotaalamuse-hüpofüüsi-sugunäärmete telg; ROS, reaktiivsed hapniku liigid; MDA, malondialdehüüd; SOD, superoksiiddismutaas; CAT, katalaas; GSH, glutatioon; GPx4, glutatioonperoksüdaas 4; AR, androgeeni retseptor.

(A) "Õiglaste toetamine" (munandite mikrokeskkonna homöostaasi taastamine)

Tegevuse tase	Tee / sihtmärk	TCM-i terapeutiline strateegia	Annustamisvorm, annus ja kestus (nagu teatatud)	Peamised efektid	Tüüpiline valem / toimeaine	Tõendite tüüp	Viited
Taastage redoks-homöostaas	Antioksüdantide kaitse (GPx4, GSH, SOD, CAT), ROS/MDA	Toniseerige neerude loetamatussündroom	Xiongcan Yisheni valem(雄蚕益肾方) 10,4, 20,8, 41,6 g/kg; 1 × päevas;28 days	↑ GPx4, GSH, SOD, CAT aktiivsus; ↓ ROS, MDA; redoks-tasakaalu taastamine; suurenenud antioksüdantne võime	Xiongcan Yisheni valem	Loomkatse	[22–23]
Taastage redoks-homöostaas	PI3K-Akt-Nrf2 signaalimine	-	Safrani ekstrakt10, 20 mg/kg; 1 × päevas;30 days	PI3K–Akt–Nrf2 raja aktiveerimine; paranenud oksüdatiivsed vigastused; ↑ testosterooni (T) taastumine (vihjendatud uuringu eesmärgist)	Safrani ekstrakt	Loom + raku katsed	[19]
Taasta rakutsükli stabiilsus	Vananemis-/põletikumarkerid (IL-1, IL-6, IL-8)	-	Ginsenosiid Rg1(intraperitoneaalne) 40 mg/kg; 1 × päevas;26 days	↓ IL-1/IL-6/IL-8 geeni ekspressioon; vähenenud vananevad Leydigi rakud (vananemisvastane)	Ginsenosiid Rg1	Loom + raku katsed	[26]
Taasta rakutsükli stabiilsus	HSP90/p38/NF-κB rada	-	Shanyao-Huangjingi ürtide paar(山药–黄精) (1. rühm: 2,5 g/kg Shanyao keetmine + 2.5 g/kg Huangjingi keetmine; 2. rühm: 5 g/kg Shanyao + 2.5 g/kg Huangjing; 3. rühm: 2,5 g/kg Shanyao + 5 g/kg); 1 × päevas;21 days	Reguleeritud HSP90/p38/NF-κB; paranenud apoptoos roti munandites (anti-apoptoos)	Shanyao-Huangjingi ürtide paar	Loomkatse	[27]
Taastage autofagia homöostaas	PINK1 / Parkini vahendatud mitofagia	-	Xiongcan Yisheni valem10,4, 20,8, 41,6 g/kg; 1 × päevas;28 days	↑ PINK1 ja Parkini valgu tase; Leydigi raku mitofagia / autofagia taastamine	Xiongcan Yisheni valem	Loomkatse	[29]
Taastage autofagia homöostaas	AMPK-mTOR rada	Toniseerib neerusid ja täiendab essentsi	Heshouwu Keetmine(何首乌饮) 6,13 g/kg; 2 × päevas; etapiviisiline doseerimine;90 days	Aktiveeritud AMPK-mTOR rada; suurenenud Leydigi rakkude autofagia võime	Heshouwu Keetmine	Rakukatse	[30]
Taastage autofagia homöostaas	Beclin-1; LC3-II/I	Toniseerib neerusid	Yijingi kapsel(养精胶囊) 0,315, 0,63, 1,26 g/kg; 1 × päevas;28 days	↑ Beclin-1 ja LC3-II/I; soodustas autofagosoomide moodustumist; suurenenud testosterooni sünteesi võime (autofagia regulatsiooni kaudu)	Yijingi kapsel	Loomkatse	[31]
Taasta tsirkadiaanrütmi homöostaas	Kella geenid BMAL1, NR1D1, PER2, CRY1	-	Xiongcan Yisheni valem10,4, 20,8, 41,6 g/kg;2× päevas; 28 days	↑ BMAL1/NR1D1/PER2/CRY1 mRNA ja valk; taastatud munandi tsirkadiaanrütm; paranenud steroidogeneesi düsfunktsioon, mis on seotud rütmihäiretega	Xiongcan Yisheni valem	Loomkatse	[34]

---

(B) "juure ravimine" (endogeense testosterooni sünteesi ja ülesvoolu reguleerimise taastamine)

Tegevuse tase	Tee / sihtmärk	TCM-i terapeutiline strateegia	Annustamisvorm, annus ja kestus (nagu teatatud)	Peamised efektid	Tüüpiline valem / toimeaine	Tõendite tüüp	Viited
HPG telje moduleerimine	Seerumi LH, FSH (ja kliinilise seisundi paranemine)	Toniseerib maksa ja neerusid; puudujääki täiendada	Modifitseeritud Shibao Keetmine(加味十宝汤) 1 annus päevas, võetakse hommikul ja õhtul;12 nädalat	↑ LH, FSH (ja kliiniline seisund paranes)	Modifitseeritud Shibao Keetmine	Ühe keskusega randomiseeritud topeltpime kliiniline uuring	[35]
HPG telje moduleerimine	Seerumi LH, FSH, TT	Toniseerib neere ja rahustab maksa	Neere toniseeriv ja maksa rahustav valem1 annus päevas, võtta hommikul ja õhtul;3 kuud	↓ LH, FSH; ↑ TT	Neere toniseeriv ja maksa rahustav valem (复方/汤剂)	Ühe keskusega randomiseeritud topeltpime kliiniline uuring	[14,36–38] (nagu on näidatud tabelis)
HPG telje moduleerimine	Seerumi LH, FSH, testosteroon	Toniseerivad neerud ja muud,loetamatudja muud,loetamatudja muud,loetamatud	Ikariin + akteosiid + ginsenosiid Rg1igaüks 200 mg/kg; 1 × päevas;60 days	↓ LH, FSH; ↑ testosteroon	Icariin; akteosiid; Ginsenosiid Rg1	Loomkatse	[38]
Reguleerige testosterooni biosünteesi	Star, TSPO, SF-1, CYP11A1, HSD3B7, HSD17B4	Toniseerib neere ja rahustab maksa	Xiongcan Yisheni valem10,4, 20,8, 41,6 g/kg;2× päevas; 28 days	↑ StAR/TSPO/SF-1/CYP11A1/HSD3B7/HSD17B4; ↑ testosteroon	Xiongcan Yisheni valem	Loomkatse	[34,41]
Reguleerige testosterooni biosünteesi	StAR, 3-HSD, P450scc (CYP11A1)	-	Ginsenosiid Rg1(intraperitoneaalne) 40 mg/kg; 1 × päevas;26 days	↑ StAR, 3-HSD, P450scc (geen/valk); vähenenud vananevad Leydigi rakud	Ginsenosiid Rg1	Loom + raku katsed	[26]

Kliinilised uuringud näitavad, et pärast 6-kuulist ravi Wuzi Yanzong Pill'iga kombineerituna testosteroonundekanoaadiga 2. tüüpi diabeediga LOH-patsientidel paranesid KMI, vööümbermõõt, tühja kõhu veresuhkur, 2-tunnine söögijärgne glükoos, HbA1c, insuliiniresistentsuse indeks, üldkolesterool, LDL-C ja HDL-d võrreldes märkimisväärselt ning võrreldes algtasemega, LDL-C ja HDL-d. ainult testosterooni sisaldav rühm [39]. Teine kliiniline uuring näitas, et neere toniseeriv ja põrna tugevdav valem reguleeris tõhusalt lipiidide metabolismi, parandas insuliiniresistentsust ja alandas vere glükoosisisaldust põrna-neeru puudulikkusega seotud düslipideemiaga II tüüpi diabeediga patsientidel [77]. Need leiud viitavad sellele, et TST põhjal võib sündroomiga diferentseeritud taimne sekkumine parandada metaboolseid häireid ja seeläbi suurendada üldist efektiivsust metaboolse sündroomiga LOH patsientidel.

Mehhaaniliselt võib põrna tugevdamise, maksa rahustamise ja hägususe kõrvaldamise meetod parandada glükoosi/lipiidide häireid ja insuliiniresistentsust II tüüpi diabeedi mudelirottidel, reguleerides üles maksa IRS-1 ja GLUT-4 valke [78]. Zishen Qinggani valem (滋肾清肝方) võib vähendada lipiidide sünteesi, pärssides rasvhapete süntaasi ja reguleerida NF-κB signaaliülekannet, et parandada glükoosi/lipiidide metabolismi [79]. Astragaluse polüsahhariidid võivad vähendada maksa lipiidide ladestumist ja alandada vere glükoosisisaldust, pärssides Wnt1 rada diabeetilistel rottidel [80]. Need molekulaarsed leiud annavad teadusliku põhjenduse LOH integreeritud Hiina-Lääne juhtimiseks.

 

6. Järeldused ja perspektiivid

LOH TCM-ravi iseloomustavad mitmeteelised ja mitmetasandilised toimingud. Pärast taimset sekkumist näitavad LOH-mudeli rottidel kõikehõlmavat paranemist munandite interstitsiumis, spermatosoidide arvus, mitokondriaalses vigastuses ning histoloogilistes ja ultrastruktuurilistes muutustes [81–82]. Võrgufarmakoloogia viitab sellele, et Jiarongi tabletid võivad ravida LOH-d, suunates Leydigi rakkudes testosterooni-biosünteetilisi ensüüme, oksüdatiivset stressi, apoptoosi ja muid teid [20]. Samamoodi aitab safraniekstrakt taastada redoks-homöostaasi, pärssides samal ajal apoptoosi [19]. Need leiud näitavad, et TCM suudab saavutada terviklikku sekkumist sünergistlike strateegiate kaudu, milleks on "õigete toetamine", "juure ravimine" ja "ilmingute ravimine". Arvestades tihedat patoloogilist seost metaboolse sündroomi ja LOH vahel, annab TCM-i glükoosi/lipiidide metabolismi reguleerimine kaks eelist: "haiguse ravimine enne selle tekkimist" ja "paranemise soodustamine ja retsidiivi vältimine", suurendades veelgi selle kliinilist väärtust. Tulevane kliiniline praktika peaks rõhutama LOH ja metaboolsete haiguste kaasuvate haiguste ravi, eriti kõrge riskiga populatsioonides, nagu rasvumine ja metaboolne sündroom, ning hindama teaduslikult kliinilist kasu. Praktiliselt on mõttekas ka TCM-i ennetuspõhimõtetel põhineva sekkumise optimaalse ajastuse uurimine.

Terapeutilise tähenduse poolest moodustavad "õigete toetamine", "juure ravimine" ja "ilmingute ravimine" orgaanilise terviku. "Õiglaste toetamine" keskendub munandite mikrokeskkonna taastamisele, taastades redoks-tasakaalu, rakutsükli homöostaasi, autofagia ja ööpäevased rütmid, pakkudes seeläbi sisemist 保障 ja pannes aluse "juure ravile" ja "ilmingute ravile". "Juure ravimine" rõhutab testosterooni biosünteesi ja füsioloogilise efektiivsuse taastamist neerude toniseerimise ja maksa rahustamise kaudu.Tiangui, HPG telje homöostaasi taastamine, steroidogeneesi parandamine ja AR funktsionaalse seisundi parandamine, et suurendada testosterooni kasutamise efektiivsust. "Ilmatsioonide ravimine" keskendub põhisümptomite leevendamisele – seksuaalfunktsiooni, füüsilise võimekuse ja meeleolu paranemine võib parandada järgimist ja optimeerida metaboolset tagasisidet, tugevdades seeläbi "juure" alust. Lõpuks, reguleerides süsteemseid seisundeid, nagu glükoosi/lipiidide metabolism, aitab TCM vähendada LOH esinemist ja kordumise riski. Praegused rikkalikud prekliinilised tõendid ja piiratud kliinilised uuringud pakuvad esialgset tuge "õigete toetamise", "juure ravimise", "ilmingute ravimise" ja "keha reguleerimise" osas ning pakuvad viiteid sündroomipõhisele retseptile. Täpsemalt kombineeritud yin-yangi defitsiidi korral Erxian Decoction, Jiarongi tabletid või ürdid, naguEpimeedium, CistanchejaPolygonatumsaab valida; neeruessentsi defitsiidi korral Shibao Decoction, Wuzi Yanzong Pill, Heshouwu Decoction, Zuogui Wan või maitsetaimed, naguDioscorea, Polygonatum, ja valmisRehmanniavõib kasutada; maksapiiranguga neerupuudulikkuse korral võib kaaluda Xiongcan Yisheni valemit, Shugan Yiyangi kapsleid (疏肝益阳胶囊) või ürte, nagu goji mari, valge pojeng ja tribulus. Sellegipoolest on kliiniliste tõendite tugevus piiratud – valimite suurus on sageli väike, uuringud on enamasti ühekeskuselised ja populatsioonid on sageli keerulised (LOH koos kaasuvate haigustega), mistõttu tegelikku mõju on raske täpselt hinnata. Tulevased katsed peaksid sõltumatu tõhususe ja ohutuse selgitamiseks kasutama rangeid ülesehitusi suurte valimite, mitmekeskuseliste topeltpimedate platseebokontrollitud meetoditega.

Kuigi mure TST kahjulike mõjude pärast püsib, ei tohiks tähelepanuta jätta ka taimsete kliiniliste rakenduste ohutust. Taimne mürgisus on sageli seotud vale doseerimise, mittestandardsete keetmismeetodite, ebamõistliku kasutamise ja ebaselgete mehhanismidega [83]. Seetõttu peaks LOH kliiniline praktika rõhutama täpset sündroomi eristamist, standardiseerima annustamis- ja valmistamismeetodeid ning ravimtaimi ratsionaalselt kombineerima, et minimeerida ohutusriske. Olemasolevad tõendid viitavad sellele, et teatud ürtide sobimatu kasutamine naguEvodia, Polygonum multiflorum(Ta Shou Wu),Bupleurum(Chai Hu) jaToosendan(Chuan Lian Zi) võib suurendada ravimite põhjustatud maksakahjustuse riski vastuvõtlikes populatsioonides (nt maksa-/neerupuudulikkusega inimesed) [84–85]. Ebanormaalsete PSA-tasemete või eesnäärmevähiga patsientide puhul tuleb olla eriti ettevaatlik AR-agonistlike ravimtaimede, näiteksEpimeedium, KoodonopsisjaCistanche. Seetõttu on eriti oluline põhjalik algtaseme hindamine, sealhulgas maksa- ja neerufunktsioon ning PSA.

Kokkuvõttes juhindub "neerupuudulikkuse koos maksapiirangu ja enneaegse kurnatusega" patogeneesist.TianguiTCM-i terviklik reguleeriv roll LOH-s realiseerub sünergistlike sekkumiste kaudu neljas dimensioonis - "toetada õigeid - ravida juure - ravida ilminguid - reguleerida keha" - moodustades mitmetasandilise ja täiskursuse terapeutilise võrgustiku. Mehhaaniliselt taastavad ravimtaimed, parandades munandite füsioloogilist tasakaalu, säilitades stressi tekitava mikrooksüdatsiooni ja kodukeskkonna. autofagia; selle põhjal reguleerivad nad HPG telje funktsiooni ja taastavad testosterooni biosünteetiliste ensüümide ekspressiooni, et taastada endogeenne testosteroon, ning moduleerivad AR-i aktiivsust mitmeteelise, mitme sihtmärgiga mehhanismide kaudu, et parandada androgeenide kasutamist ja füsioloogilist efektiivsust. Lõpuks, sekkudes süsteemsetesse seisunditesse, nagu glükoosi / lipiidide metabolism, hõlbustab TCM taastumist ja hoiab ära retsidiivi, kehastades tervikliku regulatsiooni ja ennetava meditsiini olemust ning tuues esile selle eristavad eelised võrreldes ainult TST-ga, pakkudes seeläbi praktilisi viiteid TCM-i kliiniliseks kasutamiseks LOH-s.

 

 

 

Viited

 

[1] 中国老年保健协会生长发育和性腺疾病专业委员会. 男性迟发性性腺功能减退症的诊疗指南[J]. 中华医学杂志, 2025, 105 (9):650-660.
[2] 男性迟发性性腺功能减退症中西医结合诊疗与健康管理专家共识[J]. 中华男科学杂志, 2024, 30 (10):942-952.
[3] Liu YJ, Shen XB, Yu N jt. Hilise algusega hüpogonadismi levimus keskealiste ja eakate meeste seas Hiinas: riikliku uuringu tulemused [J]. Asian J Androl, 2021, 23 (2): 170–177.
[4] Santos MRD, Bhasin S. Testosterooniravi eelised ja riskid meestel, kellel on vanusega seotud testosterooni langus [J]. Annu Rev Med, 2021, 72:75-91.
[5] Snyder P. Hilise algusega hüpogonadismi ravi testosterooniga – eelised ja riskid[J]. Rev Endocr Metab Disord, 2022, 23 (6): 1151-1157.
[6] Miranda EP, Torres LO. Hilise algusega hüpogonadism: eesnäärme ohutus[J]. Andrology, 2020, 8 (6): 1606–1613.
[7] 司红梅, 于旭东, 商建伟, 等. 中医药治疗迟发性性腺功能减退症的系统评价与Meta分析[J]. 中国实验方剂学杂志, 2021, 27 (3): 191–197.
[8] 吴悔, 宁港, 李波男, 等. 从"日癸-肝肾"论治男性迟发性性腺功能减退症[J]. 湖南中医药大学学报, 2023, 43 (2):354-358.
[9] 吴悔, 宁港, 李波男, 等. 基于"日癸失于时序"论治男性迟发性性腺功能减退症[J]. 北京中医药大学学报, 2024, 47 (11):1501-1505.
[10] 赵志伟, 李玉坤, 刘大胜, 等. 中医"9法5径"临证法则治疗男性迟发性性腺功能减退症思路探析[J]. 中国性科学, 2025, 34 (9):77-82.
[11] 苏亮, 曹䶮, 朱健, 等. 从男性迟发性性腺功能减退症探析男性"日癸"内涵[J]. 中国中医基础医学杂志, 2022, 28 (11):1791-1793.
[12] 吴悔, 宁港, 李波男, 等. 男性迟发性性腺功能减退临床辨治思路及预防调护策略[J]. 中华男科学杂志, 2025, 31 (8):757-760.
[13] Zhang H, Deng S, Liu L jt. Hiina traditsioonilise taimse meditsiini (Fufang Xuanju kapsel) kliiniline efektiivsus hilise algusega hüpogonadismi meestel, millega kaasneb seksuaalne düsfunktsioon [J]. Medicine (Baltimore), 2025, 104 (1):e41160.
[14] 姚哲敏, 黄双双, 单云峰. 复方玄驹胶囊治疗男性迟发性性腺功能减退临床研究[J]. 新中医, 2023, 55 (15):105-109.
[15] 吴猛, 郝宝金, 梁威宁, 等. 佳蓉片联合十一酸睾酮胶丸治疗迟发性性腺功能减退症的多中心临床疗效观察[J]. 中华男科学杂志, 2020, 26 (4):346-350.
[16] 陈少康, 单意, 史振滏, 等. 十宝汤治疗肾精亏虚型迟发性性腺功能减退的临床研究[J]. 中华男科学杂志, 2025, 31 (7):630-636.
[17] 张奇峰, 张焱, 丁毅. 2仙汤治疗肾阴阳2虚型男性迟发性性腺功能减退症临床研究[J]. 南京中医药大学学报, 2018, 34 (3):269-272.
[18] 袁书凝, 韦妮妮, 杨晓玉, 等. 睾丸氧化应激与男性迟发性性腺功能减退症[J]. 国际生殖健康/计划生育杂志, 2025, 44 (4):311-315.
[19] Liu H, Guo Z, Zang Z jt. Safrani ekstrakt leevendab D-gal-indutseeritud hilise algusega hüpogonadismi, aktiveerides PI3K-Akt-Nrf2 signaaliraja [J]. J Ethnopharmacol, 2025, 340:119273.
[20] 胡瑞, 吴悔, 李波男, 等. 基于网络药理学方法探讨佳蓉片治疗男性迟发性性腺功能减退症的可能机制[J]. 中华男科学杂志, 2022, 28 (10):915-925.
[21] 吴冰燕, 曹原, 刘思丽, 等. 氧化应激对公鸡睾丸组织结构及睾酮合成相关基因表达的影响[J]. 农业生物技术学报, 2024, 32 (3):605-616.
[22] 唐雪, 李波男, 周海亮, 等. 雄蚕益肾方对迟发性性腺功能减退症大鼠睾丸组织形态学改变及抗氧化作用研究[J]. 湖南中医药大学学报, 2020, 40 (8):951-956.
[23] 彭阿建, 宁港, 吴悔, 等. 雄蚕益肾方对小鼠睾丸间质细胞氧化应激损伤后铁死亡的影响[J]. 中华男科学杂志, 2024, 30 (7):640-647.
[24] 吴悔, 宁港, 李波男, 等. Nrf2 对睾丸微环境的影响及其在男性疾病中的研究进展(英文)[J]. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences, 2023, 32 (7): 513-526.
[25] 毕佳杰, 马婧, 李波, 等. 百合育子方对少弱精子症大鼠睾丸锌稳态,CFTR 和 Keap1/Nrf2/HO-1 信号通路影响[J通路影]. 中国中西医结合杂志, 2024, 44 (2):193–201.
[26] 向叶舟, 汪子铃, 肖含先之, 等. 人参皂苷Rg1拮抗D-半乳糖致睾丸间质细胞雄激素分泌障碍的机制研究[J]. 中国细胞生物学学报, 2021, 43 (7): 1437–1445.
[27] 王成立, 王子晗, 刘嘉. 山药-黄精药对通过调控 HSP90/p38/NF-κB 改善大鼠少弱精子症[J]. 药物评价研究, 2025, 48 (11): 3073-3087.
[28] 李维仁, 侯垒, 崔功静, 等. 老年大鼠睾丸间质细胞自噬的变化[J]. 中国男科学杂志, 2013, 27 (7):3-7,12.
[29] 周兴, 唐雪, 吴霞, 等. Märkus: PINK1/Parkin 通路介导 LOH 大鼠睾丸间质细胞线粒体自噬研究[J]. 中华男科学杂志, 2020, 26 (12): 1129–1134.
[30] 李朝英, 李思睿, 张伟, 等. 补肾中药通过 AMPK-mTOR 通路提高肾精亏虚大鼠睾丸间质细胞自噬能力[J]. 河北大学学报(自然科学版), 2024, 44 (6): 633-642.
[31] 金亦涵, 邢栋, 孙大林, 等. 养精胶囊通过调节自噬提高睾丸间质细胞睾酮合成功能的研究[J]. 中国男科学杂志, 2023, 37 (6):39-43,77.
[32] 高磊, 洪金, 张丽萍, 等. 生物钟基因调控牦牛睾酮分泌的机制研究[J]. 西北农林科技大学学报(自然科学版), 2023, 51 (3):9-18,28.
[33] 丁赫, 郭乐薇, 徐高青, 等. BMAL1 对小鼠睾丸间质细胞凋亡的影响[J]. 中国畜牧杂志, 2019, 55 (6):63–67.
[34] 吴悔, 宁港, 李波男, 等. 雄蚕益肾方对雄性迟发性性腺功能减退大鼠睾丸组织生物钟基因表达的影响[J]. 中华男科学杂志, 2023, 29 (1):76-82.
[35] 单意, 陈少康, 史振滏, 等. 加味十宝汤对肾精亏虚型男性迟发性性腺功能减退症合并糖尿病患者血清性激素水平的影响[J]. 中国实验方剂学杂志, 2025, 31 (1):227-233.
[36] 刘志东, 温庆辉, 缪海婷. 补肾疏肝法治疗男性迟发性性腺功能减退症的疗效及对 IGF-1,INSL3 的影响[J]. 现代中西医结合杂志, 2024, 33 (3):361-364.
[37] 王孙亚, 李望辉, 宾东华, 等. 雄蚕益肾方联合小剂量睾酮补充治疗男性迟发性性腺功能减退症临床观察[J]. 湖南中医药大学学报, 2018, 38 (8):903-907.
[38] 贾波, 尹漾阳, 姚俊波, 等. 中药单体对迟发性性腺功能减退模型大鼠的疗效与作用机制研究[J]. 中国性科学, 2025, 34 (01):129-133.
[39] 曹琳, 赵晓丽, 谢绍锋, 等. 5子衍宗丸联合十一酸睾酮胶丸治疗男性 2 型糖尿病合并迟发性性腺功能减退症 42 例[J]. 西部中医药, 2019, 32 (12):73-76.
[40] 李维仁, 韩勃萱, 刘涛, 等. 老年人睾丸间质细胞结构及 StAR 和 P450scc 蛋白表达的变化[J]. 北京大学学报(医学版), 2011, 43 (4):505-508.
[41] 周兴, 李波男, 周海亮, 等. 雄蚕益肾方对LOH大鼠Leydig细胞胆固醇转运蛋白,睾酮合成酶和SF-1表达的影响[J]. 中华男科学杂志, 2020, 26 (3): 258–264.
[42] 牛晓振, 郑军华, 耿江, 等. 男性更年期综合征患者性腺轴功能变化及其与代谢综合征的关系的动物性实验研究[J]. 临床与病理杂志, 2015, 35 (4):603-608.
[43] He M, Wang L, Chen Y jt. Wuziyanzongi pillide mõju suguhormoonide tasemele ning tuumaga seotud antigeeni Ki-67 ja androgeeniretseptori ekspressioonidele noorte rottide munandites [J]. J Tradit Chin Med, 2016, 36 (6): 743-748.
[44] Choi SW, Jeon SH, Kwon EB jt. Korea ravimtaimede valemi (modifitseeritud Ojayeonjonghwan) mõju androgeeniretseptori ekspressioonile hilise algusega hüpogonadismi vananeva roti mudelis [J]. World J Mens Health, 2019, 37 (1): 105–112.
[45] 刘晓柳, 李光千, 赵小明. 雄性大鼠下丘脑雄激素受体蛋白及其 mRNA 表达的探讨[J]. 神经解剖学杂志, 2003, (4):423-426.
[46] 田硕, 白明, 苗明3. 杜仲叶总黄酮对围绝经期大鼠模型的影响[J]. 中华中医药杂志, 2018, 33 (12):5386-5391.
[47] 吴岩橙, 滕凤猛, 卢阳, 等. 基于网络药理学和分子对接技术对优精种子汤治疗少弱精子症的作用靶点及分子机制研究[J]. 中国临床研究, 2025, 38 (3):445-451.
[48] ​​Bao B, Yang Z, Deng S jt. Zuogui Wan parandab GC1-spg rakkude spermatogeneesi AR-ga seotud radade moduleerimise kaudu [J]. Andrologia, 2022, 54 (6):e14407.
[49] 常岑, 金晔华, 张超超, 等. 基于雄激素-雄激素受体通路探析补肾健脾方改善骨骼肌萎缩的机制[J]. 时珍国医国药, 2018, 29 (12):2907-2909.
[50] 陈玉慧, 李学伟, 马继登. 睾酮及其受体对心血管发育和功能的影响[J]. 中国生物化学与分子生物学报, 2021, 37 (11):1423-1431.
[51] 邹和德, 陈文康, 赵家有. 男性雄激素影响血管内皮细胞机制的研究进展[J]. 中国现代医学杂志, 2024, 34 (7):55-59.
[52] 刘晓柳, 吴秀卿, 李光千, 等. 中老年雄性大鼠心内神经节雄激素受体及其 mRNA 的表达变化[J]. 神经解剖学杂志, 2006, (1):85-88.
[53] Zhang Z, Ip S, Cho WC jt. Androgeensete Hiina taimsete ravimite mõju hindamine androgeeniretseptoritele ja kasvaja kasvule eksperimentaalsetes eesnäärmevähi mudelites [J]. J Ethnopharmacol, 2020, 260:113058.
[54] 吴丽通, 洪志明, 袁金筠, 等. 3棱-莪术药对通过相须配伍协同调控 AR/FOXA1信号轴及肿瘤相关巨噬细胞 M2 极化增强抗前列腺癌作用研究[J]. 中国中药杂志, 2026, 51 (3): 799–810.
[55] 戴新军, 龙衍, 邹博, 等. 基于 AR/mTOR 信号通路探讨西黄丸对前列腺癌 LNCaP 细胞增殖,凋亡影响的实鶌研. 中国中药杂志, 2023, 48 (15): 4147-4155.
[56] 牟睿宇, 廖洋, 贾春鑫, 等. 王不留行环肽 B 逆转前列腺癌 C4-2 细胞激素非依赖性生长及作用机制[J]. 中草药, 2024, 55 (17):5898-5904.
[57] 李波男, 周青, 何清湖, 等. 基于数据挖掘探讨谭新华治疗勃起功能障碍用药规律[J]. 中国中医药信息杂志, 2023, 30 (8):23-28.
[58] 王耀武, 周馨, 朱智, 等. 基于数据挖掘探讨中医药治疗勃起功能障碍的临床运用现况及规律[J]. 中国性科学, 2023, 32 (1):5-10.
[59] 王彪, 林群芳, 杨扬, 等. 谭新华运用子类中药治疗男性不育症经验[J]. 上海中医药杂志, 2024, 58 (10):48-50,62.
[60] 王孙亚, 李望辉, 周兴, 等. 雄蚕益肾方联合小剂量他达拉非治疗男性迟发性性腺功能减退症伴男性勃起功能障碍的临床研究[J]. 中国性科学, 2019, 28 (6):19-22.
[61] 杨焜木, 杨志惠, 姜睿. 淫羊藿苷上调 NRF2 改善 SHR 大鼠勃起功能[J]. 中华男科学杂志, 2021, 27 (2):106–113.
[62] 张树成, 贺斌, 王尚明, 等. 5子衍宗丸和金匮肾气丸对动物生精功能影响的比较研究[J]. 中国计划生育学杂志, 2009, 17 (7):401-404.
[63] 夏伦斌, 蒋平, 何燕飞, 等. 肉苁蓉水提物对环磷酰胺致小鼠睾丸损伤的保护作用及其机制初探[J]. 中华男科学杂志, 2022, 28 (9):771-778.
[64] 韩强, 曾银, 王任远, 等. 基于氧化及 Kaspaas-3 凋亡探讨益肾种子方防治大鼠睾丸损伤机制研究[J]. 中国中西医结合杂志, 2023, 43 (9): 1095–1099.
[65] 吴瑶, 时姗姗, 柳海燕, 等. 淫羊藿苷改善白消安联合环磷酰胺诱导的雄性小鼠生殖功能损伤的作用研究[J]. 中华男科学杂志, 2025, 31 (1):25-33.
[66] 袁亦铭, 方冬, 张志超, 等. 男科门诊常见疾病患者抑郁焦虑患病特点的单中心大样本调查研究[J]. 临床泌尿外科杂志, 2016, 31 (4):303-307.
[67] 张琪, 曹得中, 罗成龙, 等. 基于"肾肝-日癸"论治男性迟发性性腺功能减退症合并抑郁症[J]. 北京中医药, 2025, 44 (9):1173-1176.
[68] 黄崇兵, 王思宏, 倪孝兵, 等. 老年男性 2 型糖尿病患者血清睾酮与体重指数的相关性研究[J]. 中国处方药, 2024, 22 (6):171-173.
[69] 曹庆, 田艳霜, 明明, 等. 男性 2 型糖尿病患者腹型肥胖与性激素之间的相关性分析[J]. 大连医科大学学报, 2023, 45 (5):421-426.
[70] 白小岗, 李霞, 贾爱华, 等. 2 型糖尿病男性患者性激素水平与体重指数,糖脂代谢及胰岛素抵抗相关性分析[J]. 陕西医学杂志, 2022, 51 (9):1086-1089.
[71] 冯隽龙, 李海松, 孙松, 等. 转录组学联合网络药理学探究高血压通过cGMP/PKG信号通路诱导勃起功能逼机梍. 中华男科学杂志, 2024, 30 (9): 771–781.
[72] 尹利军, 杨亚南, 林小晶, 等. 雄激素及其受体在有氧运动改善肥胖及肥胖相关疾病症状和血糖血脂中的作用[J]. 中国运动医学杂志, 2020, 39 (7):552-561.
[73] 杨瑞娟, 李晓波, 白红霞, 等. 基于"清浊相干"理论探析运枢化浊法治疗 2 型糖尿病合并高脂血症思路[J]. 江西中医药, 2025, 56 (9):13-15.
[74] 刘乃华, 林传权, 高永, 等. 脾功能本质与"从脾论治"治法方药研究的探索与展望[J]. 广州中医药大学学报, 2024, 41 (10):2608-2614.
[75] 孙贵炎, 苏嘉楠, 安继仁, 等. 基于"精不正化"理论探讨糖尿病前期的中医药干预[J]. 中华中医药学刊, 2023, 41 (4):177-179.
[76] 马艺鑫, 宁顺宇, 吕晓明, 等. 基于"肝脾相关"理论探讨疏肝健脾法调控肠道微生态防治糖脂代谢性疾病[J]. 时珍国医国药, 2020, 31 (10):2450-2452.
[77] 潘梓珊, 李东玲, 冯敏瑶, 等. 补肾健脾方治疗 2 型糖尿病合并血脂异常患者的疗效及对脂联素的影响研究[J]. 广州中医药大学学报, 2024, 41 (1):54-61.
[78] 姜玉华, 陈曦, 张冰晗, 等. 健脾疏肝消浊法对 2 型糖尿病大鼠糖脂代谢及 GLUT-4,IRS-1 表达的影响[J]. 时珍国医国药, 2025, 36 (6): 1040–1044.
[79] 王景存, 田春雨, 张帆, 等. 基于转录组学探讨滋肾清肝方改善 2 型糖尿病糖,脂代谢的作用机制[J]. 中国实验方剂学杂志, 2024, 30 (8):109-117.
[80] 武洁, 刘旭光, 冯晓辞, 等. 黄芪多糖调控 Wnt1 信号对糖尿病大鼠糖脂代谢紊乱影响机制研究[J]. 辽宁中医药大学学报, 2024, 26 (11):43–51.
[81] 田园园, 李波男, 周海亮, 等. 佳蓉片对LOH大鼠睾丸形态结构与功能改善作用研究[J]. 中华男科学杂志, 2020, 26 (3): 237–241.
[82] 周兴, 周青, 何清湖. 雄蚕益肾方对迟发性性腺功能低下症大鼠睾丸组织病理变化与超微结构的影响[J]. 湖南中医药大学学报, 2017, 37 (6):586-590.
[83] 李娆娆, 张志杰, 王祝举, 等. 近 60 年中药毒副作用及不良反应文献分析[J]. 中国实验方剂学杂志, 2010, 16 (15):213-216,221.
[84] 陈洋, 董嘉皓, 李斐, 等. 吴茱萸毒性概述与思考[J]. 时珍国医国药, 2017, 28 (9):2215-2217.
[85] 吴豪 , 钟荣玲, 夏智, 等. 潜在肝毒性中药的成分研究进展 [J]. 中国中药杂志 , 2016, 41 (17):3209-3217.