HIV-ga seotud immuunsüsteemi düsregulatsioon nahas: liialdatud põletiku ja ülitundlikkuse tiigel

Abstraktne

Nahahaigused on progresseeruva HIV-ga seotud immunosupressiooni tunnused, millega kaasnevad rasked mittenakkuslikud põletikulised ja ülitundlikkuse seisundid, mis on sama levinud kui oportunistlikud infektsioonid. Sellised seisundid nagu papulaarne sügeluse lööve määravad AIDSi, samas kui hilinenud immuunvahendatud kõrvaltoimed, enamasti nahal, esinevad HIV-nakkuse ajal kuni 100- korda rohkem. Väliskeskkonnaga pidevalt kokku puutuval nahal on keeruline immuunsus. Tihe, tihedalt liituv barjäär basaalkeratinotsüütide ja epidermaalsete Langerhansi rakkudega, millel on antimikroobsed, kaasasündinud aktiveerivad ja antigeeni esitlevad funktsioonid. Naha dendriit-, nuum-, makrofaagi- ja kaasasündinud lümfoidrakud mängivad keskset rolli sobivate adaptiivsete immuunvastuste suunamisel ja polariseerimisel ning efektorimmuunrakkude kaubitsemise suunamisel. Viiruse püsiv replikatsioon põhjustab CD4 T-rakkude progresseeruvat vähenemist, samas kui Langerhans ja dermaalsed dendriitrakud toimivad viiruse reservuaaridena ja esimese viiruse kokkupuutepunktidena limaskestas. Naha tsütokiinide vastused ja vähenenud lümfoidpopulatsioonid loovad tiigli liialdatud põletiku ja ülitundlikkuse jaoks. Kuid peale histopatoloogilise kirjelduse on need ilmingud halvasti iseloomustatud. Selles ülevaates kirjeldatakse üksikasjalikult normaalset naha immunoloogiat, progresseeruva HIV-ga seotud immunosupressiooniga seotud muutusi ja HIV-ga suurenenud immuunsüsteemi düsregulatsiooni iseloomulikke tingimusi. Toome välja peamised uurimislüngad ja mitmed uudsed koepõhised strateegiad, et määratleda mehhanismid, mis pakuvad sihipäraseid lähenemisviise ennetamisele või ravile.

cistanche tubulosa – põletikuvastane

SISSEJUHATUS

Nahk on HIV-nakkuse ajal väga haige organ, kusjuures levinud on nii nakkuslikud kui ka põletikulised patoloogiad. Teatud nahailminguid, nagu papulaarne sügelev lööve (PPE) või oportunistlikud nahainfektsioonid, peetakse AIDS-i määravaks (Garg ja Sanke, 2017). Rasked nahainfektsioonid, samuti hilinenud immuunvahendatud kõrvaltoimed, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) on seotud kõrge haigestumusega ja võivad olla eluohtlikud (Peter et al., 2017). Nahk ja limaskest, olles pidevas kontaktis väliskeskkonnaga, omavad kompleksset immuunsust ning on ka kõige levinum HIV-viiruse sisenemiskoht. HIV-ga seotud immuunpatoloogia, mida kõige täpsemalt määratleb CD4 T-rakkude vähenemine, progresseerub spetsiifiliste muutustega naha ja limaskestade pindadel. Selles ülevaates kirjeldatakse üksikasjalikult normaalset naha immunoloogiat ja meie praegust arusaama progresseeruva HIV-ga seotud infektsiooni ja immunosupressiooniga seotud nahamuutustest ning sellest tulenevatest immuunsüsteemi düsregulatsiooni tingimustest, mis on suurenenud HIV-nakkusega inimeste seas. Toome välja peamised uurimislüngad nende seisundite patofüsioloogilises iseloomustuses, eriti hilinenud immuunvahendatud kõrvaltoimete osas, ja arutleme mitmete uudsete haigusmeetodite kohta, mida kasutatakse spetsiifiliste immuunradade väljavalimiseks.

NORMAALNE NAHA IMMUNOLOOGIA

Naha barjäär

Nahk koosneb kolmest peamisest kihist: epidermis, pärisnahk ja nahaalune. Keratinotsüüdid (KC) on epidermise peamine rakutüüp. Sarvkiht, mis koosneb surnud KC-de (korneotsüütide) ja rakkudevaheliste lipiidide kuhjadest, moodustab epidermise välimise kihi ja vastutab suurimal määral barjäärifunktsiooni eest (Kabashima et al., 2019). Epidermise sügavamas granuleeritud kihis hoitakse füüsilist kontakti KC-dega tihedate ristmike kaudu, luues teise kaitsekihi, mis on mikroobidele peaaegu läbitungimatu (Coates et al., 2019). Nahalisandite, nagu karvanääpsude ja higikanalite olemasolu tekitab aga soomuse nõrkuse ja madala molekulmassiga ühendite, näiteks hapteenide, mikroorganismide või väikesemolekuliliste ravimite ja kemikaalide sisenemise koha (Kabashima et al., 2019). Sellisena vajab nahk tugevat immuunsüsteemi, mis on valmis patogeenide vastu tegutsema.

cistanche tubulosa – põletikuvastane

Kaasasündinud kaitsemehhanismid

Kaasasündinud ja adaptiivsed immuunrakkude populatsioonid, mis asuvad normaalses nahas, ja nende kaitsvad koostoimed on esile tõstetud joonisel 1a. KC-del on mitu immuunfunktsiooni, mis ekspresseerivad mustrituvastusretseptoreid, näiteks teemaksutaolisi retseptoreid, mis kutsuvad esile põletikueelsete tsütokiinide ja kemokiinide sekretsiooni, mis täiendavalt aktiveerivad nahas elavaid immuunrakke või värbavad neid nahka (Nestle et al., 2009; Richmond ja Harris, 2014). Nahakommensaalide olemasolu naguStaphylococcus epidermidisjuhib ka KC immuunvastuseid ja võib indutseerida immuunsüsteemi aktivatsiooni või pärssida sobimatuid immuunvastuseid (Lai et al., 2009; Linehan et al., 2018). Nuumrakud, mis kannavad retseptorit MRGPRX2, mis on peremees-kaitse antimikroobsete peptiidide retseptor (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020), on samuti olulised immuunkaitse jaoks. MRGPRX2-vahendatud nuumrakkude aktiveerimine aitab puhastada naha bakteriaalsest infektsioonist, soodustab paranemist ja kaitseb uuesti nakatumise eest (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020). Kaasasündinud lümfoidrakud (ILC), mis hõlmavad ILC1, ILC2 ja ILC3 populatsioone, on hiljuti tuvastatud kui olulised vahendajad kaasasündinud ja adaptiivsete immuunvastuste vahel. Neil on adaptiivsete CD4 T-rakkudega palju paralleelseid funktsioone ja nad toodavad T-rakkudega seotud tsütokiine ilma spetsiifilise antigeeniga stimuleerimata (Panda ja Colonna, 2019; Polese et al., 2020).

Nahk on koduks mitmele antigeeni esitlevate rakkude (APC) populatsioonidele, sealhulgas residendist alamhulkadele ja põletikuliste reaktsioonide käigus värvatutele. Nahas elavate APC-populatsioonide peamine roll on immuunvastuste esilekutsumine antigeenide kokkupuute ajal, aktiveerides resident-immuunrakke ning sidudes kaasasündinud immuunsüsteemiga adaptiivse immuunsüsteemi (Kupper ja Fuhlbrigge, 2004). Püsiseisundis on Langerhansi rakud (LC-d) peamised dendriitrakkude (DC) alamhulgad epidermises, samas kui CD1a + CD1c+ ja CD141hiCD14− DC-d moodustavad naha DC-d (Haniffa et al., 2015). LC-d ekspresseerivad CD207 (langeriini), C-tüüpi lektiini retseptorit, mis tunneb ära patogeeniga seotud molekulaarsed mustrid, samuti CD1a ja peamise histo-ühilduvuskompleksi II klassi molekulid, mis aktiveerivad T-abistaja (Th) vastuseid ja ristesitlevad antigeene CD8 T-le. rakud (Klechevsky et al., 2008; Zaba et al., 2009). Sarnaselt LC-dele on CD1a+CD1c+ DC-d võimelised polariseerima Th1 ja Th2 vastuseid ning ristesitlema eksogeenseid antigeene CD8+ T-rakkudele (Clausen ja Stoitzner, 2015; Haniffa et al., 2015), samas kui CD141hiCD14−DC-d on paremad ristesitlevad rakud (Haniffa et al., 2012). Makrofaagid on veel üks nahas paiknev APC-de populatsioon CD14+AF-mo-Mac (monotsüüdid) ja FXIIIa+CD14+AFhiMac (makrofaagid) alamhulkadena (Haniffa et al., 2015).

Adaptiivsed kaitsemehhanismid: resident ja vereringe

T-rakkude aktiveerimine nahka tühjendavates lümfisõlmedes põhjustab antigeenispetsiifiliste efektor-T (Teff) rakkude tootmist. Nahale migreeruvad Teff-rakud ekspresseerivad nahka suunavaid retseptoreid, täpsemalt süsivesikute epitoobi naha lümfotsüüdi antigeeni (CLA), mis seondub E-selektiiniga (Kupper ja Fuhlbrigge, 2004). Need Teffi rakud diferentseeruvad veelgi mälu T-rakkudeks, mis hõlmavad keskmälu, efektormälu (TEM) ja koe-residentse mälu (TRM) rakke (Sallusto et al., 1999). TRM-rakud on mälu T-rakkude alamhulk, mis paikneb epiteeli barjäärikoes ning nende rolli tervises ja haigustes hinnatakse üha enam (Park ja Kupper, 2015). Neil puuduvad rakumolekulid, mis võimaldaksid neil migreeruda lümfisõlmedesse (CCR7 ja CD62L) ja ekspresseerida koe elukohamarkereid (CD69 ± CD103) (Schunkert et al., 2021), mis paigutab need strateegiliselt kiireks kohapealseks immuunkaitseks teadaolevate patogeenide vastu. (Nestle et al., 2009). Neid iseloomustab fenotüüpselt kõige paremini CD44high, CD3+, CD4+/CD8+, CD45RO+CD69+CLA+CCR7−CD62Llow ja CD103+ / − (Schunkert jt, 2021). Sarnaselt T-rakkudega värvatakse B-rakud nahka endoteeli adhesioonimolekuli ja kemokiiniretseptori-ligandi interaktsioonide kaudu (Egbuniwe et al., 2015) ning mängivad rolli antigeenispetsiifiliste antikehade sünteesimisel, mis on üliolulised kaitseks patogeensete bakteriaalsete nahainfektsioonide vastu. nagu näiteksStaphylococcus aureus. 

HIV NAHA IMMUNOLOOGIA

Peamised naha immunoloogilised muutused pärast HIV-nakkust on esile toodud joonisel 1b.

CD4+ T-rakkude vähenemine on HIV-nakkuse tunnus (Okoye ja Picker, 2013). Lisaks on märgatavalt vähenenud CD4+ T-rakkude proliferatsioonivõime, suurenenud inhibeerivate molekulide CTLA-4 ja PD-1 ekspressioon ning suurenenud CD{{7} protsent. } apoptoosi läbivad T-rakud (Boasso et al., 2009). CD8+ ja terminaalsete efektor-T-rakkude suurenemisest on teatatud ka HIV-nakkusega normaalses nahas (Galhardo et al., 2004). Need rakud püüavad kontrollida käimasolevat retroviirusnakkust, kuid vahendavad ka raku/koe kahjustusi, mis võib kaasa aidata nahahäirete tekkele. Näiteks CD8+ T-rakkude poolt vahendatud granulüsiini sekretsioon kutsub esile KC rakusurma, nagu on täheldatud TEN-is (Chung et al., 2008; Yang et al., 2014). HIV-nakkusega seotud CD4+ T-rakkude arvu vähenemine toob kaasa ülemineku Th1 tsütokiini polarisatsioonilt Th2, mis väljendub IFN- ja tsütotoksiliste T-lümfotsüütide funktsioneerimise taseme järkjärgulise langusena ning IL-i järjestikuse tõusuna. {21}}, IL-5 ja IgE (Clerici ja Shearer, 1994, 1993; Klein et al., 1997).

Üha enam on kaudseid tõendeid selle kohta, et TRM-rakud mängivad rolli nahahaiguste vahendamisel, kusjuures kõige paremini kirjeldatakse psoriaasi ja allergilist kontaktdermatiiti (Cheuk et al., 2014; Clark, 2015; Guide jt, 2015; Suárez-Fariñas et al. ., 2011). Ravimireaktsioonide puhul on seni kõige paremini iseloomustatud nende rolli fikseeritud ravimipursetes (Mizukawa et al., 2002; Schunkert et al., 2021; Teraki ja Shiohara, 2003). Vaatamata vähestele tõenditele HIV-nakkuse kontekstis, on teiste viirusnakkuste, nagu herpes simplex viiruse (HSV) puhul teatatud, et HSV-spetsiifilised CD{9}} rakud jäävad suguelundite limaskestale TRM-rakkudena ja vahendavad viirusevastast funktsiooni. (Zhu jt, 2013, 2007); Seetõttu võib HIV-nakkuse ajal suureneda HIV-spetsiifiliste TRM-rakkude arv nahas ja see võib aidata kaasa nahahaiguste tekkele. On tehtud ettepanek, et viirusspetsiifilised TRM-rakud (st inimese herpesviiruste perekond) võivad ristreageerida ravimite poolt indutseeritud isepeptiididega, mida esitleb HLA riskialleel, mille tulemuseks on ravimite ülitundlikkusreaktsioonid (Schunkert et al., 2021; White). et al., 2015). Immunosupressiivsete regulatiivsete T-rakkude (Treg-rakkude) funktsioon põletikulistes nahakahjustustes on HIV-nakkuse kontekstis halvasti iseloomustatud. Väljaspool HIV-nakkust nahahaiguste (nt psoriaas ja TEN) korral on Tregide arv ja supressori aktiivsus vähenenud (Takahashi et al., 2009; Wölfer et al., 1998). HIV-nakkuse puhul on teatatud vastuolulistest andmetest HIV-i mõju kohta Tregi sagedusele ja ringluses olevatele pärssivatele võimetele (Chevalier ja Weiss, 2013).

LC-d ja naha DC-d on esimesed rakud, mis puutuvad kokku HIV-ga limaskestade kohtades ja on seetõttu HIV-nakkuse eelistatud sihtmärgid (Gray et al., 2020; Miller ja Bhardwaj, 2013). Th17-rakud, mis aitavad kaasa epiteeli barjääri terviklikkusele, on samuti HIV-nakkuse sihtmärgid, kuna on teatatud, et need on seedetrakti limaskesta koes ammendunud (Brenchley et al., 2008; Klatt ja Brenchley, 2010). Siiski on vähe tõendeid naha Th17 rakkude vähenemise kohta HIV-nakkuse korral. Kuigi DC-d mängivad keskset rolli viiruse ülekandes, sihtrakkude nakatumises ja HIV-antigeenide esitlemises (Manches et al., 2014), aitavad viiruskoormuse suurenemisele kaasa ka teised APC-d, näiteks makrofaagid. On näidatud, et TREM-1 aktiveerimine makrofaagidel HIV-i poolt pikendab makrofaagide ellujäämist, muutes need HIVi latentsetesse reservuaaridesse sobivateks peremeesteks (Campbell et al., 2019; Yuan et al., 2017). Kuigi KC-d ei nakatu otseselt HIV-ga, on nad võimelised sekreteerima immunomoduleerivaid tsütokiine, mis võivad hõlbustada viiruse replikatsiooni ja levikut (Galhardo et al., 2004). Nuumrakud ekspresseerivad ka CCR5 ja CXCR4 ning on latentselt nakatunud HIV allikaks (Marone et al., 2016; Sundstrom et al., 2007). Eelkõige on leitud, et ravimata HIV-ga patsientidel on suurenenud mitte-IgE-vahendatud vastused fluorokinoloonidele, nagu tsiprofloksatsiin, mis on MRGPRX2 väikese molekuliga ligand (Kelesidis et al., 2010). Samuti on näidatud, et TAT, HIV-1 TAT valgu fragment, aktiveerib MRGPRX2 (Grimes et al., 2019).

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

TEADMISTE HETKED: HIV-GA SEOTUD NAHAHÄIRED

Põletikulised nahahaigused

PPE ja eosinofiilne follikuliit.-PPE tekib sageli HIV-nakkuse varajases staadiumis ja seetõttu kasutatakse seda HIV-nakkuse varajase diagnoosimise markerina (Samanta et al., 2009) ning väidetavalt on haiguse esinemissagedus ja raskusaste pöördvõrdelised CD-ga. 4+ T-rakkude arv (Uthayakumar et al., 1997). Arvatakse, et PPE on liialdatud immunoloogilise reaktsiooni tulemus lülijalgsete hammustustele või nõelamistele, kusjuures haigusseisundiga patsientidel on teatatud kogu IgE suurenemisest (Jiamton et al., 2014). PPE-l on kliiniline kattuvus HIV-i eosinofiilse follikuliidiga (EF). Arvatakse, et EF-i vahendab Th2 vastus tundmatule patogeenile või ainetelePityrosporum ovalevõiDemodex folliculorum(follikulaarne lest), autoimmuunne reaktsioon sebotsüütidele või rasu komponendile (Brenner et al., 1994; Oladokun et al., 2018b). Kahjustatud nahas on teatatud IL-4, IL-5, RANTESi ja eotaksiini kõrgenenud tasemest, mis viitab Th2 mustrile (Amerio et al., 2001; McCalmont et al., 1995).

Seborroiline dermatiit.-Seborroiline dermatiit (SD) on põletikuline seisund, mis esineb kuni 40%-l HIV-nakkusega patsientidest (Mathes ja Douglass, 1985) ja ainult umbes 3%-l HIV-nakatunud patsientidest (Fröschl et al., 1990; Mathes ja Douglass, 1985; Valia, 2006). HIV-nakkusega inimestel tekib SD sageli äkiliselt, see on raskem ja on sageli ravile vastumeelne. See esineb HIV-nakkuse varakult, süvenedes CD4 T-rakkude arvu vähenemisega ning seda kasutatakse HIV-nakkuse ja haiguse progresseerumise varajase markerina (Ippolito et al., 2000; Uthayakumar et al., 1997). Kuigi SD patogenees pole hästi mõistetav, on olemas seos naha koloniseerimisega perekonna pärmiga.Malassezia. HIV-ga patsientide immuunsüsteemi düsregulatsiooni tagajärjel ei suuda immuunsüsteem pärmseenest puhastada, mis põhjustab pärmseene vohamist ja tõsist põletikku (Garg ja Sanke, 2017). Lisaks takistamatultMalasseziaproliferatsioonist, on teatatud kahjustatud SD-naha naha mikrobiota häiretest võrreldes tervete piirkondade omaga ning arvatakse, et see häire aitab kaasa paljudele teistele põletikulistele nahahaigustele, sealhulgas atoopilisele dermatiidile (AD) (Fercek et al., 2021). ).

Atoopiline dermatiit (HIV korral).-Atoopiline dermatiit on krooniline nahahaigus, mida iseloomustavad geneetiliselt vastuvõtlikel inimestel kseroos, sügelus ja nahapõletik (Oladokun et al., 2018b). Seda täheldatakse ligikaudu 30–50%-l HIV-nakkusega patsientidest, võrreldes 2–20%-ga HIV-nakatamata isikutel (Cedeno-Laurent et al., 2011; Lin ja Lazarus, 1995) ja sagedamini lastel (Sodré et al. ., 2020). HIV-haiguse progresseerumisel puudub konkreetne staadium, mis oleks seotud haiguse algusega; seetõttu ei kasutata seda diagnostilise ega prognostilise indikaatorina (Garg ja Sanke, 2017). Seda seostatakse Th2 tsütokiini profiiliga, millega kaasneb suurenenud IgE tase, suurenenud eosinofiilide hulk ning kõrgenenud IL-4 ja IL-5 tsütokiinide tase (Dlova ja Mosam, 2006; Ekpe, 2019; Majors et al., 1997). ). Hiljuti on näidatud, et AD-ga patsientidel on NK-rakkude puudulikkus, mis näib paranevat raviga (Kabashima ja Weidinger, 2020; Mack et al., 2020) ning oluline võib olla ka HLA ja tapja-Ig-sarnaste retseptorite geneetika. riskifaktorid (Margolis et al., 2021). HIV-vireemiat seostatakse NK-rakkude funktsionaalsete kõrvalekalletega ja see võib aidata kaasa atoopilise dermatiidi lubatavale keskkonnale (Fauci et al., 2005).

Krooniline aktiiniline dermatiit. Krooniline aktiiniline dermatiit (CAD) on haruldane, püsiv ja moonutav fotodermatoos, mis hõlmab mitmesuguseid nahahaigusi. HIV-nakkust seostatakse suurema tõenäosusega valgustundlikkuse tekkeks (Bilu et al., 2004; Pappert et al., 1994; Vin-Christian et al., 2000), kusjuures kõige levinumad on CAD, fotojaotusega ravimipursked, pellagra ja porphyria cutaneatarda. kirjeldatud fotodermatoosi spektrid (Isaacs et al., 2013; Koch, 2017). CAD-i kliinilised tunnused, sealhulgas levik ja morfoloogia, ei ole HIV-nakatunud ja nakatumata isikute vahel eristatavad. Valdavalt haigestuvad Fitzpatricku nahatüüpide V ja VI HIV-nakkusega mehed (Meola jt, 1997; Mercer et al., 2016; Wong ja Khoo, 2005, 2003) ning rasketel juhtudel HIV-ga seotud hilises staadiumis CAD. võib esineda hüpopigmenteerunud või vitiligo-laadse depigmentatsiooniga (Meola et al., 1997; Mercer et al., 2016). HIV-nakatunud juhtudel esineb tavaliselt esinemisel märkimisväärne immunosupressioon (CD4 arv < 200 rakku/mm3) (Meola et al., 1997; Wong ja Khoo, 2003). HIV-ga seotud CAD-i patogenees ei ole määratletud, kuigi arvatakse, et CD8+ T-rakud mängivad keskset rolli. CD4:CD8 suhte vähenemisest kahjustatud nahas on teatatud kõigi CAD vormide puhul (Hamada et al., 2017; Hawk, 2004; Pappert et al., 1994). On oletatud, et CAD-i antigeensed molekulid on DNA, RNA või nendega seotud molekulid (Hawk, 2004; Paek ja Lim, 2014).

Psoriaas (HIV-s).-Psoriaas on krooniline süsteemne põletikuline haigus, millel on nahailmingud. HIV-nakkusega inimestel on psoriaasi esinemissagedus kõrgem, see avaldub sageli ebatüüpiliselt, tugevamate kliiniliste tunnustega ja on sageli ravile vastumeelne (Cedeno-Laurent et al., 2011). Haiguse raskusaste on korrelatsioonis immunosupressiooni astmega (Garg ja Sanke, 2017; Wölfer et al., 1998). Psoriaas väljaspool HIV-nakkust on seotud Th1 tsütokiini profiiliga (Alpalhão et al., 2019). Arvestades kaugelearenenud HIV-nakkuse korral täheldatud Th2 lülitust, peetakse HIV-i psoriaasi paradoksaalseks (Alpalhão et al., 2019; Morar et al., 2010), kusjuures uuringud näitavad, et CD8+ T-rakud, eriti mälu alamhulk, mängivad rolli haiguse patogeneesis ja seega võib Th2 nihe olla liigne lihtsustamine (Cheuk et al., 2014; Fife jt, 2007; Morar jt, 2010; Smoller jt, 1990; Vissers jt, 2004). Huvitav tähelepanek on see, et psoriaasi põdevad patsiendid näivad olevat rikastatud geneetiliste variantidega, mis kaitsevad HIV{18}} haiguse eest (Chen et al., 2012). See hõlmab HLA klassi 1 B-alleele, mida on seostatud nii HIV-1 replikatsiooni kontrolli kui ka HLA-C kõrgendatud ekspressiooniga. Lisaks on HLA Bw4-80I ja aktiveeriv KIR3DS1 seotud HIV-i pikaajalise mitteprogresseerumisega ning suurenenud vastuvõtlikkusega psoriaasi suhtes (Jiang et al., 2013).

Immuunsüsteemi taastamise põletikulise sündroomi nahailmingud. Immuunsüsteemi taastamise sündroom on põletikuline seisund, mis on põhjustatud olemasolevatest mikroobidest, peremeesorganismidest või muudest antigeenidest, mis võivad tekkida, kui HIV-nakkusega patsiente alustatakse retroviirusevastaste ravimitega (Lehloenya ja Meintjes, 2006). Kombineeritud retroviirusevastane ravi (cART) põhjustab HIV viiruse replikatsiooni pärssimist ja viiruse koormuse vähenemist, mis viib CD4 rakkude arvu taastumiseni. Immuunsuse taastamine CART abil on kasulik, kuna vähendab oportunistlikke infektsioone ja vajadust pideva ravi järele. Immuunsüsteemi taastamise põletikuline sündroom (IRIS) avaldub aga selle immuunsuse taastumise tõttu, põhjustades mitmete infektsioonide ja põletikuliste nahahaiguste ajutist süvenemist (Lawn et al., 2005; Lehloenya ja Meintjes, 2006; Oladokun et al., 2018b). IRIS on kõige levinum patsientidel, kes alustavad CART-i CD4 rakkude arvuga<50 cells/mm3. The most common types of skin infections seen as part of IRIS include human papillomavirus, reactivation of the varicella-zoster virus, cutaneous mycobacterial infections, or molluscum contagiosum. Inflammatory skin disorders of IRIS include AD and EF (Oladokun et al., 2018c).

Naha ülitundlikkuse häired Makulopapulaarsed lööbed.Makulopapulaarsed lööbed (MPE) ehk morbilliformne lööve viitavad lööbele, mida iseloomustavad erüteemi taustal lamedad laigud ja kõrgenenud paapulid. MPE põhjused on naha kõrvaltoimed ja viirusinfektsioonid. MPE on naha kõrvaltoimete kõige sagedasem kliiniline ilming, kuigi see on tavaliselt kerge ja mööduv. HIV on MPE esilekutsumise hästi tunnustatud kofaktor. MPE on klassifitseeritud nii IVb (Th2) kui ka IVc tüüpi (tsütotoksiliste T-rakkude poolt vahendatud) ülitundlikkusreaktsioonideks (Ukoha et al., 2015). Väljaspool HIV-nakkust on immunohistokeemia (IHC) uuringud näidanud, et MPE rakuinfiltraadid koosnevad peamiselt CD4+ ja CD8+ T-rakkudest, mis ekspresseerivad tsütotoksilise funktsiooni perforiini ja gransüümi markereid (Yawalkar et al., 2000).

Tistanche toidulisandi eelised - kuidas tugevdada immuunsüsteemi

Cistanche Enhance Immunity toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Rasked naha kõrvaltoimed.Severe cutaneous adverse reactions (SCARs) occur at a higher rate in HIV-infected patients than in the general population and cause significant morbidity (Peter et al., 2019). SCARs are type IV hypersensitivity reactions, and in HIV-infected persons, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) and SJS/TEN are the two most frequently encountered treatment-limiting forms (Lehloenya and Dheda, 2012; Peter et al., 2019). SCAR is common in persons living with HIV and occurs at all severities of HIV-associated immunosuppression. Data linking CD4 cell count strata with certain SCAR combinations have been conflicting. For example, early studies identified CD4 cell counts >200 rakku/mm3 kui nevirapiinist (NVP) indutseeritud SJS ja ravimitest põhjustatud maksakahjustuse riskifaktor (Dube et al., 2013; Hasan et al., 2022; Tseng et al., 2014); Siiski on esinenud NVP-indutseeritud SJS-i juhtumeid koos raske immuunsupressiooniga (<200 cells/mm3 ) (Britto and Augustine, 2019) and studies where no association between CD4 counts and disease onset was found (Peters et al., 2010; Phanuphak et al., 2007).

On välja pakutud ka teisi progresseeruva immuunsüsteemi düsregulatsiooniga seotud tegureid, nagu CD8+ ja terminaalsete TEM-rakkude laienemine, krooniline immuunsüsteemi aktiveerumine, mis on seotud põletikuliste tsütokiinide liigse tasemega, Th-i alamhulga suhte muutused koos Th2 moonutusega ja Treg-rakkude võimalik ammendumine. /näidati, et see suurendab HIV-i haigestumise riski (Cardone et al., 2018; Peter jt, 2019; Phillips ja Mallal, 2018). HLA-geenide assotsiatsioonid kujutavad endast riski SCAR-ide tekkeks ja võivad alleelisageduse varieerumise tõttu olla populatsioonispetsiifilised; näide on HLA-B*58:01 riskialleel allopurinoolist põhjustatud SJS/TEN ja DRESS jaoks han-hiinlastel, afroameeriklastel ja Euroopa päritolu patsientidel (Fontana et al., 2021; Gonçalo et al., 2013; Goodman ja Brett, 2021; Hung et al., 2005; Saito jt, 2016; Zhou jt, 2021).

Ülitundlikkus abakaviiri suhtes.Abakaviir on nukleosiidi analoogi pöördtranskriptaasi inhibiitor, mida kasutatakse HIV-i ravis CART osana (Borrás-Blasco et al., 2008; Phillips ja Mallal, 2007). Ülitundlikkus abakaviiri suhtes on haruldane, kuid eluohtlik reaktsioon, mis esineb ligikaudu 3–5%-l ravi saavatest inimestest (Borrás-Blasco et al., 2008). Seda iseloomustavad palavik, nahalööve, seedetrakti häired ja hingamisteede sümptomid, mis ilmnevad 6 nädala jooksul pärast abakaviiriravi alustamist (Hetherington et al., 2001; Phillips ja Mallal, 2007). Abakaviiri ülitundlikkust piirab alleel HLAB*57:01 (Norcross et al., 2012; Ostrov et al., 2012) ning seda vahendab CD8+ T-rakkude aktivatsioon ja sellele järgnev põletikuliste tsütokiinide vabanemine. Nii abakaviiri ülitundlikkusreaktsiooni kui ka positiivse plaastri testi kahjustuse naha biopsiad on näidanud CD8+ T-rakkude infiltratsiooni (Giorgini et al., 2011; Micozzi et al., 2015; Shear et al., 2008). USA Toidu- ja Ravimiamet, Euroopa Ravimiamet ja Canada Health soovitavad rutiinses kliinilises praktikas HLA-B*57:01 alleeli abakaviiri ülitundlikkuse tuvastamiseks geneetilist sõeluuringut, et vähendada reaktsiooni tekkeriski (Mallal et al., 2008; Rauch jt, 2006; Wang jt, 2022; Zucman jt, 2007). Mitme ravimi HLA-sõeluuringu puhul on aga suureks koormaks see, et kuigi HLA riskialleel on vajalik, ei piisa sellest ravimiülitundlikkuse tekkeks, sest kõigil riskialleele kandvatel patsientidel ei teki reaktsioone (Peter et al., 2017). Cardone et al. (2018) töötasid välja HLAB*57:01 – transgeense hiire mudeli, mis näitas CD4+ T-rakkude rolli tolerantsuse vahendamisel abakaviiri poolt indutseeritud muutunud endogeensete peptiidide repertuaari suhtes ja pakkusid välja mehhanismi, mille abil CD{{33} } T-rakud pärsivad alalisvoolu küpsemist (Cardone et al., 2018; Phillips ja Mallal, 2018), mis võib selgitada, miks mõned HLA-B*57:01 kandjad taluvad abakaviiri.

UURIMISLÜNIKUD

Väljaspool HIV-nakkust on enamiku varem kirjeldatud põletikuliste nahahaiguste patogeenid immunohistoloogiliselt hästi iseloomustatud. Seevastu on vähe tõendeid immunoloogiliste muutuste kohta haiguskohas HIV-nakkuse taustal. Hoolimata olemasolevatest tõenditest HIV-i mõju kohta limaskesta pindadele, on vaja laieneda veelgi nahale, millel on erinevad epiteelibarjäärid, määratledes nii normaalse kui ka haigusega seotud mikrokeskkonna. Kokkuvõte HIV-ga seotud põletikulistest ja ülitundlikkusest tingitud nahahaigustest, nende kavandatud HIV-i düsregulatsiooni mehhanismist ja praegustest uurimisvaldkondades kasutatavatest tehnikatest on kirjeldatud tabelis 1, kusjuures makroskoopilised pildid toovad esile need iseloomulikud seisundid, mis on näidatud joonisel 2a–i. Enamik andmeid piirdub histopatoloogia ja IHC uuringutega ning puuduvad arenenud tipptasemel haigusmeetodid, mida kasutatakse haiguse patogeneesi mõistmiseks HIV-nakkuses ja väljaspool seda.

Tistanche'i eelised meestele - tugevdavad immuunsüsteemi

TEHNILISED LÄHENEMISVIISID

Laiendatud immunohistokeemia ja multipleksne fluorestsentsmikroskoopia

Põhiline immunohistokeemia on olnud põletikuliste nahahaiguste varajases määratluses hindamatu väärtusega, aidates tuvastada peamisi süüdlasi immuunrakkude populatsioone ja mõningaid nende poolt toodetavaid/ekspresseerivaid molekule, mis võivad haigust vahendada. Immunovärvimise sihtmärkide laiendamine parandab haiguse iseloomustamist ja tagab, et kõik võimalikud haiguse vahendajad haiguskohas on paljastatud. See hõlmab sihtimmuunrakkude populatsioonide (nii kaasasündinud kui ka adaptiivsete) ja nendega seotud tsütokiinide, kemokiinide ja rakupinna retseptorite laienemist. Lisaks annaks nende määratlemine HIV-nakkuses ja väljaspool seda suurepärase ülevaate HIV-i rollist haiguse progresseerumisel. Tuleb märkida, et teatud immuunrakkude populatsioonide, näiteks TRM-rakkude tuvastamine on endiselt väljakutse nende fenotüübilise heterogeensuse ja mitmete pinnamarkerite ekspressiooni tõttu, mis välistab standardsete kolmekordse kolokalisatsiooni immunofluorestsentsmeetodite kasutamise (Schunkert et al., 2021). Hiljutised edusammud multipleksse immunofluorestsentsmikroskoopia pildistamises aitavad seda barjääri ületada (Phillips et al., 2021; Willemsen et al., 2022).

Üherakulised immuunmeetodid: liikuge hulgitranskriptoomilistelt lähenemisviisidelt üherakulistele analüüsidele

Üherakuline RNA sekveneerimine (scRNA-seq) on veel üks võimas tehnika, mida on kasutatud immuun- ja mitteimmuunsete rakupopulatsioonide transkriptoomi iseloomustamiseks kahjustuse ja mittekahjustusega nahast põletikuliste ja ülitundlikkuse tingimustes. Transkriptoomilised muutused haiguskohas mitte ainult ei anna ülevaadet haiguse patogeensete mehhanismide praegusest mõistmisest, vaid aitavad tuvastada ka peamisi patogeenseid T-rakkude populatsioone, üleekspresseeritud geene ja muutunud rakuteed; seda kõike saab tõlkida personaliseeritud meditsiini kliiniliseks rakendamiseks (Shalek ja Benson, 2017). Psoriaasi nahakahjustuste korral on seda tehnikat kasutatud patogeensete ja regulatiivsete immuunrakkude alamrühmade geeniekspressiooniprofiilide selgitamiseks võrreldes normaalse nahaga ning isikupärastatud ja sihipäraste ravimeetodite määratlemisega (Kim et al., 2021). Lisaks on DRESS-i nahakahjustuste korral rakendatud radade analüüse, et tuvastada Jak-signaali muundur ja transkriptsiooniradade aktivaator kui potentsiaalsed terapeutilised sihtmärgid (Kim et al., 2020). Normaalse naha transkriptoomilise profiili mõistmine HIV-nakkuses ja väljaspool seda annab parema ülevaate immuunrakkudest ja geeniekspressiooni profiilidest püsiseisundis. HIV-nakkusega haige naha edasine profiilide koostamine aitab iseloomustada haigusi põhjustavaid rakupopulatsioone.

cistanche on kasulikud - tugevdab immuunsüsteemi

Ruumiline transkriptoomika

Vaatamata hiljutistele edusammudele scRNA-seq-is isoleeritud raku alampopulatsioonide tuvastamisel koes, on suutmatus tabada rakkude ruumilist paiknemist haiguskoe kohas. See ruumiteave on normaalse ja haige naha aluseks oleva rakusisese suhtluse mõistmisel ülioluline (Longo et al., 2021; Rao et al., 2021). Ruumiline transkriptoomika lahendab selle väljakutse, kaardistades füüsiliselt geenikomplektid, mis on ekspresseeritud konkreetsetes rakkude alamhulkades tegelikus koes, valgustades nišše, mis on rikastatud erinevate geenikomplektide jaoks. Seda tehnikat kasutatakse üha enam teiste nahahaiguste, näiteks vähi iseloomustamiseks (Ma et al., 2021), kuid meie teadmiste kohaselt ei ole seda käesolevas ülevaates kirjeldatud põletikuliste ja ülitundlikkuse nahahaiguste iseloomustamisel varem kasutatud. Seetõttu täiendab scRNA-seq lähenemisviisi integreerimine normaalse naha füüsiliselt kaardistatud transkriptoomilise atlasega HIV-is ja väljaspool seda veelgi haiges nahas täheldatud transkriptoomiliste muutuste olemust ja kohalikku jaotumist.

JÄRELDUSED JA TULEVIKUSUUNAD

On hästi teada, et HIV-nakkus suurendab erinevate põletikuliste nahahaiguste tekkeriski. Süsteemselt ja naha tasandil on välja pakutud ja kirjeldatud mitmeid HIV-st tingitud immunoloogilisi muutusi. Nahas asuvate immuunsete (kaasasündinud ja adaptiivsete) ja mitteimmuunsete rakkude alamrühmade homöostaatiline funktsioon muutub HIV-nakkuse ajal ja see kohalik immuunsüsteemi düsregulatsioon on põletikuliste nahahäirete tekke peamine põhjus. HIV-i otsene mehaaniline rada haiguskohas spetsiifiliste nahahäirete tekkes on endiselt raskesti mõistetav ja selle uurimiseks kasutatakse haiguskohas piiratud uurimismeetodeid. Tulevased teadusuuringud peavad lisaks laiendatud immunohistokeemiale ja mitmekordsetele lähenemisviisidele keskenduma ka nende arenenumate üherakuliste ja ruumiliste transkriptoomiliste lähenemisviiside rakendamisele, et paremini mõista spetsiifilisi muutusi naha immuunsuses, mis põhjustavad põletikulisi ja ülitundlikkushäireid, mis võivad areneda. uudsed biomarkerid ja sekkumisstrateegiad.

TUNNUSTUS

Immuunsüsteemi vahendatud ravimite kõrvaltoimete Aafrika projekt on osa Euroopa ja arengumaade kliiniliste uuringute partnerlusprogrammist 2, mida toetab Euroopa Liit (grandi number TMA2017SF-1981). Immuunsusvahendatud ravimite kõrvaltoimete Lõuna-Aafrika registrit ja biohoidlat toetab riikliku tervishoiuinstituuti (NIH) riiklik allergia- ja nakkushaiguste instituut auhinnanumbriga R01AI152183. JGP-d toetab NIH Fogarty karjääriarenguauhind (K43TW{10}}). TC saab rahalist toetust Kaplinna ülikooli terviseteaduste teaduskonna teadusuuringute osakonnalt ja NIH rahastatud magistriõppe stipendiumi (5 D43 TW010559). CB ja RS saavad rahalist toetust Euroopa ja arengumaade kliiniliste uuringute partnerlusest. Arvutit toetavad NIH Fogarty PhD stipendium (5 D43 TW010559) ja Lõuna-Aafrika Meditsiiniuuringute Nõukogu oma Bongani Mayosi riikliku terviseteadlaste programmi uurimisvõimekuse arendamise osakonna kaudu. RL-i tööd toetab Lõuna-Aafrika meditsiiniuuringute nõukogu ja Lõuna-Aafrika riikliku uurimisfondi hindamata teadlaste toetus. EJP annab aru NIH-lt (P50GM115305, R01HG010863, R01AI152183, U01AI154659, R13AR078623, UAI109565) ja Austraalia riiklikult tervise- ja meditsiiniuuringute nõukogult saadud toetustest. Ta saab Uptodate'ilt autoritasusid ning Jansseni, Vertexi, Biocrysti ja Regeneroni konsultatsioonitasusid. Ta on ID Pty kaasdirektor ja omab patenti HLA-B*57:01 abakaviiri ülitundlikkuse testimiseks ning tal on ootel patent inimese leukotsüütide antigeeni A*32:01 tuvastamiseks seoses eosinofiiliaga ravimireaktsiooni diagnoosimisega. ja Süsteemsed sümptomid ilma rahalise tasuta ega ole otseselt seotud esitatud tööga. Tunnustame Lõuna-Aafrika Vabariigist Kaplinnast pärit vabakutselist graafikadisainerit Karen Adamsoni, kes aitas figuuriillustratsioonidega.

VIITED

Afonso JP, Tomimori J, Michalany NS, Nonogaki S, Porro AM. Inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsiooniga seotud sügelev papulaarne purse ja eosinofiilne follikuliit: histopatoloogiline ja immunohistokeemiline võrdlev uuring. J Am Acad Dermatol 2012; 67:269–75. [PubMed: 22521200]

Alpalhão M, Borges-Costa J, Filipe P. Psoriaas HIV-nakkuses: värskendus. Int J STD AIDS 2019;30:596–604. [Avaldatud: 30813860]

Amerio P, Verdolini R, Proietto G, Feliciani C, Toto P, Shivji G jt. Th2 tsütokiinide, RANTESi ja eotaksiini roll AIDS-iga seotud eosinofiilses follikuliidis. Acta Derm Venereol 2001;81:92–5. [Avaldatud: 11501668]

Bilu D, Mamelak AJ, Nguyen RH, Queiroz PC, Kowalski J, Morison WL jt. Valgustundlikkuse kliiniline ja epidemioloogiline iseloomustus HIV-positiivsetel inimestel. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2004;20:175–83. [Avaldatud: 15238095]

Boasso A, Shearer GM, Chougnet C. Immuunsüsteemi düsregulatsioon inimese immuunpuudulikkuse viirusinfektsiooni korral: teadke seda, parandage see, vältige seda? J Intern Med 2009;265:78–96. [Avaldatud: 19093962]

Borrás-Blasco J, Navarro-Ruiz A, Borrás C, Casterá E. Negatiivsed nahareaktsioonid, mis on seotud uusimate retroviirusevastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse infektsiooniga patsientidel. J Antimicrob Chemother 2008;62:879–88. [Avaldatud: 18653488]

Brenchley JM, Paiardini M, Knox KS, Asher AI, Cervasi B, Asher TE jt. Diferentsiaalne Th17 CD4 T-rakkude ammendumine patogeensete ja mittepatogeensete lentiviiruse infektsioonide korral. Blood 2008;112:2826–35. [Avaldatud: 18664624]

Brenner S, Wolf R, Ophir J. Eosinofiilne pustuloosne follikuliit: teadmata põhjusega steriilne follikuliit? J Am Acad Dermatol 1994;31:210–2. [PubMed: 8040403] Britto GR, Augustine M. Inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) infektsiooni mukokutaansed ilmingud lastel immunosupressiooni astme kohta. Int J Dermatol 2019;58:1165–71. [PubMed: 30927252]

Campbell GR, RK, Spector SA. TREM-1 kaitseb HIV-1-nakatunud makrofaage apoptoosi eest, säilitades mitokondriaalse funktsiooni. mBio 2019;10. e02638–19. [Avaldatud: 31719184]

Cardone M, Garcia K, Tilahun ME, Boyd LF, Gebreyohannes S, Yano M jt. HLA-B*57 transgeenne hiiremudel:01-seotud abakaviiri ravimitaluvus ja reaktiivsus. J Clin Invest 2018;128:2819–32. [Avaldatud: 29782330]

Cedeno-Laurent F, Gómez-Flores M, Mendez N, Ancer-Rodríguez J, Bryant JL, Gaspari AA jt. Uued arusaamad HIV-1-primaarsetest nahahaigustest. J Int AIDS Soc 2011;14:5. [Avaldatud: 21261982]

Chen H, Hayashi G, Lai OY, Dilthey A, Kuebler PJ, Wong TV jt. Psoriaasihaiged on rikastatud geneetiliste variantidega, mis kaitsevad HIV{0}} haiguse eest. PLoS Genet 2012;8:e1002514. [Avaldatud: 22577363]

Cheuk S, Wikén M, Blomqvist L, Nylén S, Talme T, Ståhle M jt. Epidermaalsed Th22 ja Tc17 rakud moodustavad kliiniliselt paranenud psoriaasi korral lokaliseeritud haigusmälu. J Immunol 2014;192:3111–20. [PubMed: 24610014] Chevalier MF, Weiss L. Regulatiivsete T-rakkude isiksus lõhenenud HIV-nakkuses. Veri 2013;121:29–37. [Avaldatud: 23043072]

Chompunud Na Ayudhya C, Roy S, Thapaliya M, Ali H. Roles of a mast cell-specific receptor MRGPRX2 in Host Defense and Inflammation. J Dent Res 2020;99:882–90. [Avaldatud: 32392433]

Chung WH, Hung SI, Yang JY, Su SC, Huang SP, Wei CY jt. Granulysiin on Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi korral levinud keratinotsüütide surma peamine vahendaja. Nat Med 2008;14:1343–50. [Avaldatud: 19029983]

Clark RA. Resident-mälu T-rakud inimeste tervises ja haigustes. Sci Transl Med 2015; 7:269rv1. Clausen B, Stoitzner P. Naha dendriitrakkude alamhulkade funktsionaalne spetsialiseerumine T-rakkude vastuste reguleerimisel. Front Immunol 2015;6:534. [Avaldatud: 26557117]

Clerici M, Shearer GM. A TH1–>TH2 lüliti on HIV-nakkuse etioloogias kriitiline samm. Immunol Today 1993; 14:107–11. [Avaldatud: 8096699] Clerici M, Shearer GM. HIV-nakkuse Th1-Th2 hüpotees: uued arusaamad. Immunol Today 1994; 15:575–81. [Avaldatud: 7848519]

Coates M, Lee MJ, Norton D, MacLeod AS. Naha ja soolestiku mikrobiota ning nende spetsiifilised kaasasündinud immuunsüsteemid. Front Immunol 2019;10:2950. [Avaldatud: 31921196]

Dlova NC, Mosam A. HIV põletikulised mitteinfektsioossed dermatoosid. Dermatol Clin 2006;24:439e48. vi. [Avaldatud: 17010774]

Dube N, Adewusi E, Summers R. Nevirapiiniga seotud StevensJohnsoni sündroomi risk HIV-nakkusega rasedate naiste seas: Medunsa riiklik ravimiohutuse keskus, 2007e2012. S Afr Med J 2013;103:322–5. [Avaldatud: 23971123]

Egbuniwe IU, Karagiannis SN, Nestle FO, Lacy KE. B-rakkude rolli uuesti läbivaatamine naha immuunsüsteemi järelevalves. Trends Immunol 2015;36:102–11. [Avaldatud: 25616715]

Ekpe O Sügelev HIV-i papulaarne purse: ülevaateartikkel. Meie Dermatol Online 2019;10:191–6. Fauci AS, Mavilio D, Kottilil S. NK-rakud HIV-nakkuses: kaitseparadigma või varitsuse sihtmärgid [avaldatud parandus ilmub Nat Rev Immunol 2005;5:960] Nat Rev Immunol 2005;5:835–43. [Avaldatud: 16239902]

Fercek I, Lugovic-Mihic L, Tambic-Andrasevic A, Cesic D, Grginic AG, Beslic I jt. Omab naha mikrobioot, mis on levinud põletikulised nahahaigused. Elu (Basel) 2021;11:962. [Avaldatud: 34575111]

Fife DJ, Waller JM, Jeffes EW, Koo JY. HIV-ga seotud psoriaasi paradokside lahtiharutamine: T-rakkude alamrühmade ja tsütokiiniprofiilide ülevaade. Dermatol Online J 2007;13:4. Fontana RJ, Li YJ, Phillips E, Saeed N, Barnhart H, Kleiner D jt. Allopurinooli hepatotoksilisus on seotud inimese leukotsüütide antigeeni I klassi alleelidega. Liver Int 2021;41:1884–93. [Avaldatud: 33899326]

Fröschl M, Land HG, Landthaler M. Seborroiline dermatiit ja atoopiline ekseem inimese immuunpuudulikkuse viiruse infektsiooni korral. Semin Dermatol 1990;9:230–2. [Avaldatud: 2145024]

Gaide O, Emerson RO, Jiang X, Gulati N, Nizza S, Desmarais C jt. Tsentraalsete ja püsimälu T-rakkude ühine klonaalne päritolu pärast naha immuniseerimist. Nat Med 2015;21:647–53. [Avaldatud: 25962122]

Galhardo MC, Alvarenga FF, Schueler G, Perez M, Morgado MG, Ferreira H jt. HIV-nakkusega inimeste normaalne nahk sisaldab suurenenud arvu naha CD8 T-rakke ja normaalset arvu Langerhansi rakke. Braz J Med Biol Res 2004;37:745–53. [Avaldatud: 15107938]

Garg T, Sanke S. Inflammatory dermatosis in human immunodeficiency virus. India J Sex Transm Dis AIDS 2017;38:113–20. [Avaldatud: 30148263]

Giorgini S, Martinelli C, Tognetti L, Carocci A, Giuntini R, Mastronardi V jt. Plaastritesti kasutamine abakaviiriga seotud ülitundlikkusreaktsiooni diagnoosimiseks HIV-patsientidel. Dermatol Ther 2011; 24:591–4. [Avaldatud: 22515676]

Gonçalo M, Coutinho I, Teixeira V, Gameiro AR, Brites MM, Nunes R jt. HLA-B*58:01 on allopurinoolist põhjustatud DRESSi ja Stevensi-Johnsoni sündroomi/toksilise epidermaalse nekrolüüsi riskitegur Portugali populatsioonis. Br J Dermatol 2013;169:660–5. [Avaldatud: 23600531]

Goodman CW, Brett AS. Rassi- ja farmakogenoomika-personaliseeritud meditsiin või ekslik praktika? JAMA 2021;325:625–6. [Avaldatud: 33492362]

Grey CM, O'Hagan KL, Lorenzo-Redondo R, Olivier AJ, Amu S, Chigorimbo-Murefu N jt. Kemokiini CC ligandi 27, eesnaha anatoomia ja sugulisel teel levivate infektsioonide mõju HIV-1 sihtrakkude kättesaadavusele noorukitel Lõuna-Aafrika meestel. Mucosal Immunol 2020;13:118–27. [Avaldatud: 31619762]

Grimes J, Desai S, Charter NW, Lodge J, Moita Santos RM, Isidro-Llobet A jt. MrgX2 on aluseliste peptiidide valimatu retseptor, mis põhjustab nuumrakkude pseudoallergilisi ja anafülaktoidseid reaktsioone. Pharmacol Res Perspect 2019;7:e00547. [Avaldatud: 31832205]

Hamada T, Aoyama Y, Shirafuji Y, Iwatsuki K. Tsirkuleerivate T-rakkude alamhulga fenotüübiline analüüs ja selle seos nahahaiguste koormusega kroonilise aktiinilise dermatiidiga patsientidel: hematoloogiline ja klinopatoloogiline uuring 20 subjektiga. Int J Dermatol 2017;56:540–6. [Avaldatud: 28176301]

Haniffa M, Gunawan M, Jardine L. Inimese naha dendriitrakud tervises ja haigustes. J Dermatol Sci 2015;77:85–92. [Avaldatud: 25301671]

Haniffa M, Shin A, Bigley V, McGovern N, Teo P, Vt P jt. Inimese koed sisaldavad CD141hi ristesitlevaid dendriitrakke, millel on funktsionaalne homoloogia hiire CD103+ mittelümfoidsete dendriitrakkudega. Immunity 2012;37:60–73. [Avaldatud: 22795876]

Hasan M, Yunihastuti E, Teguh HK, Abdullah M. Nevirapiini ja efavirensiga seotud lööbe esinemissagedus ja ennustajad Indoneesia HIV-patsientide seas. Asian Pac J Allergy Immunol 2022;40:141–6. [Avaldatud: 32061245]