I rühma MGluR-id Parkinsoni tõve ravis ja diagnoosimisel: keskendumine MGluR5 alatüübile, 1. osa

Abstraktne

On näidatud, et metabotroopsed glutamaadi retseptorid (mGluR-id; klassi C G-valguga seotud retseptorite liikmed) moduleerivad ergastavat neurotransmissiooni, reguleerivad presünaptilist ekstratsellulaarset glutamaadi taset ja moduleerivad postsünaptilisi ioonkanaleid dendriitseljadel. Leiti, et mGluR-id aktiveerivad hulgaliselt signaaliülekandeteid, et reguleerida sünapsi moodustumist, pikaajalist võimendamist, autofagiat, apoptoosi, nekroptoosi ja põletikueelsete tsütokiinide vabanemist. MGluR-ide kurikuulus ekspressioonimuster on ilmnenud mitmete neurodegeneratiivsete haiguste, sealhulgas Alzheimeri tõve, Parkinsoni tõve, Huntingtoni tõve ja skisofreenia puhul. Mitmete mGluR-ide hulgas on mGluR5 üks enim uuritud potentsiaalseid terapeutilisi sihtmärke ja potentsiaalseid diagnostilisi vahendeid neurodegeneratiivsete haiguste ja neuropsühhiaatriliste häirete korral. Hiljutised uuringud näitasid, et mGluR5 radioligandid võivad olla potentsiaalne vahend neurodegeneratiivse haiguse progresseerumise hindamiseks ja vastavate ravimite kineetiliste omaduste jälgimiseks. See artikkel annab ülevaate I rühma mGluR-idest, täpsemalt mGluR5-st, PD progresseerumisest ja võimalikust ravist.

Märksõnad

glutamaadi signaalimine; metabotroopsed glutamaadi retseptorid; C G-valguga seotud retseptorid; neurodegeneratiivsed haigused; positronemissioontomograafia; radioligandid;Cistanche eelised.

Klõpsake siin, et teada saadaCistanche mõju

Sissejuhatus

Glutamaadil, imetajate kesknärvisüsteemi (KNS) kõige olulisemal ergastaval neurotransmitteril, on mälu ja sünaptilise plastilisuse arendamisel kriitiline roll. Kuid glutamaadi hüperaktivatsioon võib eelneda neurodegeneratiivse haiguse patoloogiale ja/või seda võimendada [1,2]. On kaks erinevat glutamaadi retseptorit, nimelt ionotroopsed glutamaadi retseptorid (iGluR) ja metabotroopsed glutamaadi retseptorid (mGluR). Erinevalt iGluR-idest, mis on ligandiga seotud ioonikanalid, mis soodustavad kiiresti ergastavat neurotransmissiooni [3], soodustavad mGluR-id G-valgu lahtiühendamist. mGluR-id lahutavad G-G-valgud ja suurendavad G-vahendatud rakusisest teise sõnumitooja taset või -vahendatud ioonkanali regulatsiooni ning stimuleerivad mittekanoonilisi radu [4,5]. mGluR-id kuuluvad klassi c G-valguga seotud retseptorite (GPCR) hulka ja seni on tuvastatud kaheksa alatüüpi. Need alatüübid jagunevad fenotüüpide ja rakusisese signaalimise järgi kolmeks alamkategooriaks [6–8]. I rühm koosneb mGluR1-st ja mGluR5-st, mis seostuvad G q/11 G-valkudega, soodustades rakusisest Ca2 pluss väljavoolu [9,10]. II rühm sisaldab mGluR2 ja mGluR3; ja mGluR4, mGluR6, mGluR7 ja mGluR8 kuuluvad III rühma mGluR-ide hulka [8]. Nii II kui ka III rühma mGluR-id reguleerivad G i kaudu negatiivselt adenülüültsüklaasi ja võivad autoretseptori toime kaudu inhibeerida glutamaadi või aminovõihappe (GABA) vabanemist [11].

Parkinsoni tõbe (PD), teist kõige levinumat neurodegeneratiivset haigust, iseloomustab motoorsete ja mittemotoorsete puude ilming ning see krooniline progresseeruv neurodegeneratiivne haigus mõjutab peamiselt vanemaid täiskasvanuid inimesi, kuid võib mõjutada ka nooremaid inimesi. Tõendid näitavad, et glutamaat ja dopamiin reguleerivad neurotransmissiooni nigrostriataalses, mesokortikaalses ja mesolimbilises süsteemis [1–4]. Siiski on näidatud, et see vastastikune signaalimine mõjutab silmatorkavalt PD-d [5], kus suurenenud mGluR ekspressioon põhjustas dopamiinergiliste neuronite mürgistuse mustasaines [6]. Glutamaadi suurenenud vabanemine patoloogilises seisundis, mis on tingitud glutamaadi tagasihaardest presünaptilises membraanis, suurendab rakuvälist glutamaadi kontsentratsiooni. Liigne glutamaadi vabanemine võib suurendada Na pluss ja Ca2 pluss kontsentratsiooni ning see võib otseselt esile kutsuda neuronaalsete rakkude surma ja neurodegeneratsiooni PD-s. Lisaks võivad aktiveeritud mikrogliia ja reaktiivsed astrotsüüdid haigusseisundit halvendada, suurendades vabanenud glutamaadi suurt hulka.

Märkimisväärsed tõendid näitavad, et glutamatergiliste antagonistide farmakoloogiline inhibeerimine või 1. rühma mGluR-ide negatiivne allosteeriline modulatsioon kaitseb PD loommudelites dopamiinergilisi neuroneid ja leevendab düskineesiat [12–14]. Täpsemalt mGluR5 sihtimine võib parandada motoorseid ja/või kognitiivseid häireid. Need uuringud viitavad sellele, et 1. rühma mGluR ekspressiooni anomaaliatel võib olla patoloogiline seos PD progresseerumise või liialdusega; seetõttu on glutamaadi retseptorid põnevad sihtmärgid uudsete ravimite väljatöötamisel.

Nii PD patsientide kui ka loomade ajude hindamine on teatanud mGluR5 ekspressiooni ülesreguleerimisest, mis on proportsionaalselt seotud sünukleiini (S) agregatsiooni kõrgenenud tasemega [15], mis on PD hästi tuntud tunnus. Seevastu mõned uuringud on teatanud, et S seondub N-terminaalses piirkonnas selektiivselt mGluR5, mitte mGluR3-ga ja stimuleerib mikrogliia poolt vahendatud neuropõletikku [16]. Patoloogilise seose selgitamiseks on läbi viidud väikseid ühekohalisi uuringuid mGluR5 väga spetsiifilise radiofarmatseutilise preparaadiga PD-s; tulemus on aga keeruline või ebaselge [17,18]. Selles ülevaates käsitletakse viimaseid leide mGluR5 kohta PD progresseerumisel, rõhutades selle tähtsust uudsete ravimite kavandamisel ja PD diagnoosimisel.

Cistanche pillid

I rühma mGluR-ide lokaliseerimine ajus

I rühma mGluR-i liikmed on laialt levinud kogu ajus. mGluR1 ekspresseerub tugevalt väikeajukoore neuronites, haistmissibulas, lateraalses vaheseinas, globus palliduses, entopedunkulaarses tuumas, ventraalses palliduses, magnotsellulaarses preoptilises tuumas ja talamuse tuumades [19–21]. mGluR5 ekspresseerub enamasti telentsefalonis, täpsemalt ajukoores, hipokampuses, subiculumis, haistmissibulas, juttkehas, nucleus accumbensis ja lateraalses vaheseina tuumas [22–24]. mGluR5 kõrget ekspressiooni võis näha seljaaju pindmises seljasarves [8]. Hipokampuse, väikeaju, haistmissibula ja taalamuse CA3 piirkonnas on mGluR1 kõrge ekspressioon, samas kui mGluR5 ekspressioon on kõrge hipokampuse, ajukoore, juttkeha ja haistmisbula CA1 ja CA3 piirkonnas [25] . Võrdlev uuring, milles kasutati rottide ja ahvide aju, näitas, et plasmamembraanil leiti kõrge tihedusega mGluR1 ekspressioon, samas kui suur kogus mGluR5 ekspresseeriti mustaine rakusiseses sektsioonis. Plasmamembraaniga seotud I rühma mGluR-id on peamiselt ekstrasünaptilised või ekspresseeruvad rottidel ja ahvidel sümmeetrilistes, GABAergilistes ja striatonigraalsetes sünapsides [21].

Mõlemad retseptorid on aju arengu ajal näidanud alatüübispetsiifilist variatsiooni nende lokaliseerimises ja ekspressioonis [26,27]. Näiteks mGluR1 ekspressioon suureneb järk-järgult nii hipokampuses kui ka neokorteksis arengufaasis [26]. Ajukoores saavutab mGluR5a ekspressioon haripunkti teisel postnataalsel nädalal ja langeb seejärel [26], samas kui mGluR5b mRNA tase sünnijärgselt suureneb ja seda alatüüpi ekspresseeritakse peamiselt täiskasvanutel [28].

I rühma mGluR-ide aktivatsiooni- ja ekspressioonimustril võib olla regulatiivne roll neurogeneesi ja sünaptogeneesi erinevates aspektides ajukoore arengufaasis [28, 29]. I rühma mGluR-ide jaotumise muster aju piirkonnas on seotud nende erinevate funktsioonidega. mGluR1 ja mGluR5 mikroskoopiline analüüs näitas, et need paiknevad väljaspool postsünaptilisi membraane perisünaptilises rõngas sünaptiliste ristmike ümber [30]. I rühma mGluR-id esinevad ka perifeersetes rakkudes väljaspool aju, reguleerides notsitseptiivset signaaliülekannet ja põletikulist valu [31].

Rakkude spetsiifilisuse osas, kuigi enamik mGluR-e ekspresseeritakse neuronaalsetes rakkudes, on mGluR3 ja mGluR5 erandkorras ekspresseeritud gliiarakkudes kogu ajus. Siiski oleks mGluR-ide ekspressiooni erinevuse põhjuseks erinevates rakutüüpides rakkude genotüübiline varieeruvus. Selle konteksti selgitamiseks ja mGluR-i ekspressiooni intensiivsuse andmebaasi loomiseks ajukoore erinevates rakutüüpides on Zhang et al. (2014) [32] on läbi viinud kõrge eraldusvõimega transkriptoomi, kasutades puhastatud neuronite, astrotsüütide, mikrogliia ja erinevate hiire ajukoore oligodendrotsüütide küpsemisolekute RNA-Seq. See uuring näitab, et mGluR1 ekspresseerub enamasti neuronites, samas kui mGluR5 ekspressioon on astrotsüütides intensiivsem kui ajukoore neuronites.

I rühma mGluR-ide signaalimine ajus

I rühma mGluR-ide põhisignaalimine

Mõlemad rühma I liikmed mGluR sisaldavad ekstratsellulaarset domeeni loodusliku ligandi sidumiseks ja seitsme transmembraanset domeeni (7TM) sünteetilise allosteerilise modulaatori sidumiseks. mGluR1 ligandi sidumissaidil on kristallstruktuur, mis eraldab kaks globulaarset domeeni liigendpiirkonnaga ja ekspresseerib retseptorite puhke- või aktiivset vormi vastavalt avamise või sulgemise teel ligandi puudumisel [33]. Inimese mGluR1 ja mGluR50 s eraldatud 7TM domeeni kristallstruktuure on hästi uuritud [34,35]. Huvitaval kombel leidsid need struktuuriuuringud, et mGluR1-l on 2. ekstratsellulaarse ahela asendis suur juuksenõela kinnitus, nagu A-klassi GPCR-idel. Veel üks huvitav tähelepanek oli see, et mGluR1 transmembraanne piirkond võib TM1–TM1 interaktsioonide kaudu moodustada dimeeri ja neid interaktsioone stabiliseerivad kolesterooli molekulid [34].

On teatatud, et I rühma mGluR aktiveerimine kutsub esile hulgaliselt erineva sagedusega võnkereaktsioone, mis on suuresti tingitud mGluR1 (D854) ja mGluR5 (T840) G-valgu sidumisdomeenis olevast ühest aminohappejäägist [25]. Lisaks võib plasmamembraani lipiidide sisaldus mõjutada I rühma mGluR-ide aktiivsust. Mõlemad selle rühma liikmed on leitud olevat lipiididega suurendatud keskkonnaga membraanides [36, 37]. Siiski ei ole leitud, et need retseptorid oleksid seotud lipiididerikaste parvedega, mis viitab sellele, et seos võib olla mööduv. Uuring teatas, et see seos lipiidide parve ja mGluR1 vahel sõltub membraani kolesteroolisisaldusest ja seda saab parandada agonisti sidumisega [38]. TM5-l ja retseptori kolmandal intratsellulaarsel silmusel on kolesterooli siduv motiiv, mis tõstab kolesterooli taset membraanis, suurendades retseptori agonisti poolt vahendatud aktivatsiooni. Kolesterooli taseme langus aga pärsib mGluR{15}}sõltuvat ekstratsellulaarse signaaliülekandega reguleeritud kinaasi (ERK) signaalide aktiveerimist [25,38]. Need andmed näitavad I rühma mGluR signaali aktiveerimise seost ja positiivset reguleerimist lipiidide parvede ja membraani kolesterooli poolt.

Herba Cistanche

I rühma mGluR-id on positiivselt seotud G-valguga G q/11, mis allavoolu stimuleerib fosfolipaasi C 1 (PLC 1) ja aktiveerib diatsüülglütserooli (DAG) ja inositool-1,4,5-trifosfaati. (IP3). Seejärel käivitavad IP3 retseptorid (IP3R) rakusisese Ca2 pluss vabanemise [8], samas kui plasmamembraanil olev DAG aktiveerib koos ekstratsellulaarse Ca2 plussiga proteiinkinaasi C (PKC) ja aktiveerib fosfolipaasi D (PLD), fosfolipaasi A2 (PLA2). ja mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (MAPK) rajad [39]. PKC aktiveerimine mGluR5 kaudu võib samuti stimuleerida NMDAR-i [40]. Kuid N-metüül-D-aspartaadi retseptorist (NMDAR) sõltuv kaltsineuriini, Ca2 pluss kanalist sõltuva fosfataasi aktiveerimine muudab mGluR5 PKC-vahendatud desensibiliseerimise ümber [41]. Lisaks võib mGluR1 ülesreguleerida NMDAR-i kaskaadi kortikaalsetes neuronites Ca2 pluss-, kalmoduliini- ja Src-sõltuva proliinirikka türosiinkinaasi (Pyk2) aktiveerimise kaudu [42]. Lisaks on olulised ka mGluR1/5- vahendatud Homervalgu interaktsioonid. Homer võib fosforüülida IP3 ja aktiveerida rüanodiini retseptoreid ja Shank valke, mis on osa NMDAR valgukompleksist [43, 44]. Homeri valkude ja mGluR1/5 sidestamine aktiveerib ka Akt, kaasates fosfoinositiidi 3- kinaasi (PI3K), fosfoinositiidist sõltuvat kinaasi (PDK1) ja PI3K võimendajat (PIKE), mis viib neuroprotektsioonini (joonis 1) [45] ,46]. Kuigi I rühma mGluR-id seonduvad G q/11-ga, näitas nende retseptorite üleekspressioon sidet ka Gs ja G i/o-ga. Sarnaselt on näidatud, et mGluR1a seostub G i/o-ga, põhjustades cAMP-stimulatsiooni üleekspresseeritud hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudes [47]. See näide viitab sellele, et rühma I mGluR-id võivad seostuda mitmesuguste G-valkudega ja nende mõistmine võib paljastada endogeensed retseptori mehhanismid natiivsel kujul, mis võib viia nende retseptorite mehhanismide mõistmiseni ka in vivo.

Lisaks moduleerivad I rühma mGluR-id ka ERK signaaliülekande kaskaadi IP{0}} stimuleeritud Ca2 pluss vabanemise, Homervalkude ja Pyk2 kaudu [48,49]. ERK aktiveerimine on oluline rakkude kasvu, diferentseerumise ja ellujäämise moduleerimiseks, samuti neurotroofsete tegurite, näiteks ajust pärineva neurotroofse faktori (BDNF) [50] suurenemise jaoks, mis näitab, et I rühma mGluR-vahendatud neuroprotektsioon võib tugineda aktiveerimisele. ERK signalisatsioonist. Kuid nagu ülalpool kirjeldatud, ekspresseerub mGluR5 rohkem gliiarakkudes kui neuronites, eriti astrotsüütides (joonis 2), kus nad moodustavad IP3-ga komplekse ja suurendavad rakusisest Ca2 pluss, et hõlbustada glutamaadi vabanemist ja aidata kaasa astrotsüütide apoptoosile. 51–54]. Uuringud näitasid ka, et mGluR5 aktivatsioon kortikaalsetes ja hipokampuse astrotsüütides võib stimuleerida MAPK radu ja PLD signaaliülekannet [55, 56]. mGluR5 selektiivne aktiveerimine agonisti poolt pärsib mikrogliia aktivatsiooni ning sellega seotud neuropõletikku ja neurotoksilisust G q-signaali ülekanderaja kaudu [57].

I rühm mGluR-i desensibiliseerimine ja inimkaubandus

Paljud GPCR-id läbivad desensibiliseerimise teise messenger-raja aktiveerimise kaudu, et kaitsta retseptoreid pikaajalise ülestimuleerimise eest. Desensibiliseerimine tuleneb spetsiifilise GPCR-i lahtiühendamisest vastavast kaasatud G-valgust. Hinnatud on mitmeid GPCR-i desensibiliseerimismehhanisme ja tähelepanekud viitavad sellele, et protsess sõltub mitmest asjaolust, sealhulgas retseptori tüübist, ligandi tüübist ja süsteemi tüübist [59–61]. Fosforüülimine mängib mõnes GPPCR-i desensibiliseerimises otsustavat rolli; fosforüülimine viib retseptori seondumiseni adaptervalkudega, nagu -arrestiin, mis häirib G-valgu sidestamist ja viib teise messenger-raja genereerimiseni [59]. Teiste jaoks mängib endotsütoos desensibiliseerimisel otsustavat rolli [61].

Siiani on testitud mitmeid I rühma mGluR-ide kinaasist sõltuvaid desensibiliseerimisi ja on näha, et PKC on oluline I rühma mGluR-ide agonistide poolt vahendatud desensibiliseerimisel. Näiteks põhjustab mGluR1a fosforüülimine PKC poolt retseptori desensibiliseerumist [62]. Huvitaval kombel on näidatud, et PKC aktiveerimine mõjutab G q-ga seotud mGluR1 rada, kuid see ei mõjuta retseptori sidumist cAMP rajaga. Need andmed näitavad mGluR1 selektiivset desensibiliseerimist PKC aktiveerimise kaudu [10]. MGluR5 desensibiliseerimist on pigem hästi uuritud kui mGluR1. Mitme seriini/treoniini jäägi olemasolu mGluR5-s on arvatavasti seotud PKC-vahendatud desensibiliseerimisprotsessiga. mGluR5-l on kalmoduliini sidumissait ja põhiolekus interakteerub kalmoduliin mGluR5-ga retseptori S881 ja S890 aminohappejääkide piirkonnas ning on näidatud, et PKC fosforüülib need kaks sidumissaiti [63]. Vastupidiselt PKC-vahendatud kalmoduliini mGluR5-ga seondumise inhibeerimisele fosforüülimise kaudu võib kalmoduliin pärssida retseptori PKC-sõltuvat fosforüülimist [64]. Need andmed viitavad sellele, et PKC-st sõltuv fosforüülimine ja kalmoduliini sidumine tasakaalustavad üksteist. PKA, teine ​​teisest sõnumitootest sõltuv proteiinkinaas, näitab I rühma mGluR desensibiliseerimisprotsessile vastupidist mõju. PKA aktiveerimine põhjustab adaptervalkude dissotsieerumist retseptori C-otsast ja põhjustab retseptori endotsütoosi inhibeerimist ja mGluR1 agonistist sõltuvat desensibiliseerimist [62]. Paljude GPCR-i desensibiliseerimise korral mängivad G-valguga seotud retseptorkinaasid (GRK) otsustavat rolli. Retseptori spetsiifiliste jääkide GRK-vahendatud fosforüülimine toob kaasa -arrestiini seondumise, mis seob retseptori vastavatest G-valkudest lahti [59–61]. Mitmed uuringud on näidanud, et GRK-d võivad reguleerida I rühma mGluR mõlema liikme desensibiliseerimist, kui neid ekspresseeritakse heteroloogselt HEK293 rakkudes ja primaarsetes neuronites [65–67]. GRK2 on osalenud mGluR1 ja mGluR5 desensibiliseerimisprotsessis, mis näib olevat fosforüülimisest sõltumatu [66, 68]. Vastupidi, GRK4 on näidanud mGluR1 selektiivset desensibiliseerimist väikeaju Purkinje neuronites, kuid mitte mGluR5 [67]; samuti mõjutab GRK5 mGluR{48}}vahendatud Purkinje käivet [69]. Kuna GRK-d ei piirdu tavaliselt nende substraadi spetsiifilisusega, on I rühma mGluR-ides GRK-vahendatud jääkmodifikatsiooni leidmine olnud keeruline.

Cistanche toidulisandid

Viited

1. Ferraguti, F.; Crepaldi, L.; Nicoletti, F. Metabotroopse glutamaadi 1 retseptor: praegused kontseptsioonid ja perspektiivid. Pharmacol. Rev. 2008, 60, 536–581.

2. Jakaria, M.; Park, S.-Y.; Haque, MINA; Karthivashan, G.; Kim, I.-S.; Ganesan, P.; Choi, D.-K. Neurotoksilistest ainetest põhjustatud vigastus neurodegeneratiivsete haiguste mudelis: keskendumine glutamaadi retseptorite kaasamisele. Ees. Mol. Neurosci. 2018, 11, 307.

3. Dingledine, R.; Borges, K.; Bowie, D.; Traynelis, SF Glutamaadi retseptori ioonikanalid. Pharmacol. Rev. 1999, 51, 7–61.

4. Pin, J.-P.; Galvez, T.; Prézeau, L. Perekonna 3/C G-valguga seotud retseptorite evolutsioon, struktuur ja aktivatsioonimehhanism. Pharmacol. Seal. 2003, 98, 325–354.

5. Willard, SS; Koochekpour, S. Glutamaat, glutamaadi retseptorid ja allavoolu signaalirajad. Int. J. Biol. Sci. 2013, 9, 948–959.

6. Gerber, U.; Gee, C.; Benquet, P. Metabotroopsed glutamaadi retseptorid: intratsellulaarsed signaalirajad. Curr. Arvamus. Pharmacol. 2007, 7, 56–61.

7. Pin, J.-P.; Duvoisin, R. Metabotroopsed glutamaadi retseptorid: struktuur ja funktsioonid. Neuropharmacology 1995, 34, 1–26.

8. Ribeiro, F.; Vieira, LB; Pires, RG; Olmo, RP; Ferguson, SS Metabotroopsed glutamaadi retseptorid ja neurodegeneratiivsed haigused. Pharmacol. Res. 2017, 115, 179–191.

9. Abdul-Ghani, MA; Valiante, TA; Carlen, PL; Pennefather, PS Metabotroopsed glutamaadi retseptorid, mis on seotud IP3 tootmisega, vahendavad IAHP pärssimist roti hambagraanulite neuronites. J. Neurophysiol. 1996, 76, 2691–2700.

10. Dhami, GK; Ferguson, SS Metabotroopse glutamaadi retseptori signaaliülekande, desensibiliseerimise ja endotsütoosi reguleerimine. Pharmacol. Seal. 2006, 111, 260–271.

11. Schoepp, DD Kesknärvisüsteemi presünaptiliste metabotroopsete glutamaadi retseptorite funktsioonide paljastamine. J. Pharmacol. Exp. Seal. 2001, 299, 12–20.

12. Kang, Y.; Henchcliffe, C.; Verma, A.; Vallabhajosula, S.; Tema, B.; Kothari, PJ; Pryor, K.; Mozley, PD 18F-FPEB PET/CT näitab Parkinsoni tõve korral mGluR5 ülesreguleerimist. J. Neuroimaging 2018, 29, 97–103.

13. Berg, D.; Godau, J.; Trenkwalder, C.; Eggert, K.; Csoti, I.; Storch, A.; Huber, H.; Morelli-Canelo, M.; Stamelou, M.; Ries, V.; et al. AFQ056 levodopa põhjustatud düskineesia ravi: 2 randomiseeritud kontrollitud uuringu tulemused. Esmasp. Häire. 2011, 26, 1243–1250.

14. Armentero, M.-T.; Fancellu, R.; Nappi, G.; Bramanti, P.; Blandini, F. NMDA või mGluR5 glutamaadi retseptorite pikaajaline blokaad vähendab Parkinsoni tõve näriliste mudelis nigrostriataalset degeneratsiooni, indutseerides selektiivseid metaboolseid muutusi basaalganglionide ahelas. Neurobiol. Dis. 2006, 22, 1–9.

15. Hind, DL; Rockenstein, E.; Ubhi, K.; Phung, V.; MacLean-Lewis, N.; Askay, D.; Cartier, A.; Spencer, B.; Patrick, C.; Desplats, P.; et al. Muutused mGluR5 ekspressioonis ja signaalimises Lewy kehahaiguse korral ja alfa-sünukleinopaatia transgeensed mudelid – mõju eksitotoksilisusele. PLoS ONE 2010, 5, e14020.

16. Zhang, Y.-N.; Fan, J.-K.; Gu, L.; Yang, H.-M.; Zhan, S.-Q.; Zhang, H. Metabotroopne glutamaadi retseptor 5 inhibeerib sünukleiinist põhjustatud mikrogliia põletikku, et kaitsta neurotoksilisuse eest Parkinsoni tõve korral. J. Neuroinflammation 2021, 18, 23.

17. Wang, W.-W.; Zhang, X.-R.; Zhang, Z.-R.; Wang, X.-S.; Chen, J.; Chen, S.-Y.; Xie, C.-L. mGluR5 antagonistide mõju L-dopa põhjustatud düskineesiaga Parkinsoni tõvega patsientidele: juhuslike kontrollitud uuringute süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Ees. Vananevad neuroosid. 2018, 10, 262.

18. Crabbé, M.; Van der Perren, A.; Weerasekera, A.; Himmelreich, U.; Baekelandt, V.; Van Laere, K.; Casteels, C. Muutunud mGluR5 seondumispotentsiaal ja glutamiini kontsentratsioon ägeda Parkinsoni tõve ja levodopa põhjustatud düskineesia 6-OHDA rotimudelis. Neurobiol. Vananemine 2018, 61, 82–92.

19. Martin, LJ; Blackstone, CD; Huganir, RL; Price, DL Metabotroopse glutamaadi retseptori rakuline lokaliseerimine roti ajus. Neuron 1992, 9, 259–270.

20. Abe, T.; Sugihara, H.; Nawa, H.; Shigemoto, R.; Mizuno, N.; Nakanishi, S. Inositoolfosfaadi/Ca2 pluss signaaliülekandega seotud uudse metabotroopse glutamaadi retseptori mGluR5 molekulaarne iseloomustus. J. Biol. Chem. 1992, 267, 13361–13368.

21. Hubert, GW; Paquet, M.; Smith, Y. mGluR1a ja mGluR5 diferentsiaalne subtsellulaarne lokaliseerimine roti ja ahvi substantia nigra korral. J. Neurosci. 2001, 21, 1838–1847.

22. Shigemoto, R.; Nomura, S.; Ohishi, H.; Sugihara, H.; Nakanishi, S.; Mizuno, N. Metabotroopse glutamaadi retseptori mGluR5 immunohistokeemiline lokaliseerimine roti ajus. Neurosci. Lett. 1993, 163, 53–57.

23. Romano, C.; Sesma, MA; McDonald, CT; O'Malley, K.; Van den Pol, AN; Olney, JW Metabotroopse glutamaadi retseptori mGluR5 immunoreaktiivsuse jaotumine roti ajus. J. Comp. Neurol. 1995, 355, 455–469.

24. Bhattacharyya, S. I rühma metabotroopsete glutamaadi retseptorite (mGluR-ide) siselugu. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2016, 77, 205–212.

25. Catania, MV; Landwehrmeyer, Suurbritannia; Testa, C.; Standaert, D.; Penney, J.; Young, A. Metabotroopsed glutamaadi retseptorid on arengu käigus erinevalt reguleeritud. Neuroscience 1994, 61, 481–495.

26. Lopez-Bendito, G.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Luján, R. I rühma metabotroopsete glutamaadi retseptorite diferentsiaalne jaotus roti kortikaalse arengu ajal. Cereb. Cortex 2002, 12, 625–638.

27. Romano, C.; van den Pol, AN; O'Malley, KL Metabotroopse glutamaadi retseptori mGluR5 kiirenenud ekspressioon roti ajus: valk, mRNA splaissingu variandid ja piirkondlik jaotus. J. Comp. Neurol. 1996, 367, 403–412.

28. Martínez-Galán, JR; López-Bendito, G.; Luján, R.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Valdeolmillos, M. Cajal-Retziuse rakud varases postnataalses hiirekoores ekspresseerivad selektiivselt funktsionaalseid metabotroopseid glutamaadi retseptoreid. Eur. J. Neurosci. 2001, 13, 1147–1154.

29. Luján, R.; Nusser, Z.; Roberts, JDB; Shigemoto, R.; Somogyi, P. Metabotroopsete glutamaadiretseptorite mGluR1 ja mGluR5 perisünaptiline asukoht dendriitidel ja dendriitseljastel roti hipokampuses. Eur. J. Neurosci. 1996, 8, 1488–1500.

30. Bhave, G.; Karim, F.; Carlton, SM; IV, RWG I perifeerse rühma metabotroopsed glutamaadi retseptorid moduleerivad hiirte notsitseptsiooni. Nat. Neurosci. 2001, 4, 417–423.

31. Zhang, Y.; Chen, K.; Sloan, SA; Bennett, ML; Scholze, AR; O'Keeffe, S.; Phatnani, HP; Guarnieri, P.; Caneda, C.; Ruderisch, N.; et al. Ajukoore glia, neuronite ja vaskulaarsete rakkude RNA-sekveneerimise transkriptoom ja splaissimise andmebaas. J. Neurosci. 2014, 34, 11929–11947.

32. Tsuchiya, D.; Kunishima, N.; Kamiya, N.; Jingami, H.; Morikawa, K. Struktuurivaated metabotroopse glutamaadi retseptori ligandi siduvatest tuumadest, mis on komplekseeritud antagonisti ja nii glutamaadi kui ka Gd 3 plussiga. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 2660–2665.

33. Wu, H.; Wang, C.; Gregory, KJ; Han, GW; Cho, HP; Xia, Y.; Niswender, CM; Katritš, V.; Meiler, J.; Tšerezov, V.; et al. C-klassi GPCR metabotroopse glutamaadi retseptori 1 struktuur, mis on seotud allosteerilise modulaatoriga. Teadus 2014, 344, 58–64.

34. Doré, AS; Okrasa, K.; Patel, JC; Serranovega, MJ; Bennett, KA; Cook, RM; Errey, JC; Jazayeri, A.; Khan, S.; Tehan, B.; et al. C-klassi GPCR metabotroopse glutamaadi retseptori 5 transmembraanse domeeni struktuur. Nat. Cell Biol. 2014, 511, 557–562.

35. Burgueño, J.; Enrich, C.; Canela, EI; Mallol, J.; Lluís, C.; Franco, R.; Ciruela, F. Metabotroopne 1. tüüpi glutamaadi retseptor lokaliseerub madala tihedusega kaveoliinirikastes plasmamembraanifraktsioonides. J. Neurochem. 2003, 86, 785–791.

36. Francesconi, A.; Kumari, R.; Zukin, RS reguleerimine I rühma metabotroopse glutamaadi retseptoriga kaubitsemise ja signaalimise kohta Caveolar/Lipid Raft Pathway kaudu. J. Neurosci. 2009, 29, 3590–3602.

37. Kumari, R.; Castillo, C.; Francesconi, A. I rühma metabotroopsete glutamaadi retseptorite agonistist sõltuvat signaalimist reguleerib seos lipiididomeenidega. J. Biol. Chem. 2013, 288, 32004–32019.

38. Hermans, E.; Challiss, J. I rühma metabotroopsete glutamaadi retseptorite struktuursed, signaalimis- ja reguleerimisomadused: prototüüpsed perekonna C G-valguga seotud retseptorid. Biochem. J. 2001, 359, 465–484.

39. Lu, W.-Y.; Xiong, Z.-G.; Lei, S.; Orser, BA; Dudek, E.; Browning, MD; Macdonald, JF G-valguga seotud retseptorid toimivad proteiinkinaasi C ja Src kaudu, et reguleerida NMDA retseptoreid. Nat. Neurosci. 1999, 2, 331–338.

40. Alagarsamy, S.; Marino, MJ; Rouse, ST; Gereau, R.; Heinemann, SF; Conn, PJ NMDA retseptorite aktiveerimine pöörab mGluR5 desensibilisatsiooni natiivsetes ja rekombinantsetes süsteemides. Nat. Neurosci. 1999, 2, 234–240.

41. Heidinger, V.; Manzerra, P.; Wang, XQ; Strasser, U.; Yu, SP; Choi, DW; Behrens, MM Metabotroopse glutamaadi retseptori 1-indutseeritud NMDA retseptori voolu ülesreguleerimine: vahendamine Pyk2/Src-perekonna kinaasi raja kaudu kortikaalsetes neuronites. J. Neurosci. 2002, 22, 5452–5461.

42. Tu, JC; Xiao, B.; Yuan, JP; Lanahan, AA; Leoffert, K.; Li, M.; Linden, DJ; Worley, PF Homer seob uudse proliinirikka motiivi ja seob 1. rühma metabotroopseid glutamaadi retseptoreid IP3 retseptoritega. Neuron 1998, 21, 717–726.

43. Tu, JC; Xiao, B.; Naisbitt, S.; Yuan, JP; Petralia, RS; Brakeman, P.; Doan, A.; Aakalu, VK; Lanahan, AA; Sheng, M.; et al. mGluR/Homeri ja PSD-95 komplekside ühendamine postsünaptilise tihedusega valkude Shank perekonna poolt. Neuron 1999, 23, 583–592.

44. Rong, R.; Ahn, J.-Y.; Huang, H.; Nagata, E.; Kalman, D.; Kapp, JA; Tu, J.; Worley, PF; Snyder, SH; Jah, K. PI3 kinaasi võimendaja – Homeri kompleks ühendab mGluR1 ja PI3 kinaasi, hoides ära neuronaalse apoptoosi. Nat. Neurosci. 2003, 6, 1153–1161.

45. Hou, L.; Klann, E. Rapamütsiini signaaliraja fosfoinositiidi 3-kinaasi-akt-imetajate sihtmärgi aktiveerimine on vajalik metabotroopse glutamaadi retseptorist sõltuva pikaajalise depressiooni korral. J. Neurosci. 2004, 24, 6352–6361.

46. ​​Aramori, I.; Nakanishi, S. Metabotroopse glutamaadi retseptori mGluRl signaaliülekanne ja farmakoloogilised omadused transfekteeritud CHO rakkudes. Neuron 1992, 8, 757–765.

47. Mao, L.; Yang, L.; Tang, Q.; Samdani, S.; Zhang, G.; Wang, JQ Scaffold Protein Homer1b/c seob metabotroopse glutamaadi retseptori 5 ekstratsellulaarse signaaliga reguleeritud proteiinkinaasi kaskaadidega neuronites. J. Neurosci. 2005, 25, 2741–2752.

48. Nicodemo, AA; Pampillo, M.; Ferreira, LT; Dale, LB; Cregan, T.; Ribeiro, FM; Ferguson, SS Pyk2 lahutab metabotroopse glutamaadi retseptori G-valgu signaaliülekande, kuid hõlbustab ERK1 / 2 aktiveerimist. Mol. Aju 2010, 3, 4.

49. Balazs, R. Glutamaadi troofiline toime. Curr. Üles. Med. Chem. 2006, 6, 961–968.

50. Biber, K.; Laurie, DJ; Berthele, A.; Sommer, B.; Tölle, TR; Gebicke-Härter, P.-J.; Van Calker, D.; Boddeke, I rühma metabotroopsete glutamaadi retseptorite HWGM ekspressioon ja signaalimine astrotsüütides ja mikroglias. J. Neurochem. 1999, 72, 1671–1680.

51. Miller, S.; Romano, C.; Cotman, CW Fosfoinositiidiga seotud metabotroopse glutamaadi retseptori kasvufaktori ülesreguleerimine kortikaalsetes astrotsüütides. J. Neurosci. 1995, 15, 6103–6109.

53. Pasti, L.; Volterra, A.; Pozzan, T.; Carmignoto, P. Intratsellulaarsed kaltsiumivõnked astrotsüütides: väga plastiline, kahesuunaline side neuronite ja astrotsüütide in situ vahel. J. Neurosci. 1997, 17, 7817–7830.

53. Niswender, CM; Conn, PJ Metabotroopsed glutamaadi retseptorid: füsioloogia, farmakoloogia ja haigused. Annu. Rev. Pharmacol. Toksikool. 2010, 50, 295–322.

54. Servitja, J.-M.; Masgrau, R.; Sarri, E.; Picatoste, F. I rühm metabotroopsed glutamaadi retseptorid vahendavad fosfolipaasi D stimuleerimist rotikultuuris kasvatatud astrotsüütides. J. Neurochem. 1999, 72, 1441–1447.

55. Peavy, RD; Conn, PJ Mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi fosforüülimine kultiveeritud roti kortikaalses glias metabotroopsete glutamaadi retseptorite stimuleerimise teel. J. Neurochem. 1998, 71, 603–612.

56. Byrnes, KR; Stoica, B.; Loane, D.; Riccio, A.; Davis, M.; Faden, AI Metabotroopse glutamaadi retseptori 5 aktiveerimine pärsib mikrogliiaga seotud põletikku ja neurotoksilisust. Glia 2009, 57, 550–560.

57. Iacovelli, L.; Bruno, V.; Salvatore, L.; Melchiorri, D.; Gradini, R.; Caricasole, A.; Barletta, E.; De Blasi, A.; Nicoletti, F. Looduslikud III rühma metabotroopsed glutamaadi retseptorid on seotud mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi/fosfatidüülinositool-3- kinaasi radadega. J. Neurochem. 2002, 82, 216–223.

58. Krupnick, JG; Benovic, JL Retseptorkinaaside ja arrestiinide roll G-valgus – seotud retseptori reguleerimine. Annu. Rev. Pharmacol. Toksikool. 1998, 38, 289–319.

59. Kelly, E.; Bailey, C.; Henderson, G. GPCR desensibiliseerimise agonist-selektiivsed mehhanismid. Br. J. Pharmacol. 2008, 153, S379–S388.

60. Ferguson, SS G-valguga seotud retseptori endotsütoosi arenevad kontseptsioonid: roll retseptori desensibiliseerimises ja signaalimises. Pharmacol. Rev 2001, 53, 1–24.

61. Francesconi, A.; Duvoisin, RM Proteiinkinaas C ja proteiinkinaas A vastandlikud mõjud metabotroopse glutamaadi retseptori signaaliülekandele: Inositooltrifosfaadi/Ca 2 pluss raja selektiivne desensibiliseerimine retseptor-G valgu sidestusdomeeni fosforüülimise teel. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 6185–6190.

62. Gereau, RW; Heinemann, SF Proteiini kinaasi C fosforüülimise roll metabotroopse glutamaadi retseptori kiires desensibiliseerimises. Neuron 1998, 20, 143–151.

63. Minakami, R.; Jinnai, N.; Sugiyama, H. Metabotroopse glutamaadi retseptori alatüübi 5 (mGluR5) fosforüülimine ja kalmoduliini sidumine on in vitro antagonistlikud. J. Biol. Chem. 1997, 272, 20291–20298.

64. Dale, LB; Bhattacharya, M.; Anborgh, PH; Murdoch, B.; Bhatia, M.; Nakanishi, S.; Ferguson, SS G Valguga seotud retseptori kinaasi poolt vahendatud metabotroopse glutamaadi retseptori 1A desensibiliseerimine kaitseb rakusurma eest. J. Biol. Chem. 2000, 275, 38213–38220.

65. Dale, LB; Babwah, AV; Bhattacharya, M.; Kelvin, DJ; Ferguson, SS Metabotroopse glutamaadi retseptori poolt vahendatud inositooli 1,4,5-trifosfaadi, kaltsiumi ja proteiinkinaasi C võnkumiste ruumilis-ajaline muster: proteiinkinaas C-sõltuv retseptori fosforüülimine ei ole vajalik. J. Biol. Chem. 2001, 276, 35900–35908.

66. Sorensen, SD; Conn, P. G-valguga seotud retseptorkinaasid reguleerivad metabotroopse glutamaadi retseptori 5 funktsiooni ja ekspressiooni. Neuropharmacology 2003, 44, 699–706.

67. Ribeiro, F.; Ferreira, LT; Paquet, M.; Cregan, T.; Ding, Q.; Gros, R.; Ferguson, SS: Metabotroopse glutamaadi retseptori 5 desensibiliseerimise ja internaliseerimise fosforüülimisest sõltumatu reguleerimine neuronites G-valguga seotud retseptori kinaasi 2 poolt. J. Biol. Chem. 2009, 284, 23444–23453.

68. Sallese, M.; Salvatore, L.; D'Urbano, E.; Sala, G.; Storto, M.; Launey, T.; De Blasi, A.; Nicoletti, F.; Knopfel, T. G-valguga seotud retseptorkinaas GRK4 vahendab metabotroopsete glutamaadi retseptorite homoloogilist desensibiliseerimist. FASEB J. 2000, 14, 2569–2580.

69. Yamasaki, T.; Fujinaga, M.; Kawamura, K.; Furutsuka, K.; Nengaki, N.; Shimoda, Y.; Shiomi, S.; Takei, M.; Hashimoto, H.; Yui, J.; et al. Dünaamilised muutused striataalses mGluR1-s, kuid mitte mGluR5-s Parkinsoni tõve patoloogilise progresseerumise ajal inimese alfa-sünukleiin A53T transgeensetel rottidel: multi-PET-pildiuuring. J. Neurosci. 2016, 36, 375–384.

Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* ja Dong-Kug Choi 1,3,*

1 Rakendusteaduste osakond, Graduate School, BK21 programm, Konkuki Ülikool, Chungju 27478, Korea; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2 Melbourne'i dementsuse uurimiskeskus, Florey neuroteaduse ja vaimse tervise instituut, Melbourne'i ülikool, Parkville, VIC 3052, Austraalia

3 Biotehnoloogia osakond, biomeditsiini ja terviseteaduste kolledž, põletikuliste haiguste uurimisinstituut (RID), Konkuki ülikool, Chungju 27478, Korea

* Kirjavahetus: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tel.: pluss 82-43-840-3905 (I.-SK); pluss 82-43-840-3610 (D.-KC); Faks: pluss 82-43-840-3872 (D.-KC)

† Need autorid panustasid sellesse töösse võrdselt.