Geneetiline testimine nefroloogias: näidake oma sugupuud!

Neerugeneetikakliinikute kogemus reaalses maailmas

Genoomimeditsiin on muutnud revolutsiooniliselt meie lähenemist terviseprobleemidele ja haiguste patofüsioloogiale. Üha rohkem tõendeid viitab sellele, et pärilikud neeruhäired (IKD) on kroonilise neeruhaiguse ja neerupuudulikkuse peamine põhjus nii lastel kui ka täiskasvanutel (1).

KLIKI SIIA, et hankida CISTANCHE TAIMNE VALMIST CKD RAVIKS

Arvestades neerude arhitektuuri äärmiselt suurt keerukust, on neeruhaiguste geneetika heterogeenne ja IKD eest vastutavate geenide arv kasvab pidevalt (2). Teise ja kolmanda põlvkonna sekveneerimistehnoloogiate (nt massiivne paralleelsekveneerimine, MPS) levik uurimislaboritest diagnostikaasutustesse tõukab geneetika ja genoomika geneetikute ja alusteaduste teadlaste valdkonnast väljapoole kliiniliste osakondade poole (3,4). MPS-i lähenemisviisid (nt sihitud geenipaneeli kogu eksoomi järjestus, WES; kogu genoomi järjestamine, WGS) ei nõua rangelt täpse geneetilise diagnoosi koostamist kliinilise fenotüübi alusel, mis võib sageli olla eksitav, kuna need hõlmavad suuremaid DNA osad (5). Veelgi enam, järjestamisega seotud kulude ja töötlemisaegade pidev vähenemine on täiendav eelis, mis muudab geneetilise testimise igapäevaseks kliiniliseks praktikaks sobivaks. Selle tulemusel palutakse arstidel üha enam tutvuda geneetiliste testide tellimise ja tulemuste ülekandmisega patsientide ravile (nt ravi ja kliiniliste uuringute kohandamine, neerudoonori sobivuse hindamine, perenõustamise pakkumine jne), mis võib potentsiaalselt vähendada kroonilise neeruhaiguse kliinilist ebakindlust. diagnoos (1,3,6). Järelikult nõuab nende patsientide arv, kelle jaoks tuleks kaaluda geneetilise testimise läbiviimist, kiiresti tervishoiusüsteemidelt, et lahendada suurenenud vajadus personaliseeritud meditsiini järele. Juurdepääs geneetilisele testimisele, sobivate variantide prioriseerimise tellimine, tulemuste tõlgendamine, integreerimine kliinilisse otsustusprotsessi ja kuluprobleemid võivad potentsiaalselt piirata genoomimeditsiini laialdast kasutamist rutiinses praktikas (3, 4). Kuna aga geneetilise testimise väärtus on ilmne, üritab tervishoiusüsteemi rakendamine paralleelselt kliinilise entusiasmiga. Tõepoolest, viimastel aastatel on teenuste osutamise mudelid arenenud, et optimeerida genoomiuuringuid neeruhaigustega patsientidel, mida tavaliselt nimetatakse "neeru geneetilisteks kliinikuteks" (RGC, tabel 1) (5–15). Tavaliselt kavandatud multidistsiplinaarsete rühmadena, RCG-de eesmärk on integreerida erinevad teadmised, et vastata keerulisele küsimusele: kas selle kliinilise pildi taga on geneetiline põhjus? Teisisõnu, RGC-d esindavad katset lahendada "viie W" (kes, mis, kus, millal, miks) küsimust, et koguda teavet neeruhaiguste potentsiaalse geneetilise põhjuse kohta, millel on oluline mõju kliinilisele juhtimisele ja prognoosile.

Keda testida? Patsiendi valik ja RGC-dele suunamine on IKD geneetilise diagnoosimise teenuste osutamise mudelite optimeerimise tagamiseks kriitilise tähtsusega. Õige populatsiooni sihtimine skriinimiseks avaldab tegelikult sügavat mõju diagnostilistele tulemustele, mis on seni avaldatud uuringutes vahemikus 27% kuni 57% (tabel 1). See muutub eriti oluliseks, kuna arstide teadlikkus IKD-st levib ja geneetilist testimist peetakse üha enam neeruhaigustega patsientide diagnostilise trajektoori vahendiks. Nefroloogid, geneetikud ja geeninõustajad vastutavad vastavalt kohalikele poliitikatele ja seadustele patsientide valiku, testimiseelse nõustamise ja geenitestide pakkumise eest. Kliinilise fenotüübi varajane ilmnemine, neeruhaiguste perekondlik anamneesis ja ekstrarenaalne seotus toetavad tavaliselt rohkem haiguse spetsiifilisi kliinilisi kriteeriume (nt resistentsus steroidide suhtes nefrootilise sündroomiga, polütsüstilise neeruhaigusega patsientidel jne), et seada esikohale juurdepääs geenitestidele. (1,3,4). Tundmatu päritoluga krooniline neeruhaigus, mis väidetavalt moodustab 10–40% kroonilise neeruhaigusega patsientidest täiskasvanud populatsioonis, on paljudes uuringutes geneetilise testimise täiendav näitaja (16). Tuleb märkida, et geneetilist testimist tellitakse sageli patsientidele, kellel on määratlemata kliiniline IKD kahtlus (st "suunamine RGC-le", vt tabel 1) ning juhtkriteeriumiks on arstide teadmised ja tundlikkus. Seetõttu on jõulised, laialdaselt kohaldatavad, eelnevalt kindlaksmääratud kliinilised kriteeriumid endiselt arutluse all, mis võib takistada mitteekspertide arstidel patsiente geneetilisele sõeluuringule suunamast; väga hiljuti on välja pakutud üldised näidustused geneetilise haiguse kahtluseks (joonis 1) (1, 3, 4).

Millist testi tuleks kasutada?

Genoomiajastu tulek aitas muljetavaldavalt parandada teadmisi neeruhaiguste molekulaarsest alusest, mida võivad põhjustada üksiku nukleotiidi variandid, genoomi tasakaaluhäired (koopiate arvu variatsioonid või muud ümberkorraldused) ja harvemini kromosoomide kõrvalekalded ( 2). Selle tulemusena on IKD geneetilise diagnoosi kindlakstegemiseks õige geneetilise testimise tüübi valimine sama oluline kui ka delikaatne, millel on oluline mõju diagnostilisele kiirusele. Kuigi geneetikud tunnevad vajadust kohandada geneetilisi uuringuid kliinilistele küsimustele, nefroloogid seda tavaliselt ei tee. Sellest tulenevalt on RGC-des selle punkti lahendamiseks tihe koostöö nefroloogide ja geneetikute vahel ning kasutatakse erinevaid uuringuid (tabel 1). Kuigi tavaliselt kasutatakse ühe geeni ja sihtgeeni paneeli järjestust (5, 7–12, 15, 17), asendab WES (mis sisaldab WES-põhiseid paneele, kliinilist WES-i ja täielikku WES-i) järk-järgult fenotüübikeskseid lähenemisviise (6, 10). ), eriti oligogeense IKD puhul. Kulude järkjärguline vähenemine annaks tõenäoliselt WES-i võimaluse kasutada esmavaliku geneetilist lähenemisviisi, suurendades vajadust võtta vastu strateegiaid ootamatute leidude ja tundmatu kliinilise tähtsusega variantide lahendamiseks. On välja pakutud üksikasjalikumad näidustused, millist testi tuleks kliinilise kahtluse korral kasutada (3). Pange tähele, et koopiate arvu variatsioonide mittesihipärasest testimisest teatatakse RGC-des harva, mis tõenäoliselt viib diagnostilise määra alahindamiseni. Suure majandusliku koormuse ja tehniliste probleemide tõttu kasutati WGS-i vaid mõnes uuringus. Tulevikus on WGS lisatööriist katmata genoomsete piirkondade uurimiseks ja geneetiliste uuringute tulemuslikkuse suurendamiseks.

Kus geenitesti teha?

Patsientidele ja peredele lõpliku geneetilise diagnoosi andmine on järjestuse määramise abil vähem saavutatav. MPS suurendab märkimisväärselt ootamatute leidude riski, nõudes sekveneerimise tulemuste kliinilise tähtsusega tegelemiseks sobivaid strateegiaid. Variantide tõlgendamiseks ja patogeensuse hindamiseks kasutatakse tavaliselt sügavat fenotüüpimist, variantide segregatsiooni perekonnas ja andmebaasi ülekuulamist. Valitud patsientidel võib lõpliku diagnoosi saamiseks kaaluda funktsionaalset testimist (nt ekspressiooniuuringud) ning in vivo ja in vitro haiguste modelleerimist, olenevalt teadusuuringute infrastruktuuride ja rahastamise kättesaadavusest. Need täiendavad analüüsid võivad võimaldada variantide prioriseerimist, lõpliku geneetilise diagnoosi saamist ja kliinilise analüüsi läbivaatamist (5–7, 14). Haiguste ümberklassifitseerimine toimub RGC-de senist kogemust kajastavates uuringutes 13–39% sagedusega ja see on kooskõlas varasemate aruannetega geneetilise testimise kasutamise kohta erinevates populatsioonides uurimiseesmärkidel (16). Haiguste ümberklassifitseerimisel ja fenokoopiate tuvastamisel on oluline mõju kliinilisele juhtimisele, sealhulgas prognoosi ennustamisele ja ravimeetodite kohandamisele (5–8, 11–13). Nende probleemide lahendamiseks ja tulemuste kindlakstegemiseks, millest tuleks patsientidele ja peredele testimisjärgse nõustamise kaudu teatada, ühendatakse erinevad teadmised multidistsiplinaarsetes nõukogudes. Multidistsiplinaarsete nõukogude koosseis võib olla üsna erinev (tabel 1). Kõigi vajalike teadmiste olemasolu, pideva tehnoloogilise juurutamise vajadus ja erialane väljaõpe nõuavad kolmanda taseme keskuste kujundamist, mis suudavad endale lubada ja säilitada multidistsiplinaarsete rühmade tööd RGC-des. Kuigi mitmed ettevõtted pakuvad paljudele IKD-dele tellitavat geneetilist testimist, on tulemuste kaasamine sobivasse kliinilisse konteksti vaieldamatult asjakohane.

Millal testida?

IKD on laste kroonilise neeruhaiguse peamine põhjus. Kuid üha rohkem tõendeid viitab sellele, et neid saab diagnoosida kõigis vanuserühmades, mis viitab võimalusele alandada vanust kui geneetilise diagnoosimise jaoks kriitilist tähtsust (1). Paljud uuringud, milles käsitleti RGC mudeleid, hõlmasid uuringupopulatsiooni täiskasvanud patsiente (5–9, 14, 15, 17) ja mõned isegi lapsed (11–13). Huvitav on see, et diagnostiline määr ei erinenud kahes populatsioonis oluliselt, toetades vajadust kaaluda geneetilist testimist sõltumatult neeruhaiguse alguse vanusest, kui kliinilise pildi põhjal kahtlustatakse IKD-d. See tähelepanek tugevdab teenuste osutamise mudelite loomise asjakohasust, mis võimaldavad vajalikke teadmisi, tehnoloogiaid ja tööriistu, olenemata laste või täiskasvanute tervishoiuteenuse osutaja määramisest.

Hüvitispoliitika, rahastamisprogrammid ja tervishoiusüsteemi organisatsioonid võivad mõjutada juurdepääsu geenitestidele ja selle ajastust. Kuigi kindlustusseltsid on üha enam teadlikud geneetilise testimise väärtusest IKD kahtluse korral, on katvus endiselt probleem, mis piirab geneetilist diagnoosimist. See on eriti oluline täielike era- või kindlustuspõhiste tervishoiusüsteemide puhul, kuid mitte ainult. Arstid peavad patsiente teavitama geneetilise testimise "ebatraditsioonilisest kasulikkusest", sealhulgas psühhosotsiaalsetest, eetilistest ja õiguslikest tagajärgedest (18). Tõepoolest, positiivne geneetiline test võib mõjutada hilisemat elukvaliteedi tajumist ja muuta kindlustuse kättesaadavuse tingimusi. Eelkõige laste puhul on ajastus endiselt arutluse all nende haiguste puhul, mille puhul ei ole tõhusat ravi saadaval või kui ennetusmeetmeid ei saa alustada enne täiskasvanuks saamist (3, 19). Seevastu presümptomaatiline testimine võib anda soovitusi ja paljunemisvõimalusi, et vältida haiguse ülekandumist uutele põlvkondadele (nt sünnieelne diagnoos või implantatsioonieelne geneetiline testimine) (1). Selles vaates on geneetiline nõustamine patsientide ja perede toetamisel otsustamisprotsessis ülioluline.

Miks testida? Lõplik geneetiline diagnoos võib kliinilised trajektoorid uuesti määratleda, lõpetades "diagnostilise odüsseia", edendades teadlikkust ravivalikutest ja luues sobiva töötluse, pakkudes seega palju kasu patsientidele ja peredele. Geneetilise testimise kliiniline kasulikkus on väidetud kõigis uuringutes, mis kirjeldavad RGC-de kogemust kliinilistes tingimustes (tabel 1).

Veel üks samm RGC-de integreerimisel igapäevasesse kliinilisse praktikasse on kulutasuvuse hindamine. Poliitikakujundajad ja tervishoiuteenuse osutajad seavad prioriteediks ressursside eraldamise, tasakaalustades haiguste diagnoosimise eelised jätkusuutlike majanduslike jõupingutustega. MPS-i kulude olulise vähenemisega kaasneb koormav aja ja majanduslike kulude suurenemine suurte andmekogumite haldamise ja variantide tõlgendamise jaoks, mis seab kahtluse alla taskukohasuse.

Geneetiliselt kinnitatud IKD-ga inimeste suurte kohortide pikisuunalised uuringud on vajalikud selleks, et hinnata lõplikult geneetiliste leidude ülekandmise mõju paranenud patsientide ravile, tervishoiusüsteemide mõjule ja tulemustele. Kokkuvõttes toetavad RGC-de esimesed kogemused tugevalt integreeritud teenuse osutamise mudelite eeliseid, mis suudavad tasakaalustada majanduslikke ja organisatsioonilisi vajadusi kliinilise kasulikkusega. Geneetilise testimise, geneetiliste andmete tõlgendamise, tulemuste aruandluse ja nõustamise tellimine on koormav, nõudes ressursside optimeerimist, tegevuse peamiste tulemusnäitajate määratlemist ja pidevate tõendite esitamist geneetiliste tulemuste kliinilise kasulikkuse kohta reaalses nefroloogias.

Avalikustamine

Kõigil autoritel pole midagi avalikustada. Rahastamine Puudub. Tänuavaldused Selle artikli sisu kajastab autori(te) isiklikku kogemust ja seisukohti ning seda ei tohiks pidada meditsiiniliseks nõuandeks ega soovituseks. Sisu ei kajasta American Society of Nephrology (ASN) ega Kidney360 seisukohti ega arvamusi. Vastutus siin avaldatud teabe ja seisukohtade eest lasub täielikult autori(te)l. Autori kaastööd F. Becherucci ja L. Cirillo koostasid uurimuse; Metoodika eest vastutasid F. Becherucci ja L. Cirillo; F. Becherucci teostas järelevalvet; Visualiseerimise eest vastutas L. Cirillo; L. Cirillo kirjutas esialgse mustandi; F. Becherucci vaatas läbi ja toimetas käsikirja.

Viited

1. Torra R, Furlano M, Ortiz A, Ars E: Geneetilised neeruhaigused askroonilise neeruhaiguse alatunnustatud põhjus: võtirahvusvaheliste registriaruannete roll.Clin Kidney J14: 1879– 1885, 2021 https://doi.org/10.1093/ckj/sfab056

2. Pollak MR, Friedman DJ: Neeru geneetiline arhitektuurhaigus.Clin J Am Soc Nephrol15: 268–275, 2020 https://doi.org/10.2215/CJN.09340819

3. Knoers N, Antignac C, Bergmann C, Dahan K, Giglio S, HeidetL, Lipska-ZieRtkiewicz BS, Noris M, Remuzzi G, Vargas-PoussouR, Schaefer F: Geneetiline testimine kroonilise neeru diagnoosimiselhaigus: soovitused kliiniliseks praktikaks.NephrolDial Transplant37: 239–254, 2022 https://doi.org/10.1093/ndt/GFAB218

4. KDIGO konverentsil osalejad: kroonilise neeru geneetikahaigus: neeruhaiguse järeldused: globaalne paranemineTulemuste (KDIGO) vastuolude konverents.Kidney Int101: 1126–1141, 2022 https://doi.org/10.1016/j.kint.2022.03.019.Kasutatud 15. juulil 2022

5. Pinto E Vairo F, Kemppainen JL, Lieske JC, Harris PC, HoganMC: nefroloogia geneetilise kliiniku loomine.Kidney Int100: 254–259, 2021 https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.05.008

6. Jayasinghe K, Stark Z, Kerr PG, Gaff C, Martyn M, Whitlam J,Creighton B, Donaldson E, Hunter M, Jarmolowicz A,Johnstone L, Krzesinski E, Lunke S, Lynch E, Nicholls K, PatelC, Prawer Y, Ryan J, Vt EJ, Talbot A, treener A, Tytherleigh R,Valente G, Wallis M, Wardrop L, West KH, White SM, WilkinsE, Mallett AJ, Quinlan C: genoomse testimise kliiniline mõjupatsientidel, kellel kahtlustatakse monogeenset neeruhaigust.Genet Med23: 183–191, 2021 https://doi.org/10.1038/s41436-020-00963-4

7. Elhassan EAE, Murray SL, Connaughton DM, Kennedy C,Cormican S, Cowhig C, Stapleton C, Little MA, Kidd K, BleyerAJ,
Zivna M, Kmoch S, Fennelly NK, Doyle B, Dorman A,Griffifin MD, Casserly L, Harris PC, Hildebrandt F, Cavalleri GL,Benson KA, Conlon PJ: Geneetilise neeruhaiguse kasulikkuskliinik, mis kasutab laias valikus genoomi testimise platvorme:Iiri neeru geeniprojekti kogemus.J Nephrol35: 1655–1665, 2022 https://doi.org/10.1007/s40620-021-01236-2

8. Thomas CP, Freese ME, Ounda A, Jetton JG, Holida M,Noureddine L, Smith RJ: Esialgne kogemus neerugeneetikastkliinikul on patsiendihalduses selge roll.Genet Med22: 1025–1035, 2020 https://doi.org/10.1038/s41436-020-0772-y 

9. Tanudisastro HA, Holman K, Ho G, Farnsworth E, Fisk K,Gayagay T, Hackett E, Jenkins G, Krishnaraj R, Lai T, Wong K,Patel C, Mallawaarachchi A, Mallett AJ, Bennetts B, AlexanderSI, McCarthy HJ: Austraalia ja Uus-Meremaa neerugeeni paneeltestimine rutiinses kliinilises praktikas 542 perekonnas [avaldatudparandus ilmub sisseGenet Med, 23: 2017–2019, 2021]. NPJGenom Med6: 20, 2021 https://doi.org/10.1038/s41525-021-00184-x 

10. Pode-Shakked B, Ben-Moshe Y, Barel O, Regev LC, Kagan M,Eliyahu A, Marek-Yagel D, Atias-Varon D, Lahav E, Issler N,Shlomovitz O, Semo Oz R, Kol N, Mor N, Bar-Joseph I,