Narkootikumide koostoimete rolli ja mõju hindamine ning taaskasutamine neurodegeneratiivsete häirete korral, 7. osa

6.5.2. Alzheimeri tõbi

AD kujutab endast laastavat ND-d, mis põhjustab kognitiivse funktsiooni pöördumatut progresseeruvat kahjustust, mälu ja iseseisvuse kaotust ning ebatavalist käitumist (Vargas et al., 2018).

Meie aju on hämmastav ja keeruline organ, mis on võimeline töötlema tohutul hulgal teavet ja looma hämmastavaid mälestusi. Mõnikord võime aga unustada olulisi asju või hakkab mälu halvenema, mis võib mõjutada meie elu ja tööd. Seetõttu on mälu parandamine probleem, millele peame mõtlema ja lahendama.

Neurodevelopment (ND) on lähenemisviis, mis aitab kaasa inimese aju arengule. Vananedes meie aju aeglustub järk-järgult, kuid see ei tähenda, et see ei saaks taastuda. Neurodevelopment võib aidata meil parandada mälu ja keskendumist, treenides ja treenides meie aju.

Esiteks võib neurodevelopmentaalne lähenemine suurendada aju paindlikkust ja kohanemisvõimet. Erinevate stimuleerivate treeningute abil võivad meie ajud muutuda paindlikumaks, tõhusamaks ning teabe töötlemisel ja meeldejätmisel kiiremini. Näiteks võib lugemine, muusika kuulamine, muusikariistade harjutamine ja uute keelte õppimine stimuleerida muutusi aju morfoloogias ja struktuuris, parandades seeläbi mälu.

Teiseks võib närvide areng parandada keskendumisvõimet. Keskendumine on inimese aju üks olulisi võimeid informatsiooni töödelda ja meeles pidada. Tähelepanu puudumine võib mälu halvendada, kuid neurodevelopmentaalsete lähenemisviiside abil saame parandada oma keskendumisvõimet. Näiteks meditatsioon, Tai Chi, jooga ja muud meetodid võivad tõhusalt parandada keskendumisvõimet.

Lisaks võib neuroloogiline areng tõsta kognitiivseid lävesid. Kognitiivne lävi viitab protsessile, mille käigus edastame teavet lühiajalisest mälust pikaajalisse mällu. Neuroarenguliste lähenemisviiside abil saame parandada mäluvõimet, treenides oma aju teabe tõhusamalt pikaajaliseks mäluks teisendamiseks.

Üldiselt on neuroloogiline areng tihedalt seotud mäluga. Neuroarengulise lähenemisviisi abil saame parandada oma mälu, suurendades aju paindlikkust, parandades keskendumisvõimet ja tõstes kognitiivseid lävesid. Päriselus saame kasutada erinevaid meetodeid neuraalse arengu treenimiseks ja harjutamiseks, et saavutada mälu parandav efekt. Võtame mälu parandamise väljakutse vastu positiivse suhtumisega! On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche deserticola efektiivsus tuleneb selles sisalduvatest mitmetest aktiivsetest koostisosadest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad mitmel viisil edendada aju tervist.

Klõpsake käsul Tea lühiajalist mälu, kuidas parandada

AD molekulaarsed tunnused on amüloid-beeta (A) naastude rakuväline ladestumine ja hüperfosforüülitud tau-st koosnevate neurofibrillaarsete puntrate rakusisene välimus (Parihar ja Hemnani, 2004; Kumar ja Singh, 2015).

Ülemaailmne AD levimus on 4–8% ja hinnanguliselt ulatub AD-st mõjutatud isikute arv aastaks 2050 kuni 100 miljonini (Association, 2012). See näitab saadaolevate ravivõimaluste ebaõnnestumist, suuri rahuldamata kliinilisi vajadusi ja seega vajadust haigust modifitseerivate ainete järele AD ravimiseks.

Ebaõnnestunud katsed välja töötada paremaid ravimeid kui olemasolevad ja ebaõnnestunud kliinilised uuringud AT jaoks ajendasid kasutama AD-s ravimite ümbereesmärgistamise strateegiat. Need taaskasutatud kandidaatravimid, millel on kõrgem prioriteet, tuginedes kõrgemale toetavatele tõenditele, võib jagada antihüpertensiivseteks, antibiootikumideks, diabeediravimiteks, ja antidepressandid (Corbett et al., 2012).

6.5.2.1. Antihüpertensiivsed ravimid. Mitmed uuringud on teatanud seosest hüpertensiooni ja suurenenud AD tekkeriski vahel, mis näitab võimalust suunata ravimeid hüpertensiooni vastu ja seeläbi vähendada AD riski (Shih et al., 2018; Carnevaleet al., 2016).

Kuigi hüpertensiooni ja AT vahel on samaaegselt seos, on ka teatatud, et see hüpertensiooniga seotud risk ei tundu hilisemates eluetappides märkimisväärne (Qiu et al., 2005).

On tehtud ettepanek, et antihüpertensiivsetel ravimitel on teatud sõltumatud mehhanismid neuroprotektsiooniks AD vastu koos nende otsese toimega vererõhule. Need antihüpertensiivsed ravimid, angiotensiini retseptori blokaatorid (ARB) ja kaltsiumikanali blokaatorid (CCB) vastutavad peamiselt neuroprotektiivse toime eest (Corbett et al., 2012).

ARB-d näitavad neuroprotektsiooni, toimides otseselt ajule või näidates perifeerseid toimeid. ARB kesksed mõjud ajule hõlmavad 1. tüüpi angiotensiin II retseptori (AT1R) blokeerimist ajus või AT1R blokeerimist väljaspool aju.

Erinevaid ARB-sid, nagu losartaan, telmisartaan, irbesartaan, olmesartaan, valsartaan ja kandesartaan, on sõelutud, et uurida nende neuroprotektiivset toimet AD korral, ning annusest sõltuval viisil on need näidanud angiotensiin II tsentraalsete toimete nõrgenemist (Culman et al., 2002; Royea ja Hamel, 2020). Wang et al. sõeluti 55 kliiniliselt heakskiidetud antihüpertensiivset ravimit nende neuroprotektiivse toime suhtes AD-s, kasutades Tg2576 AD hiirest genereeritud primaarset neuronaalset kultuuri.

In vitro analüüs näitas, et valsartaan on ainus potentsiaalne kandidaat A-peptiidide oligomerisatsiooni nõrgendamiseks suure molekulmassiga oligomeerseteks peptiidideks, mis põhjustavad kognitiivse funktsiooni halvenemist. Leiti, et A-peptiidide oligomerisatsiooni nõrgenemine on 2- korda väiksem kui hüpertensiooni ravis kasutatud annus (Wang et al., 2007).

Uuring laienes veelgi Tg2576 AD hiirte mudelile, kus nad manustasid valsartaani annustes 10 mg/kg päevas 6-kuusele või 40 mg/kg päevas kuni 11.5-kuuselt. - vanad hiired.

Uuringutulemustes täheldati potentsiaalset kasu annusest 40 mg/kg/päevas (Wang et al., 2007). Kõige tähelepanuväärsemat tulemust täheldati Danielyani jt uuringus, kus nad jälgisid valsartaniini kaitset APP/ AD PS1 transgeenne hiiremudel pärast selle intranasaalset manustamist.

Selles uuringus manustati valsartaani intranasaalselt APP/PS1 hiirtele 2 kuu jooksul annuses 10 mg/kg/päevas, mis viis A-naastude vähenemiseni 37- korda võrreldes kandjaga ravitud hiirtega.

Valsartaaniga ravitud hiirtel vähenes ka erinevate põletikuliste tsütokiinide sisaldus seerumis ja suurenes seerumi IL-10, mis vastutab põletiku pärssimise eest.

Lisaks suurendas losartaan ka türosiini hüdroksülaasi ekspressiooni juttkehas ja locus coeruleus'es (Danielyan et al., 2010). ARB-de kui neuroprotektiivsete ainete paljulubavad prekliinilised tulemused on viinud mõnede nende ARB-de kliinilise uurimiseni. Lõpetatud ja käimasolevate kliiniliste uuringute kogum on kokku võetud tabelis 2.

Arvestades erinevaid in vivo ja in vitro prekliinilisi mudeleid, näitasid losartaani ja valsartaani kui potentsiaalsete kandidaatide neuroprotektsiooni AD korral paljulubavaid ravivõimalusi. Kuid siiski on erinevate ARB-de kliinilised tulemused vastuolulised, kui võrrelda nende in vitro prekliiniliste uuringute tulemustega.

Kaltsiumikanali blokaatorid (CCB) on teine ​​​​antihüpertensiivsete ravimite klass, mida kasutatakse peamiselt vererõhu ja stenokardia kontrolli all hoidmiseks (Eisenberg et al., 2004). Leiti, et need ravimid läbivad kergesti hematoentsefaalbarjääri, kutsudes seeläbi esile aju vasodilatatsiooni ja suurendades aju verevoolu (Landmark et al., 1995; Hanyu et al., 2007; Forsman et al., 1990).

Anekonda jt. uuris nelja L-tüüpi kaltsiumikanali blokaatori, sealhulgas diltiaseemi, isradipiini, verapamiili ja nimodipiini toimet, et uurida selle terapeutilisi toimeid AD korral.

See uuring viidi läbi inimese neuroblastoomi/MC65 rakuliinidega. Kõigil neljal ühendil on nendele rakuliinidele kaitsev toime amüloidvalgu prekursori C-terminaalse fragmendi (APP-CTF) poolt indutseeritud neurotoksilisuse vastu.

Leiti, et isradipiin on tugevam võrreldes ülejäänud kolme ühendiga, millel oli nanomolaarses kontsentratsioonis kaitsev toime APP-CTF neurotoksilisuse vastu (Anekonda et al., 2011). Teises Pariisi jt uuringus. uuris antihüpertensiivsete ravimite nagu dihüdropüridiinid ja mitte-dihüdropüridiinid CCB-de mõju A tootmisele.

See uuring viidi läbi hiina hamstri munasarjarakkudega, mida transfekteeriti inimese APP751-ga. In vitro uuringu tulemused näitasid, et kõigist testitud dihüdropüridiinidest (DHP), amlodipiin, nitrendipiin ja nilvadipiin inhibeerisid A tootmist, samas kui teised ei vähendanud A taset ega suurendanud seda.

In vivo näitasid nitrendipiini ja nilvadipiini uuringud AD transgeense hiiremudeliga (TgPS1/APPsw) aju A taseme ägedat langust koos A paranenud kliirensiga läbi hematoentsefaalbarjääri.

Teistest DHP-dest leiti, et nilvadipiin on kõige tõhusam ravim, mis näitas A koormuse vähenemist Tg APPsw (Tg2576) ja Tg PS1/APPsw hiirte ajudes, parandades õppimisvõimet ja ruumimälu (Paris et al., 2011).

Mõnede CCB-de paljutõotavad in vitro ja in vivo tulemused julgustasid nende CCB-de kaasamist inimese AD-patsientidesse. Tabelis 3 on kokkuvõte AD patsientidega läbi viidud CCB kliinilistest uuringutest.

Erinevad AD-vastaste CCB-de uuringud näitasid nende kandidaatide tugevat potentsiaali AD või dementsuse vähendamisel. On olemas ainult üks CCB-de kliiniline uuring, st nilvadipiiniga, mis on osutunud tõhusaks AD vastu.

Prekliinilised ja kliinilised uuringud näitasid nitrendipiini, nilvadipiini ja nimodipiini efektiivsust kliinikus ettenähtud annustes. Need tõendid näitavad CCB-de paljulubavat potentsiaali nii AD raviks kui ka ennetamiseks.

6.5.2.2. Diabeedivastased ravimid. Üks AD arengu riskitegureid on II tüüpi suhkurtõbi. Suhe 2. tüüpi diabeedi vahel on üsna keeruline ja otsustava tähtsusega komponendid on insuliiniresistentsus ja põletikulised signaalirajad (Mittal jaKatare, 2016).

Olemasolev kirjandus on näidanud, et mitmed II tüüpi suhkurtõvega seotud AD juhtumid näitasid tau valkude hüperfosforüülimist, kortikaalse IL-6 suurenenud kontsentratsiooni ja A-tasemete kliirensi ebanormaalset regulatsiooni võrreldes mittediabeetiliste isikutega (Kulstad et al., 2006; Freude et al., 2005).

Need kasvavad tõendid, mis näitavad mitut seost 2. tüüpi suhkurtõve ja AD vahel, julgustasid diabeediravimite kasutamist AD raviks. Erinevad uuringud on teatanud võimalikest seostest insuliini signaalimise ja AD arengu vahel. See seos näib olevat nii oluline, et AD-d nimetatakse sageli neuroendokriinseks häireks või 3. tüüpi suhkurtõveks.

Uuringud on näidanud insuliini, samuti veresuliinitaolise I ja II tüüpi kasvufaktori ekspressiooni ja signaalide häireid AD patsientide ajus (Steen et al., 2005). Insuliin ja insuliinitaolised kasvufaktorid näitavad neuroprotektsiooni ja vastutavad tau-valkude fosforüülimise reguleerimise eest, mis on AD-s esinevate neurofibrillaarsete tangide peamised komponendid (Carro ja Torres-Aleman, 2004).

Pikatoimelise insuliini (detemir) intraventrikulaarne manustamine streptozototsiini (STZ) roti AD mudelis on näidanud AD neuroprotektiivset toimet, parandades kognitiivset käitumist ja õppimisvõimet (Shingo et al., 2013).

Mitmed intranasaalse insuliini prekliinilised uuringud AD loommudelites on näidanud paljutõotavaid tulemusi (Chapman et al., 2018). Prekliiniliste uuringute edu viis insuliini kliiniliste uuringute testimiseni AD-juhtimise jaoks.

Praegu on läbi viidud 57 kliinilist uuringut erinevate insuliinianaloogide neuroprotektiivse toime kohta AT-patsientidel, millest 30 uuringut on lõpetatud ja ülejäänud on käimas (Terviseministeerium). Tavaliselt määratud diabeedivastane ravim metformiin, mis on abiguaniid, on näidanud insuliinitundlikkus.

Siiski on metformiini kasutamine AD korral vastuoluline tänu prekliinilistele uuringutele, mis on näidanud tau valkude nõrgenemist metformiini toimel (Kicksteinet al., 2010; Li et al., 2012), samas kui mõned kliinilised uuringud on täheldanud haiguse riski mõningast suurenemist. AD pärast ravi metformiiniga (Imfeldet al., 2012; Moore et al., 2013).

Teine sünteetiliste diabeedivastaste ravimite klass, mida on uuritud AD taaskasutamiseks, on tiasolidiindioonid. Nende ravimite kasutamine AD korral on tingitud peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud gamma-retseptori (PPAR) suurenenud ekspressioonist AD patsientidel (Kitamuraet al., 1999).

Nende ainetega läbiviidud prekliinilised uuringud on näidanud mõnede AD patoloogiliste mehhanismide nõrgenemist, mis vähendavad peamiselt põletikulist geeniekspressiooni ja amüloidnaastude koormust (Jiang et al., 2008).

Need ravimid ei mõjuta mitte ainult PPAR-retseptorit, vaid neil on ka mitmeid teisi toimemehhanisme, mis parandavad neurodegeneratsiooni (Perez ja Quintanilla, 2015). Rosiglitasooni ja pioglitasooni kliiniliste uuringute tulemused näitasid paljutõotavat tulemust ainult pioglitasooni puhul kerge kuni mõõduka AD patsientidel (Cheng et al., 2016).

GLP{0}} peptiidid, nagu eksenatiid ja liraglutiid, on diabeedivastaste ravimite teine ​​klass, mis parandab insuliini vabanemist. Erinevad uuringud on teatanud nende peptiidide potentsiaalist neuroprotektiivsete ainetena AD korral (Cheng et al., 2016). Prekliinilised uuringud on näidanud nende peptiidide europrotektiivset käitumist, vähendades AD patoloogilisi markereid, nagu naastude koormus, vähendades mikrogliia aktivatsiooni ja parandades mälu käitumist (McClean et al., 2011; Li et al., 2010b).

Pilootuuring (NCT01255163) AD patsientidel on näidanud eksenatiidi ohutust ja talutavust AD patsientidel.

Kuid eksenatiidil ei ilmnenud kliiniliste ja kognitiivsete näitajate, ajukoore mahu ja paksuse MRT-skaneeringute ja seerumi, plasma, CSF ja plasma neuronaalsete ekstratsellulaarsete vesiikulite (EV) puhul olulisi erinevusi võrreldes platseeboga, välja arvatud EV-de A 42 vähenemine (Mullins et). al., 2019). Liraglutiidi (NCT01843075) kliiniline uuring suurel AD patsientide populatsioonil on praegu käimas Londoni Imperial College'is.

6.5.2.3. Antibiootikumid.

Hiljutised tõendid viitavad seosele soolestiku mikroobide düsbioosi ja AD arengu vahel (Jianget al., 2017). Kasvav tõestus soolestiku mikroobide ja aju vahelise seose kohta viis antibiootikumide uurimiseni AD ravis.

Kuid ainult teatud antibiootikumid on näidanud lootust, et düsbioosiga seotud närvipõletiku vähendamine võib AD korral avaldada kasulikku mõju. Antibiootikumid nagu rifampitsiin (Yulug et al., 2018), minotsükliin (Budni et al., 2016) ja rapamütsiin (Wang et al., 2014) on ADloommudelis näidanud A taseme langust ajus, põletikulist protsessi. tsütokiinid ja mikrogliia aktiveerimine.

Kuigi need antibiootikumid on näidanud põletikuvastast toimet ja kognitiivsete funktsioonide paranemist AD loommudelites, on need näidanud vastuolulisi tulemusi AD puhul (Angelucci et al., 2019).

6.5.2.4. Antidepressandid. Erinevad uuringud on väitnud, et depressioon on AD arengu riskitegur, eriti kui depressiooni täheldatakse kahe aasta jooksul pärast dementsuse diagnoosimist (Ownby et al., 2006).

Seda on täheldatud 30–50% depressiooni ja AD-ga kaasnevate haiguste esinemissagedusena (Aboukhatwa et al., 2010). On oletatud mitmeid patoloogilisi mehhanisme, mis on pakkunud mehaanilist seost nende kahe haiguse vahel. Nende hulka kuuluvad locus coeruleuse neuronite ja tsentraalse ülemise raphe tuuma ammendumine (Aboukhatwa et al., 2010; Zweig et al., 1988).

Depressiooni korral vabaneb see suures koguses glükokortikoide, millel on negatiivne mõju hipokampusele ja mis põhjustab dementsuse sümptomite teket (Sapolsky, 2000).

Depressioon ja stress võivad olla vastutavad neurogeneesi vähenemise eest (Warner-Schmidt ja Duman, 2006). Neurogeneesi vähenemine põhjustab AD-sarnaste sümptomite, näiteks teabe hankimise ja säilitamise (Verret et al., 2007).

Mitmed uuringud on näidanud antidepressantide rolli neurogeneesis ajus, eriti hipokampuse dentate gyruse kahes piirkonnas; subgranulaarne tsoon ja subventrikulaarne tsoon, millel on oluline roll õppimises ja mälus (Abrous et al., 2005; Pechnick et al., 2011; Dumanet al., 2001; Malberg et al., 2000).

Antidepressandid on jagatud erinevatesse klassidesse, nagu monoamiini oksüdaasi inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) ja serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid. Erinevad ravimid igast antidepressantide klassist on näidanud neurogeneesi erinevates loommudelites erinevate toimemehhanismide kaudu (Kim et al., 2013).

SSRI-d esindavad teiste antidepressantidega võrreldes huvitavat antidepressantide klassi serotonergilise süsteemi osaluse tõttu mälu säilitamises ja õppimisvõime paranemises. On näidatud, et SSRI-de klassi kuuluvad ravimid viivitavad AD teket (Mdawar et al., 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com