Narkootikumide koostoimete rolli ja mõju hindamine ning taaskasutamine neurodegeneratiivsete häirete korral, 3. osa

4.1.1. Lipiidide metabolismiga seotud geenid

Kromosoomis 19p13.3 asuv ABCA7 (ATP siduva kasseti transporter A7) geen ekspresseerub tugevalt hipokampuse CA1 neuronites ja mikrogliiarakkudes ning kodeerib ABCA7 lipoproteiinide transportimiseks rakus.

Mikroglia on olulised närvirakud, mis vastutavad närvisüsteemi normaalsete funktsioonide säilitamise eest ning mõjutavad inimese tunnetust ja mälu. Üha rohkem uuringuid näitab, et mikrogliia funktsioonil on positiivne mõju inimeste tervisele ja heaolule.

Esiteks võib mikrogliia parandada mälu. Mälu jaguneb lühi- ja pikaajaliseks mäluks ning mikrogliia osaleb peamiselt pikaajalise mälu kognitiivses protsessis. Kui inimesed teostavad pikaajalist mälu, vabastavad mikrogliia neuronitesse neurotransmitterid, et edendada neuronite vahelist seost, kiirendades seega mäluprotsessi. Seetõttu on nende jaoks, kes soovivad oma mälu parandada, väga oluline säilitada aju mikrogliia tervist.

Lisaks võib mikrogliia aeglustada vananemisega seotud kognitiivseid kahjustusi. Vananedes langevad järk-järgult ka inimese kognitiivsed võimed, mis on sageli seotud ajurakkude surma, atroofia ja inaktiveerumisega. Uuringud näitavad aga, et mikrogliia võib soodustada neuronite taastumist ja kaitset ning vähendada kognitiivsete häirete esinemist. See illustreerib ka mikrogliia normaalse funktsiooni säilitamise tähtsust selliste haiguste nagu Alzheimeri tõve ennetamisel.

Üldiselt on mikrogliia tihedalt seotud inimese tunnetuse ja mäluga. Nende tervislik seisund ei mõjuta mitte ainult positiivselt inimeste elukvaliteeti, karjääri arengut ja muid aspekte, vaid võib ka vähendada vananemisega seotud kognitiivseid kahjustusi ja parandada eakate tervist. elukvaliteet. Seetõttu peaksime mikrogliia tervisele rohkem tähelepanu pöörama ning nende normaalse funktsiooni edendamiseks omaks võtma sobiva elustiili, toitumisharjumused ja treeningmeetodid. On näha, et meil on vaja mälu parandada ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola suudab reguleerida ka neurotransmitterite tasakaalu, näiteks tõsta atsetüülkoliini ja kasvufaktorite taset. Need ained on mälu ja õppimise jaoks väga olulised. Lisaks võib Cistanche deserticola parandada ka verevoolu ja soodustada hapniku kohaletoimetamist, mis tagab aju piisava toitainete ja energia kättesaamise, parandades seeläbi aju elujõudu ja vastupidavust.

Mälu parandamiseks klõpsake teadmise lisandeid

GWAS-is leiti, et G-alleel rs3764650 SNP on AD riskifaktor, kuna see on seotud hipokampuse ja kortikaalse atroofia ning kognitiivsete häiretega patsientidel (Almeida et al., 2018).

4.1.2. Immuunvastuse ja põletikuga seotud geen

Neuropõletik on üks AD olulisi tunnuseid, mis on immuunsüsteemi reaktsioon. CR1 asub kromosoomis 1q32, mida ekspresseeritakse laialdaselt vererakkudes. CR1 kodeerib komplementaarseid regulatoorseid valke.

Uuringus leiti rs6656401, SNP variant, mis on tugevalt seotud LOAD-iga (Lambert et al., 2009). EPHA1 asub kromosoomis 7q34 ja kuulub türosinekinaaside perekonda. See geen on seotud immuunfunktsiooni, kroonilise põletiku, sünaptilise plastilisuse ja rakumembraani protsessidega. TheSNP, rs11767557, oli seotud LOADi riski vähenemisega (Hollingworth et al., 2011).

Kromosoomil 6q21.1 paiknev TREM2 (müeloidrakul 2 ekspresseeritud vallandaja retseptor) geen on kõrgelt ekspresseeritud mikrogliarakkude pinnal ja kogu kesknärvisüsteemis ning kodeerib ühekordse läbipääsuga 1. tüüpi membraani (Giri et al., 2016).

Replogle et al. teatatud variant G rs6910730 on seotud kognitiivse langusega. Haruldane TREM2 missense variant T rs75932628 oli tugevalt seotud ADpatoloogiaga (Replogle et al., 2015).

4.1.3. Endotsütoosi ja sünaptilise funktsiooniga seotud geenid

CD2AP paikneb kromosoomis 6p12, ekspresseerub ajus ja AD-patsientides ning kodeerib CD2--seotud valku, mis on karkassmolekul ja reguleerib aktiini tsütoskeleti. See on funktsionaalselt seotud retseptorite vahendatud endotsütoosi, apoptoosi, rakkude adhesiooni ja rakusisese inimkaubandusega. SNP rs9296559 ja rs9349407 CD2AP-s kahtlustatakse olevat LOAD ohus.

SNP rs9349407 on seotud neuriitilise naastuga (Shulman et al., 2013). CD2AP geen on tugevalt seotud LOAD riskiga ja mängib olulist rolli retseptori vahendatud endotsütoosis, mis arvatakse olevat häiritud AD varases staadiumis (Dunstan et al., 2016). PICLAM (fosfatidüülinositooli siduv klatriini koostuvalk) paikneb kromosoomis. 11q14, mida ekspresseeritakse kõigis kudedes ja silmatorkavalt neuronites.

PICLAM osaleb klatriini poolt vahendatud endotsütoosis ja näib olevat seotud ka VAMP-i kaubitsemisega (Harold et al., 2009). SNP rs3851179 on seotud entorhinaalse ajukoore paksenemise ja hipokampuse degeneratsiooniga ning rs3851179 ja APOE ε4 on tugevalt seotud aju atroofia ja kognitiivse langusega (Biffi et al., 2010).

4.2. Parkinsoni tõbi

PD on Alzheimeri tõve järel teine ​​kõige levinum pöördumatu progresseeruv kompleksne N, mis mõjutab peaaegu 2–3% üle 65-aastastest elanikkonnast. Neuropatoloogiliseks tunnuseks on dopamiinergiline neuronite kadu substantia nigras ja -sünukleiini agregaatides (Poewe et al., 2017). Aastatel 1990–2016 on Parkinsoni tõve juhtude arv peaaegu 2,4 korda suurenenud (Collabors and GBDPsD, 2018).

Esialgu peeti PD-d mittegeneetiliseks häireks ja ainult nn juhuslikku päritolu, kuid viimastel aastakümnetel leiti, et see on tugevalt seotud geneetilise taustaga. Lisaks keskkonnateguritele on pärilikud tegurid võrdselt vastutavad PD riski eest. PD-ga seotud mitmed geneetilised lookused ja geenid on järgmised: PARK1 ja PARK4 lookus on mõlemad kaardistatud kromosoomil 4q21 ja on seotud SNCA-ga, geeniga, mis kodeerib -sünukleiini.

SNCA-s esinevad kolm haruldast mutatsiooni: A53T, A30P ja E46K, millest A53T leiti kõige sagedamini. PARK4 dubleerimist ja kolmekordistamist peetakse mürgiseks. Geenide dubleerimine sarnaneb idiopaatilise PD-ga, samas kui kolmik on vastutav haiguse varajase alguse ja kiire edenemise eest (Lesage ja Brice, 2009).

Mutatsioonid (dubleerimine/triplikatsioon) on patoloogiliselt vastutavad kognitiivse languse, autonoomse düsfunktsiooni ja neuronite kadumise eest nigraalses ja hipokampuse piirkonnas (Farrer, 2006). PARK2 lookused on kantud kromosoomile 6q25.2 ja on seotud parkini geeniga, mutatsioonid võivad Parkin on ubikvitiini e3 ligaas, mis toimib koos PINK1-ga mitofagia reguleerimisel.

Uuring teatas, et PARK2 heterosügootsed liitmutatsioonid koos G403C ühepunktilise mutatsiooni ja eksoni 6 deletsioonmutatsiooniga võivad kaasa aidata EOPD tekkele (Fang et al., 2019). Need lookused on seotud Lewy keha ja tau patoloogiaga ning ka neuronite kadumisega. nigraalses piirkonnas.

PARK5: UCHL1 (ubikvitiini karboksüülterminaalne esteraas L1) geneoni lookused PARK5 asuvad kromosoomis 4p14 ja kodeerivad ubikvitiini tiolesteraasi. UCHL1 valku leidub rohkesti kogu aju neuronites. See valk on seotud ubikvitiini-proteasoomi süsteemiga, mis aitab eemaldada ebanormaalseid ja valesti volditud valke.

Missensemutatsioon selles geenis toimub aminohappe leutsiini asendamisel metioniiniga positsioonis 93 (I93M), mille tulemuseks on ubikvitiini-proteasoomi süsteemi normaalse funktsioneerimise häire. See mutatsioon on seotud autosomaalse domineeriva PD-ga (Selvaraj ja Piramanayagam, 2019). PARK6: PARK6 lookus asub kromosoomil 1p 36, mis on seotud PINK1 (PTEN-indutseeritud kinaasi 1) geeniga, mitokondriaalse seriini/treoniini valgu kinaasiga ja on seotud autosmaalse kinaasiga. PD retsessiivne varajane algus.

PINK1 ülesanne on tuvastada kahjustatud mitokondrid, et vältida nende akumuleerumist rakus. PINK1 p.I3689 mutatsioon on leitud olevat seotud PD-ga, mis mõjutab kinaasi aktiivsust ja PARKINi aktivatsiooni (Ando et al., 2017). PARK7: PARK7 lookused, mis on seotud DJ-1 geeniga, mis paiknevad kromosoomis 1p36.23, vastutavad ka selle eest, et autosoomne retsessiivne PD.

On teada, et see on seotud aju kaitsmisega oksüdatiivse stressi eest. Takahashi-niki K et al. leidis 4 DJ-1-ga seotud mutanti, millest kaks olid homosügootsed mutatsioonid (L166P, M26I0) ja kaks heterosügootset mutatsiooni (R98Q, D1498) (Takahashi-Niki et al., 2004). Pärast mutatsiooni kaob normaalne funktsionaalsus, nagu valgu antioksüdantne ja neuroprotektiivne toime.

PARK8: PARK8 lookus tuvastatakse kromosoomil 12q12, mis on seotud LRRK2-ga (leutsiinirikas korduvkinaas 2). See aitab vesikulaarsel transpordil, valgu-valgu interaktsioonil ja ka autofagias (Selvaraj ja Piramanayagam, 2019). LRRK2-s on seotud mitmed mutatsioonid, mida võib pidada vastutavaks -sünukleiini ja tau fosforüülimise eest, mis on paljudes ND-des voldimata valgu agregatsiooni ja akumulatsiooniga seotud võtmefaktor (Zimprich et al., 2004). PARK9: asub kromosoomis 1p36 ja on seotud ATP13A2-ga (ATP13A2). ATPaasi 13A2) geen.

On teada, et mitmed missense mutatsioonid põhjustavad PD patogeensust, kuid täpne mehhanism on endiselt teadmata (Klein ja Westenberger, 2012). ATP13A2 mutatsioon ei ole seotud ainult PD-ga, vaid ka teiste ND-dega, nagu Kufor-Rabefi sündroom ja neuronaalsed tseroid-lipofustsinoosid. Sarnaselt on kromosoomil 1p32 tuvastatud PARK10 endiselt seotud geeniga. Lisaks kõigile neile põhjustavatele PD geenidele tuvastab GWAS mitu PARK lookust, mis põhjustavad PD patsientidel patogeensust.

Hiljutises metaanalüüsis on enam kui 800 GWAS-i leidnud mitu PD-ga seotud lookust, nagu CCD62/H1P1R, ACMSD/THEMI63, DGKQ/GAK, HLA, MCCC1/LAMP3,ITGA8, STK39 ja SYT11/RAB25 (Zhang et al. , 2018a). Muud ND-d, mille patoloogias on mitu geenimutatsiooni, on:

4.3. Sclerosis multiplex

MS on krooniline põletikuline autoimmuunhaigus, mis mõjutab kesknärvisüsteemi. Th1 ja Th17 on peamised patogeneetilised tegurid, kuna need toodavad põletikuvastaseid tsütokiine ja kemokiine nagu IL-6, IL-9, IL-12, IL-17, IL{{7} }, IL-22, IL-23, IL-26, TNF-, TNF- ja INF- (Jadidi-Niaragh ja Mirshafiey, 2011).

IL-6 funktsionaalne geen asub kromosoomis 7p21; see vastutab mikrogliia ja astrotsüütide aktiveerimise, tserebrovaskulaarsete adhesioonimolekulide indutseerimise ning B- ja Tlümfotsüütide transportimise eest läbi BBB kesknärvisüsteemi. SNP-d rs1800975-s on leitud MS-i riskitegurina. Leiti, et teine ​​oluline põletikueelne faktor IL-7geen asub kromosoomil 5p13.2, mis kodeerib valku CD127.

See mängib olulist rolli Tlümfotsüütide moduleerimisel. Täheldati ka põhjuslikku variatsiooni geeni SNP rs6897932 eksonis 6, mis mõjutas MS-i. Sarnaselt võivad IL7RA rs3194051, rs6897932, rs987107 ja rs11567686 variandid olla seotud MS-i geneetilise vastuvõtlikkuse soodustamisega (Benesova et al., 2018). Samuti on HLA (inimese leukotsüütide antigeen) DRB1*1501 üks peamisi geene, mis arvatakse olevat MS-ga seotud (Alcina et al., 2012).

4.4. Amüotroofiline lateraalskleroos

ALS on fataalne, progresseeruv ND. ALS-iga on seotud palju geene: SOD1 geen asub kromosoomis 21q22.1 ja sellel on dokumenteeritud rohkem kui 150 mutatsiooni, mis levivad üle kogu transleeritud valgu.

Sellised kõrvalekalduvad valguagregaadid võivad kogunemisel põhjustada motoorsete neuronite surma, mis viib ALS-i fenotüübi väljakujunemiseni. Kõigist geenidest moodustab ainult SOD1 geneetiline mutatsioon kuni 20% perekondliku tüüpi ALS-i juhtudest.

See teine ​​oluline ALS-iga seotud geen on TARDBP, mis asub kromosoomis 1 ja kodeerib TDP-43 valku, mis mängib olulist rolli RNA splaissimise ja transpordi reguleerimisel. Düsreguleeritud/patoloogilistes neuronites on leitud, et TDP-43 on tsütoplasmat moodustavates agregaatides ubikvitineeritud (Jeon et al., 2019).

Uuringus leiti, et TDP-43 positsioonis 1028 (A1028G) olev üksik aluspaar mõjutab perekondlikku ALS-i (Yokoseki et al., 2008). Teised ALS-i progresseerumisel osalevad muteerunud geenid on ANG, FUS, VCP, OPTN, C9Oorf72, UBQLN2, SQSTM1, MATR3 ja TBK1 (Taylor et al., 2016).

4.5. Huntingtoni tõbi

HD on surmaga lõppev ühe geeniga haigus, mis hõlmab mutatsiooni CAG-triplikaadi korduses HTT geeni eksoni alguspunktis kromosoomil 6. Peaaegu 10–35 ebanormaalset kordust on seostatud HD-ga (Ghosh ja Tabrizi, 2018).

Selline geen moodustab translatsioonil tsütotoksilise valgu (antud juhul Huntingtini), millel on pikad polüglutamiinitraktid. Lühidalt võib järeldada, et kõik neurogeneratiivsed haigused on ühel või teisel viisil seotud mitme geeniga ja on multifaktoriaalse päritoluga. Ühe haiguse geenimutatsioon võib olla teise haiguse riskitegur.

Selle tulemusena on geneetika valdkonnas vaja veel rohkem uuringuid, et paremini mõista ND-ga seotud geenide patoloogilist rolli. Ülalmainitud geenid on lühidalt kokku võetud tabelis 1.

5. Polüfarmakoloogia

Iga ravimiturul saadaolev ravimimolekul on keemiline ühend, mis koosneb paljudest heterotsüklilistest karkassidest, mis on asendatud erinevate funktsionaalrühmadega.

Funktsionaalsed rühmad koos stereokeemiaga määravad ravimimolekuli sihtafiinsuse. Spetsiifiline ravimi sihtmärgi koostoime annab terapeutilise efekti, samal ajal võib soovimatu ravimi sihtmärgi koostoime põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid.

Polüfarmakoloogia on lai mõiste, mis viitab kas ühele ravimile, mis toimib mitmele sihtmärgile, või ravimite kombinatsioonile, mis võivad üheaegselt moduleerida mitut sihtmärki, et lahendada konkreetse haiguse patogeensed sümptomid (Reddy ja Zhang, 2013; Jalencasand Mestres, 2013; Albertini et al. , 2020). Narkootikumide avastamise programm oli eelmistel aastatel keskendunud "üks ravim-üks sihtstrateegiale".

Kuid see, et ühegi monofunktsionaalse sihipärase ravimi suutmatus näidata märkimisväärset terapeutilist kasu keerulistes neurodegeneratiivsetes seisundites, nagu Alzheimeri ja Parkinsoni tõbi, viib järkjärgulise nihkeni polüfarmakoloogiliste ravimite avastamise suunas.

Samuti on ND multifaktoriaalne olemus ja uudishimu avastada praeguste terapeutiliste ravimite võimalikke kõrvalisi sihtmärke (ravimite taaskasutamine) täiendava motiveeriva tegurina, et liikuda ND ravis polüfarmakoloogilise lähenemisviisi poole.

5.1. Üks ravim-mitme sihtmärgiga polüfarmakoloogiline lähenemisviis

Sellesse rühma klassifitseeritud ravimeid nimetatakse ka mitme sihtmärgiga suunatud ligandideks (MTDL) või lihtsalt multi-target ligandideks/ravimiteks (Albertini et al., 2020). MTDL-id, võrreldes juba olemasolevate üksikute monofunktsionaalsete sihitud ravimitega, võivad olla suunatud korraga mitmele signaaliülekanderajale ja selle tulemusel näitavad MTDL-id nende sünergistlike või aditiivsete mehhanismide tõttu suuremat terapeutilist efektiivsust.

Samuti väheneb ravimite resistentsuse tõenäosus teiste bioloogiliste kompenseerivate mehhanismide ja geenimutatsioonide tõttu (Van der Schyf, 2011). MTDL-id on termin välismaal ja neid saab liigitada 1) kaasligandideks ja 2) hübriidligandideks.

Mõlema ligandiklassi tehniline võrdlus on näidatud joonisel 3. Järgmises jaotises käsitletakse mõnda MTDL-i, mis pole veel heaks kiidetud, kuid võivad näidata terapeutilist kasu erinevate ND seisundite korral.

For more information:1950477648nn@gmail.com