Furman-2021-Eesmise dopamiini tooni suurendamine E.pdf, 1. osa

Tänuavaldused:

Seda tööd toetasid riikliku vaimse tervise instituudi (R01 112775 kuni MH & AK) ja mereväeuuringute büroo (MURI N00014-16-1-2832 toDB) rahastamine. Autorid tänavad uuritavaid, kelle helde osavõtt võimaldas selle uuringu lõpule viia.

Vaimne tervis viitab inimese vaimsele tervisele, mis on meie füüsilise tervise ja elukvaliteedi seisukohalt väga oluline. Mälu on inimeste minevikusündmuste, teadmiste ja kogemuste salvestamine ja talletamine. Paljud teaduslikud uuringud on kinnitanud tugevat seost vaimse tervise ja mälu vahel.

Esiteks on vaimne tervis üks olulisi tegureid mälu säilitamisel. Kui meie vaimne tervis paraneb, on meie aju tugevam ja paindlikum. Kuna meie aju on väga keeruline ja salapärane organ, vajab see toimimiseks palju energiat ja kemikaale. Seega, kui meie füüsiline ja vaimne tervis on kehv, mõjutab see negatiivselt ka meie aju, mis omakorda mõjutab meie mälu.

Teiseks võib positiivne suhtumine soodustada mälu arengut. Kui oleme enesekindlad, optimistlikud ja mõtleme positiivselt, on meie aju aktiivsem ja teravam. Vastupidi, kui meil on negatiivne suhtumine või negatiivsed mõtted, mõjutab see meie aju negatiivselt, mis omakorda mõjutab meie mälu.

Samas on vaimne tervis seotud ka mälu taastamise ja ennetamisega. Kui kogeme elus mõningaid raskusi ja tagasilööke, võib meie vaimne tervis kannatada. Siiski saate oma vaimset tervist taastada erinevatel viisidel, nagu näiteks abi leidmine, aktiivne osalemine ühiskondlikes tegevustes, sobiv treening jne. Need tegevused võivad soodustada aju arengut ja parandada mälu.

Lõpuks tuleb märkida, et hea vaimse tervise säilitamine nõuab pikaajalist püsivust ja hoidmist. Peame oma füüsilist ja vaimset tervist hoidma une, toitumise, treeningu jne kaudu. Ainult füüsilisele ja vaimsele tervisele tuginedes saame oma mälu paremini arendada?

Ühesõnaga vaimne tervis ja mälu käivad käsikäes. Positiivse suhtumise säilitamine ning terve keha ja vaimu arendamine on olulised viisid ja vahendid mälu parandamiseks. Peaksime pöörama tähelepanu oma vaimsele tervisele ja kujundama ning planeerima oma elustiili tervisliku elu eesmärkide saavutamiseks. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche deserticola efektiivsus tuleneb selles sisalduvatest mitmetest aktiivsetest koostisosadest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad mitmel viisil edendada aju tervist.

Klõpsake nuppu Tea 10 võimalust mälu parandamiseks

Tähelepanu kõrvalejuhtimise korral tuleb töömälu sisu säilitada, kuid seda tuleb vajaduse korral värskendada. Nende konkureerivate stabiilsuse ja paindlikkuse nõuete haldamiseks täiendavad töömälus säilinud esitusi erinevad väravamehhanismid, mis edastavad teavet valikuliselt mälumäludesse ja sealt välja. Selliste dopamiinist sõltuvate väravasüsteemide toimimine keskajus ja juttkehas ning nende täiendavad dopamiinist sõltuvad mälu säilitamise toimingud ajukoores võivad seetõttu olla lahutatavad.

Kui see on tõsi, peaks ajukoore dopamiini toonuse selektiivne tõus suurendama eelistatavalt hooldusmehhanisme. Selle hüpoteesi kontrollimiseks manustati tolkapooni, katehhool-O-metüültransferaasi inhibiitorit, mis tõstab eelistatult kortikaldopamiini toonust, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga, subjektisiseselt 49 katsealusele, kes täitsid hierarhilise töömälu ülesande, mis muutis hooldust ja hooldust. nõudmiste piiramine.

Tolkapoon parandas jõudlust tingimustes, kus on kõrgemad hooldusnõuded ja väiksemad väravavajadused, mis kajastub reaktsiooniaja kalde vähenemises jaotuse lõikes.

Puhkeseisundi fMRI andmed näitasid, et tase, milleni tolkapoon üksikutel isikutel sooritust parandas, korreleerus esimese järgu stiimul-vastuse kaardistamise jaoks olulise piirkonna (vasakpoolne dorsaalne premotoorse ajukoore) ja visuaalse töömäluga seotud ajukoore piirkondade, sealhulgas intraparietaalne sulcus ja fusiform gyrus. Need tulemused koos annavad tõendeid selle kohta, et kortikaalse dopamiini tooni suurendamine parandab eelistatavalt töömälu säilitamist.

Sissejuhatus:

Võimalus valikuliselt värskendada töömälu säilitatavat sisu on töömälu funktsiooni jaoks ülioluline (D'Esposito & Postle, 2015). Memorandumid peavad muutuma sensoorsete sisendite ja eesmärkide arenedes, kuid need peavad olema ka häirimiskindlad; seega on oluline otsustada, millal neid memorandumeid värskendada ja millal neid lihtsalt säilitada.

Selleks, et muuta hooldus sellistele sisenditele ja eesmärkidele paremini reageerivaks, on minevikuarvutuslik modelleerimine väitnud sisendi ja väljundi väravamehhanismide olemasolu (Frank, Loughry ja O'Reilly, 2001; Frank & O'Reilly, 2006). Kui sisendvärav on avatud, saab töömälu sisu uuendada; kui sisendvärav suletakse, säilitatakse see sisu ja värskendused suletakse.

Sarnaselt valib väljundvärava avamine töömälus hoitava anime (või üksused), mis väljastatakse käitumise mõjutamiseks. Hooldusprotsess ise on aktiivne ning see protsess täiendab memorandumite sisse- ja väljalülitamist.

Viimase kümnendi jooksul on sisend- ja väljundvärava olemasolu kohta kogunenud närvitõendeid (Badre & Frank, 2012; Chatham, Frank ja Badre, 2014; D'Ardenne et al., 2012; Frank & Badre, 2012). Praegused leiud viitavad sellele, et väravat kontrollib juttkeha selle ühenduste kaudu eesmise ajukoorega. Eelkõige suureneb aktiivsus juttkehas, kui teave suunatakse töömälu piirkondadesse dorsolateraalses prefrontaalses ajukoores (PFC) ja PFC transkraniaalne magnetiline stimulatsioon häirib uute üksuste töömällu sisenemist (D'Ardenne et al., 2012).

Samamoodi korreleeruvad töömälu valikuvajaduste suurenemine, mida näitab väljundi väravastamine, aktiivsuse suurenemisega sabapiirkonnas, aga ka sabaosa ühenduvuse suurenemisega prefrontaalse ajukoorega (Chathamet al., 2014). Need leiud täiendavad tulemusi, mis näitavad, et hooldus on peamiselt akortikaalne protsess (D'Esposito & Postle, 2015).

Näiteks nii makaakide (M. Wang, Vijayraghavan ja Goldman-Rakic, 2004) kui ka inimestega (Lorenc, Lee, Chen ja D'Esposito, 2015) tehtud töö on näidanud, et põhjuslikud sekkumised teatud külgmistes PFC piirkondades võivad jõudlust halvendada töömälu säilitamise kohta ja hiljutine töö on näidanud külgmise PFC rolli esinduste säilitamisel tagumistes kortikaalsetes piirkondades, mis kodeerivad asjakohaseid stiimuleid (Rose et al., 2016).

Need erinevad närvisubstraadid jagavad seost neuromodulaatori dopamiiniga. Väravate avamise ja sulgemise eest vastutavad arvutuslikud mudelid, mis sisaldavad väravamehhanisme, dopamiini toimet esindavat signaali (Frank et al., 2001). Lisaks korreleerub ebainimlikel inimestel faasiline aktiivsus dopamiinergilises keskajus, kust striataalne dopamiinergiline signaal arvatavasti pärineb, sisendväravaga (D'Ardenne et al., 2012).

Mis puutub töömälu säilitamisse, siis neuraalsed tõendid kortikaalse dopamiinisignaali andmise rolli kohta on saadud ahvilistega tehtud katsetest, kus dopamiini agoniste ja antagoniste infundeeriti otse lateraalsesse PFC-sse (Cai & Arnsten, 1997; Vijayraghavan, Wang, Birnbaum, Williams ja Arnsten, 20). M. Wang et al., 2004; Y. Wang ja Goldman-Rakic, 2004);

Sõltuvalt selliste infusioonide annusest võib töömälu jõudlus kas paraneda või langeda, toetades dopamiini nüüdseks klassikalist ümberpööratud U-kujulist mõju käitumisele, nii et käitumine on optimeeritud keskmise dopamiini tooni jaoks (Cools & D'Esposito, 2011).

Ülaltoodud leidude põhjal peaks dopamiinergiliste toimete spetsiifiline lookus määrama nende mõju töömälu funktsioonile. Eelkõige peaksid kortikaldopamiini tooni muutused mõjutama hooldust, kuid ei tohiks erinevalt mõjutada sisendi ja väljundi väravat.

Meile teadaolevalt pole seda hüpoteesi kontrollitud. Selle idee otseseks käsitlemiseks kasutame siin ära katehhool-O-metüültransferaasi (COMT) ensüümi ainulaadset neuroanatoomiat ja farmakoloogiat.

Dopamiini metabolismi reguleeritakse eesmises ajukoores ja juttkehas erinevalt: kui dopamiini toime lõppemist striataalses sünapsis vahendab valdavalt dopamiini transporteri kaudu tagasihaare, siis sünaptilise dopamiini toime eesmises ajukoores lõpeb peamiselt COMT ensüümi lagunemisega (Chen et al. , 2004; Gogos et al., 1998).

Ajusse tungiv COMT inhibiitortolkapoon võib seetõttu eelistatavalt suurendada kortikaalset dopamiini toonust (Tunbridge, Bannerman, Sharp ja Harrison, 2004) ja seeläbi parandada töömälu säilitamist, suurendades potentsiaalselt eesmiste piirkondade ühenduvust tagumise ajukoore piirkonnaga, mis on oluline püsivate stiimulite esindamiseks (Mueller). , Krock, Shepard ja Moore, 2020; Noudoost ja Moore, 2011).

Varasem tolkapooni uuring inimestel on näidanud töömälu mõõdukat paranemist (Apud et al., 2007); selles uuringus kasutatud töömäluülesanne N-tagasi aga segab kodeerimis-, hooldus- ja otsinguprotsesse üksikutel katsetustel ning seetõttu ei saa see kergesti eristada sisendvärava, väljundi värava ja hooldusnõudeid.

Siin teeme ettepaneku, et tolkapooni mõju tuleks väljendada eelkõige hoolduses, mitte väravas. Oma hüpoteesi kontrollimiseks kasutame ära paradigmat, mida on varem kasutatud hierarhilise töömälu säilitamise ja piiramise (Chatham et al., 2014) hindamiseks töötamise sõltumatute manipulatsioonide kaudu. mälukoormus (peamiselt nõuete esitamine hooldusprotsessidele) ja ülesande kontekst (mõjutab peamiselt väravat).

Ülesandes peavad katsealused säilitama katse ajal ühte või kahte stiimulit – tähte, sümbolit või mõlemat – kontekstijuhise (numbri) põhjal, mida saab esitada kas enne või pärast teisi elemente.

Hüpoteesime, et tolkapoon peaks tooma kaasa suurima käitumise paranemise, kui nõudlus mälu säilitamise järele on suurem. Veelgi enam, me väidame, et see efekt peaks olema kõige silmatorkavam siis, kui väljundi väravastamise nõuded on madalad, vähendades seeläbi töömälust kontekstipõhisest valikust tingitud reageerimisaja varieeruvust.

Seega ennustame konkreetselt käitumise paranemist, kui hooldusnõuded on kõrged, kuid nõuded on madalad. Sarnaselt peaks tolkapooni manustamisel olema piiratud mõju jõudlusele sõltuvalt vajadusest piiramise funktsioonist, kui hooldusvajadust hoitakse konstantsena.

Meetodid: 60 tervet isikut, kellel ei olnud anamneesis meditsiinilisi, psühhiaatrilisi ega neuroloogilisi vastunäidustusi, võeti tööle ja nad olid lõpuks sobilikud uuringus osalema. Kõik katsealused andsid kirjaliku teadliku nõusoleku Helsingi deklaratsioonilt ja California ülikooli San Francisco ja California ülikooli Berkeley inimsubjektide kaitse komiteelt; neile maksti osalemise eest hüvitist.

Esmalt tehti katsealustele anamnees ja füüsiline läbivaatus, samuti tehti vereanalüüs maksafunktsiooni tuvastamiseks ja uriini sõeluuring narkootikumide kuritarvitamise tuvastamiseks, et veenduda, et tolkaponeuse või magnetresonantstomograafia (MRI) skaneerimisel pole meditsiinilisi vastunäidustusi. Kõik katsealused olid paremakäelised ja neil oli normaalne või normaalseks korrigeeritud nägemine. Enne testimisseansse koolitati katsealuseid ülesande täitmiseks, et neid ülesande protseduuridega kurssi viia. Seejärel läbisid katsealused kaks eraldi käitumisseanssi, millest igaüks koosnes 180 ülesandekatsest, samuti puhkeoleku funktsionaalsest MRI-st (fMRI), mis oli osa suuremast uuringust.

Nendeks seanssideks randomiseeriti katsealused topeltpimedalt, tasakaalustatud platseebokontrollitud viisil, et saada esimesel visiidil kas üks 200 mg tolkapooni annus või sobitatud platseebot ja teisel visiidil alternatiivset ravi. Tolkapooni annus põhines meie varem avaldatud leidudel, et ühel 200 mg annusel on mõõdetavad käitumuslikud mõjud (Kayser, Allen, Navarro-Cebrian, Mitchell ja Fields, 2012; Kayser, Mitchell, Weinstein ja Frank, 2015; Saez, Zhu, Set , Kayser ja Hsu, 2015).

Kokku jäeti enne lõplikku käitumisandmete analüüsi välja 11 katsealust: neli seetõttu, et nad osalesid käitumistestis vaid ühel päeval, neli seetõttu, et nad ei täitnud iga testipäeva jooksul kõiki uuringuprotseduure, ja kolm seetõttu, et nende ülesannete täpsus ei ületanud võimalust. Ülejäänud 49 katsealust andsid oma panuse kõikidesse käitumisandmetesse. Vanus ulatus 18-33aastast (keskmine 21,6 3,1 (sd)); 49-st 26 olid naised. Veel neli katsealust eemaldati puhkeoleku andmekogust liigse liikumise tõttu (tõlge suurem kui 3 mm), jättes pildianalüüsideks 45 katsealust.

Ülesanne. Ülesande üksikasjad on avaldatud mujal (Chatham & Badre, 2013; Chatham etal., 2014). Lühidalt, iga ülesande katse koosnes kolmest eraldi visuaalsest stiimulist – numbrist (1, 2 või 3), tähest (A või B) ja sümbolist (lumehelves või päike) –, mida võis esitada järjestikku mis tahes järjekorras (joonis 1).

Selle uuringu kaks esimest stiimulit esitati {{0}},5 sekundi jooksul, eraldatuna stiimulitevahelise intervalliga (ITI) 1,5–5,0 sekundit (mis on saadud ühtlasest jaotusest). Pärast teist ITI-d jäi viimane stiimul ekraanile seni, kuni katsealune oli valinud ühe kahest kaasnevast vastusevariandist (vt allpool). Katsealused pidid kogu uuringu vältel säilitama nii konteksti, nagu on viidatud numbrile, kui ka vähemalt ühte tähe ja sümboli stiimulit.

Täpsemalt, numbrid toimisid "kontekstina", mis edastas teavet selle kohta, milline kahest teisest stiimulist oli antud katse jaoks asjakohane: numbri 1 puhul pidid katsealused sümbolit valikuliselt meeles pidama ("selektiivne" kontekst); numbri 2 puhul pidid katsealused tähte valikuliselt meeles pidama ("selektiivne" kontekst); ja numbri 3 puhul pidid katsealused meeles pidama nii sümbolit kui ka tähte ("ülemaailmne" kontekst).

Katseid, kus nii täht kui ka sümbol võeti töömällu, peeti suure koormusega katseteks, samas kui katseid, kus säilitati ainult üks kahest, peeti väikese koormusega katseteks (joonis 1).

Kolmanda visuaalse stiimuliga (kas number, täht või sümbol) kaasnes kaks valikut, mis koosnesid nii tähest kui ka asümbolist; katsealused pidid vajutama vasakut või paremat nuppu, et tuvastada valik sobiva memorandumi/a abil. Ülemaailmsete uuringute puhul teavitati katsealuseid, et kaks valikuvõimalust võivad jagada ühte memorandumitest, mistõttu peavad katsealused õige otsuse tegemiseks mõlemad üksused meeles pidama.

Väravate nõudmistega manipuleeriti, muutes kolme stiimuli esitamise järjekorda. Katsetes, kus arv esitati, esitati esmalt esmased nõuded sisestamisele: katseisikud pidid valima sobiva visuaalse stiimuli/stiimuli, et sisestada ja kogu viivituse jooksul säilitada, kuid väljundi piiramise nõudeid vähendati, kuna kõik säilitatud memorandumid olid käitumuslikult asjakohased.

Seevastu katsed, kus number esitati viimati, ei seadnud mitte ainult nõudeid sisendväravale, vaid esitasid ka oluliselt suuremaid nõudmisi väljundi kontrollimisele: katsealused uuendasid ja säilitasid töömälus kõiki visuaalselt esitatud stiimuleid, kuna käitumuslikult oluliste stiimulite identiteet ei olnud veel kindlaks tehtud. määratud, kuid nad pidid valima väljundiks ainult sobiva valiku töömälu sisust.

Nende katsete puhul, kus number esitati viimasena, pange tähele, et väljundi väravastamise nõuded olid "selektiivsetes" kontekstides kõrgemad kui "globaalses" kontekstis, kuna töömälu sisaldas üksusi, mis ei olnud käitumuslikult olulised. Lõpuks, katsed, milles kontekst (st arv) esitati kolmest visuaalsest stiimulist teisena, lisati käitumisülesannete täielikkuse huvides, tagamaks, et katsealused peavad jälgima kõiki stiimuleid võrdselt.

Kuid kuna need katsed segavad rohkem sisendvärava, väljundi piiramise ja hooldusnõudeid, ei analüüsitud neid rohkem. Kokkuvõttes analüüsiti nelja ülesande tingimust: kontekst kõigepealt, valikuline (CF-S); kontekst kõigepealt, globaalne (CF-G); kontekst viimane, selektiivne(CL-S); ja kontekst viimane, globaalne (CL-G).

For more information:1950477648nn@gmail.com