Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Cistanche on vananemisvastase toimega

Mihhail V. Blagosklonny

1 Cell Stress Biology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY, USA

Kirjavahetus aadressil: Mihhail V. Blagosklonny, e-post: mikhail.blagosklonny@roswellpark.org või blagosklonny@rapalogs.com

Märksõnad: eluiga, pikaealisus, noorendamine, tervis, haigused

Saabunud: 17. veebruar 2017 Vastu võetud: 30. aprill 2017 Avaldatud: 22. mai 2017

Autoriõigus: Blagosklonny et al. See on avatud juurdepääsuga artikkel, mida levitatakse Creative Commonsi omistamislitsentsi (CC-BY) tingimuste alusel, mis lubab piiramatut kasutamist, levitamist ja reprodutseerimist mis tahes kandjal, eeldusel, et on märgitud originaalautor ja allikas.

Cistanche on vananemisvastase toimega

ABSTRAKTNE

MTOR-i inhibiitorid, sealhulgas kliiniliselt kättesaadavad rapaloogid, nagu rapamütsiin (siroliimus) ja everoliimus, on gerosupressandid, mis pärsivad rakkude vananemist. Rapamütsiin aeglustab vananemist ja pikendab erinevate liikide eluiga alates ussidest kuni imetajateni. Rapaloogid võivad ennetada vanusega seotud haigusi, sealhulgas vähki, ateroskleroosi, rasvumist, neurodegeneratsiooni ja retinopaatiat ning potentsiaalselt noorendada tüvirakke, immuunsust ja ainevahetust. Siin pakun lisaks välja, kuidas rapamütsiini saab kombineerida metformiiniga, angiotensiin II signaaliülekande inhibiitoritega (losartaan, lisinopriil), statiinidega (simvastatiin, atorvastatiin), propranolooli, aspiriini ja PDE5 inhibiitoriga. Nende ravimite ratsionaalsed kombinatsioonid füüsilise koormuse ja anVananemisvastanedieet (Koschei valem) võib nendeVananemisvastanemõju ja vähendada kõrvaltoimeid.

Alguses avastatiVananemisvastaneRapamütsiini omadustele suhtuti skeptiliselt, kuna see seadis kahtluse alla dogma, mille kohaselt vananemine on vabade radikaalide põhjustatud molekulaarsete kahjustuste põhjustatud langus. Praeguseks on rapamütsiini vananemisvastane ravim tõestatud. Seevastu antioksüdandid ebaõnnestusid kliinilistes uuringutes [1-9] ja dogma purunes [1, 2, 10-18]. Viimasel kümnendil onVananemisvastanerapamütsiini mõju on kinnitatud. Vananemisvastaseid annuseid ja ajakavasid saab ekstrapoleerida loomkatsetest. Rapalogide kliinilise kasutamise põhjal saab maha arvata hästi talutavad annused, millel on minimaalsed kõrvaltoimed. Nii optimaalneVananemisvastanevõib soovitada annuseid/skeeme. Arvestades, et rapamütsiin pikendab järjekindlalt hiirte maksimaalset eluiga, võimaldab rapamütsiin tõenäoliselt inimkonnal ületada praegune inimeste pikaealisuse rekord, mis on 122 aastat. Kuid rapamütsiin ei pikenda eluiga nii palju, kui me sooviksime.

Nüüd on aeg selleksVananemisvastaneravimite kombinatsioonid. Näiteks metformiini kasutatakse praegu ümberVananemisvastaneagent. Mitmeid teisi olemasolevaid ravimeid saab uuesti kasutada. Nüüd saame välja töötada vananemisvastase valemi, kasutades inimestele mõeldud ravimeid. Siiski peame esmalt arutama seost kasvu, vananemise ja vanusega seotud haiguste vahel.

MTOR: kasvust vananemiseni

Teoreetiliselt ennustati, et mitogeensete/kasvuradade stimuleerimine vahistatud või rahututes rakkudes peab viima vananemiseni [19]. Seda teisendamist vaikselt vananemiseks nimetatakse gerokonversiooniks [20- 22]. Rakkude vananemine on mõttetu kasv, rakkude kasvu jätk, kui tegelik kasv on piiratud [21, 23, 24]. Peatatud rakkude kasvu stimuleerimine põhjustab nende hüpertroofiat ja hüperfunktsioone (näiteks hüpersekretoorne fenotüüp või SASP vananevates fibroblastides).

Seda saab rakendada organismi vananemise puhul. Kui arengu kasv on lõppenud, juhivad mTOR (rapamütsiini imetajate sihtmärk) ja mõned muud signaalirajad organismi vananemist [1, 15, 25, 26]. Need rajad stimuleerivad raku funktsioone, põhjustades hüperfunktsioone (näiteks hüpertensiooni). Teisese, hüperfunktsioonid võivad põhjustada funktsioonide kaotust [1, 27]. Hüperfunktsiooni teooria seob kasvu, vananemise ja vanusega seotud haigused [1]. Vananemise pärssimine hoiab ära või lükkab edasi vanusega seotud haigusi [17, 28-30].

Vanusega seotud haigused on vananemise ilmingud

Vanusega seotud patoloogiate ja seisundite hulka kuuluvad ateroskleroos, hüpertensioon, osteoporoos, rasvumine, insuliiniresistentsus ja II tüüpi diabeet, vähk, kollatähni degeneratsioon, Parkinsoni ja Alzheimeri tõbi, samuti naiste menopaus ning paljud välimuse muutused, mida ei nimetata haigusteks. (näiteks kiilaspäisus) ja presbüoopia (seisund, mis meenutab lühinägelikkust). Insult, müokardiinfarkt, südame virvendus, puusaluumurd, neeru- ja muude organite puudulikkus on vanusega seotud patoloogia tagajärjed [17, 28, 31].

Lühidalt öeldes on vanusega seotud haigused nii vananemise ilmingud kui ka surma põhjused. Vananemine on vanusega seotud haiguste, sündroomide ja sümptomite summa, alates kortsudest ja presbüoopiast kuni insuldi ja vähi metastaasideni. Loomulikult võivad vanusega seotud haigused esineda noortel patsientidel, kellel on kas geneetiline eelsoodumus või keskkonnaohtude tõttu. Kuid kõik need haigused arenevad vananevas organismis isegi ilma eelsoodumuste ja ohtudeta, kui organism elaks piisavalt kaua. Kuna vananemine ei ole programmeeritud, arenevad need haigused erineva kiirusega. Näiteks menopaus (naistel) ja presbüoopia arenevad kiiresti ja tabavad kõiki vananevaid inimesi. Alzheimeri tõbi areneb aeglaselt ja eakas inimene võib surra vähki või insulti enne Alzheimeri tõve tekkimist [17, 28].

Lühidalt öeldes surevad loomad vanusega seotud haigustesse, mis on vananemise ilmingud (joonis 1). Kui ravim aeglustab KÕIKI vanusega seotud haigusi, on see klassikaline vananemisvastane ravim, kuna see pikendab eluiga, lükates edasi surma põhjuseid.

Mis on (ja ei ole) vananemisvastased ravimid?

II tüüpi diabeedi raviks kasutatakse nii insuliini kui ka metformiini. Insuliin võib päästa diabeetilise kooma patsiendi. Metformiin ei teeks sellist imet. Kuid insuliin ei saa diabeeti ära hoida, metformiin aga suudab. Insuliin võib ka kiirendada mõningaid haigusi, metformiin aga aeglustab neid. (Vt viiteid metformiini jaotisest). Insuliin võib soodustada vähki ja rasvumist. Metformiin hoiab ära vähi ja vähendab rasvumist. Insuliin aktiveerib mTOR-i, mis on vananemise võtmetee. Metformiin pärsib kaudselt mTOR-i rada. Insuliin on vananemist soodustav ravim, metformiin agaVananemisvastaneravim.

Potentsiaali kriteeriumidVananemisvastaneravimid

1. Ravim, mis pikendab mudelorganismide eluiga, eelistatavalt imetajatel.

2. Ravim, mis hoiab ära või aeglustab imetajatel mitmeid vanusega seotud haigusi.

3. Ravim, mis pärsib raku gerokonversiooni rahuolekust vananemiseni

Need kriteeriumid kattuvad üksteisega. Kui sekkumine pikendab eluiga, peab see edasi lükkama vanusega seotud haigusi. Loomad surevad vanusega seotud haigustesse. Näiteks kalorite piiramine (CR) lükkab edasi kõiki vananemisega seotud haigusi ja pikendab eluiga. Võib öelda, et CR pikendab eluiga, lükates edasi haigusi. Võib öelda, et CR aeglustab haigusi, aeglustades vananemist. Mõlemad tõlgendused on õiged. Muide, CR deaktiveerib toitainete tundmise raja, mida tuntakse kui TOR-i (Rapamycini sihtmärk) [32]. Kõigi 3 kriteeriumi järgi on rapamütsiin ja teised rapaloogid ülimadVananemisvastaneravimid.

Rapaloogid: rapamütsiin (Sirolimus/Rapamune) ja everalimus

Rapaloogid hõlmavad rapamütsiini, mida kliinikus tuntakse Siroliimuse või Rapamune nime all, everoliimust, temsiroliimust (rapamütsiini eelravim) ja deforoliimust (Ridaforolimus). Rapalogid on retseptiravimid, mida võtavad elundisiirdamise retsipiendid ja vähihaiged.

1. Rapamütsiin pikendab hiirte eluiga [33-45] annustes, millel pole märgatavaid kõrvalmõjusid [46-59].

2. Rapaloogid hoiavad ära vanusega seotud haigused nii hiirtel kui ka teistel imetajatel, sealhulgas ahvilistel ja inimestel. Näiteks: rapamütsiin hoiab ära ateroskleroosi [60-64], neurodegeneratsiooni ja retinopaatia [65-67] ning kardiopaatia [68] närilistel. Rapaloogid hoiavad ära vähktõve hiirtel ja inimestel [34, 37, 38, 40, 41, 69-86]. Rapamütsiin vähendab hiirte ja inimeste rasvumist [87-89]. Nagu ennustati [1], noorendavad rapaloogid immuunsust, parandavad immuunvastust vananevatel hiirtel [90] ja inimestel [30, 91, 92]. Kõikide vanusega seotud haiguste ennetamist rapaloogide poolt käsitleti üksikasjalikult [1, 2, 13, 14, 17, 18, 24, 26, 29, 32 93- 95],

3. Rapalogid pärsivad raku gerokonversiooni rahuolekust vananemiseni [20-23, 90, 96-110].

4. Rapamütsiin pärsib vananemist ja vanusega seotud patoloogiaid mudelorganismides: pärmseenes [111, 112], kärbeses [113-118] ja ussis [119].

Kõigi kriteeriumide järgi on rapaloogidVananemisvastaneravimid. Oluline on see, et rapaloogidel on minimaalsed kõrvalmõjud, mida saab tagasi pöörata [120-122]. Mõnedes uuringutes parandab rapamütsiin metaboolseid parameetreid [46, 49, 52, 56, 57, 88, 123]. Rapaloge on kasutatud tervetel vabatahtlikel [124, 125] ja isegi rasedatel naistel ilma kahjuliku mõjuta [126, 127]. Hiljuti uuriti rapamütsiini kuiVananemisvastaneravim inimestel [128].

Siirdatud patsientidel takistavad rapaloogid vähki [69- 78]. See on väga hea "kõrvalmõju". Teatud hiiretüvedel põhjustab rapamütsiin "nälja" pseudodiabeedi sümptomeid, mida kirjeldas 150 aastat tagasi Claude Bernard [129]. "Nälja pseudodiabeet" ei ole haigus. See on kasulik seisund täispaastu ajal [130, 31]. Nälgimise ajal peab aju glükoosi säästma, nii muutub keha insuliiniresistentseks ja insuliini tootmine väheneb. Need metaboolsed muutused on heatahtlikud ja seetõttu on paastumine tervisele kasulik. Tegelikult takistab rapamütsiin diabeedi (nefropaatia) tüsistusi, suurendades samal ajal geneetiliselt diabeetiliste hiirte glükoosisisaldust [131]. Diabeedi tüsistuste ennetamist rapamütsiiniga on arutatud [31]. Kahjuks tõlgendasid põhiteadlased rapamütsiini nälgimisele sarnaseid toimeid 2. tüüpi diabeedina valesti. Selle väärtõlgenduse põhjal arvavad mõned gerontoloogid, et see välistab rapaloogide kasutamise inimestel. Õnneks on rapaloogid inimestel juba laialdaselt kasutusel. Transplantaadiga patsientidel on mõnes uuringus diabeedi ilmingute esinemissagedus väga väike, kuid teistes uuringutes mitte [132, 133]. Tähelepanuväärne on see, et diabeet on siirdatud patsientidel tavaline olenemata rapalog-ravist, seega ei ole see patsientide rühm esinduslik. Aga terved inimesed? Rapamütsiini äge manustamine muudab toidust põhjustatud insuliiniresistentsuse [134]. Teisisõnu suurendab rapamütsiin tervetel inimestel insuliinitundlikkust. Muidugi on võimalik, et rapamütsiini krooniline manustamine võib mõnel geneetiliselt eelsoodumusega inimestel põhjustada beeta-rakkude talitlushäireid ja diabeeti, nagu seda täheldati mõne hiiretüve puhul [135]. See ei välista rapamütsiini kasutamist raviminaVananemisvastane. Lihtsalt tuleb jälgida glükoosi taset ja kui glükoosisisaldus tõuseb, võib rapamütsiini kasutamise katkestada. Erinevalt siirdatud patsientidest võivad terved inimesed rapamütsiini kasutamise katkestada

igal ajal. Ja lõpuks, nende murede "leevendamiseks" võib rapamütsiini kombineerida metformiiniga.

Metformiin

Metformiin on üks kõige sagedamini kasutatavaid ravimeid II tüüpi diabeedi raviks. Enne metformiini kasutati selle analoogi - fenformiini - II tüüpi diabeedi korral. Fenformiin eemaldati turult, kuna kardeti selle haruldast kõrvaltoimet: laktatsidoosi. Metformiini puhul on laktatsidoosi esinemissagedus väiksem kui fenformiini puhul.

Alates 1972. aastast on vene teadlane Vladimir Dilman ja tema kaastöötajad Anisimov, Bernstein ja teised näidanud, et fenformiin ja metformiin aeglustavad vananemist, vähendavad rasvumist, ennetavad vähki ja pikendavad näriliste eluiga [136-146]. Lisaks manustati vähihaigetele fenformiini ja metformiini [147]. Paljude aastate jooksul eirati neid väljaandeid, sest arvati, et vananemine on tingitud molekulaarsetest kahjustustest ja seda ei saa diabeedivastased ravimid alla suruda. Metformiini ja fenformiini vananemisvastast toimet seletati vananemise hüperfunktsiooni teooriaga [1].

Tegelikult pikendab metformiin hiirte [143] ja C. elegansi [148, 149] eluiga. Metformiin takistab inimestel vähki ja mõningaid muid vanusega seotud haigusi. [150-161]. Lisaks vähendab metformiin diabeediga patsientide suremust [156] ning kognitiivsete funktsioonide languse ja dementsuse riski [157]. Samuti kasutatakse metformiini viljakuse suurendamiseks [162,163].

Seega pikendab metformiin (a) usside ja näriliste eluiga ning vähendab inimeste suremust kõigist põhjustest (b) hoiab ära mitmed vanusega seotud haigused närilistel ja inimestel. Siiski ei pikendanud metformiin mõne mudelorganismi eluiga. Mõnedes uuringutes ei pikenda see hiirte eluiga. Metformiinile reageerivate haiguste spekter on kitsam kui rapamütsiini omad. Monoteraapiana võib metformiini eluiga pikendav toime olla tagasihoidlik, kuid seda saab kombineerida rapamütsiini ja teiste ravimitega.

Kaks ainet võivad isegi tühistada üksteise võimalikud kõrvaltoimed. Näiteks kui metformiin võib suurendada laktaadi tootmist, siis rapamütsiin vähendab seda [164]. See on oluline, kuna fenformiin eemaldati turult laktaadi tootmisest põhjustatud laktaatsidoosi kartuses. Teisest küljest eeldatakse, et metformiin vähendab heasoovliku glükoositalumatuse ilminguid, kui rapamütsiin neid ilminguid põhjustab, vähemusel isikutel. Vähiravis uuritakse ka rapamütsiini ja metformiini kombinatsiooni [165, 166].

Angiotensiin II inhibiitorid

Angiotensiin II retseptori blokaatoreid (ARB) nagu valsartaan, telmisartaan, losartaan ja angiotensiini konverteeriva ensüümi (ACE) inhibiitoreid nagu kaptopriil, lisinopriil, enalapriil, ramipriil kasutatakse laialdaselt hüpertensiooni raviks. Hüpertensioon on selgelt väljendunud hüperfunktsiooni haigus. Angiotensiin II, hormoon, osaleb imetajate vanusega seotud haigustes [167, 168]. Angiotensiin II retseptori häire pikendab hiirte eluiga [169]. Angiotensiin II retseptori geeni variatsioonid on inimestel seotud pikaealisusega [170]. Angiotensiin II inhibiitorid pikendavad hüpertensiivsete rottide eluiga [171, 172]. See dramaatiline (100 protsenti) tõus on osaliselt tingitud antihüpertensiivsest toimest. Tervetel (normaalse vererõhuga) rottidel aga vähendab pikaajaline ravi enalapriiliga kehakaalu ja pikendab oluliselt nende eluiga [173]. Inimestel takistavad angiotensiin II inhibiitorid südame hüpertroofiat ja elundite fibroosi [168], [174], mis on vananemise tunnus. Mõnedes uuringutes seostati ARB-de pikaajalist kasutamist väiksema vähi esinemissagedusega [175]. Enalapriil ja perindopriil ei alandanud normaalse vererõhuga patsientidel vererõhku [176]. Oluline on see, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid on kasulikud normotensiivsete aterosklerootiliste patsientide puhul [177].

Aspiriin

Aspiriin ehk atsetüülsalitsüülhape, tsüklooksügenaasi (COX) inhibiitor, on üks enim kasutatavaid retseptita ravimeid. Aspiriin pärsib põletikku. Põletiku soodustamine (hüperfunktsiooni näide) on vananemise tunnus [178, 179]. Aspiriin pärsib ka hüperfunktsionaalseid trombotsüüte, hoides ära tromboosi ja ateroskleroosi. Hüperaktiivsete trombotsüütide pärssimine hoiab ära südame-veresoonkonna haigused ja vähi [180].

Aspiriin pikendab Drosophila [181], C elegansi [182, 183] ja hiirte [184] eluiga. Aspiriin muudab rottidel glükoositalumatuse [185].Vananemisvastaneaspiriini toimet on arutatud [105, 186, 187].

Aspiriini kasutatakse inimeste vanusega seotud haiguste, sealhulgas südame-veresoonkonna haiguste ja vähi ennetamiseks. Paljud uuringud on näidanud kasu, kuigi annused ja ravi kestus on endiselt ebakindlad. Näiteks 600 mg aspiriini päevas 25 kuu jooksul vähendas päriliku kolorektaalse vähi kandjatel vähi esinemissagedust [188]. Teises uuringus hoidis 300 mg päevas 5 aasta jooksul ära kolorektaalse vähi teket [189]. Pikaajaline igapäevane aspiriini kasutamine vähendab kolorektaalse, eesnäärme- ja rinnavähi esinemissagedust [190]. Mõnedes uuringutes vähendas regulaarne pikaajaline aspiriini tarbimine kolorektaalse vähi riski [191], samas kui teistes uuringutes hoidis aspiriini juhuslik kasutamine ära vaskulaarhaigusi ja vähki [192]. Ühes kõige põhjalikumas uuringus vähendas aspiriin annustes 75–325 mg päevas 5 aasta jooksul oluliselt vähi esinemissagedust [192]. See suurendas veidi maoverejooksu tõenäosust [192, 193]. Hinnanguliselt võib aspiriin vähki ennetades päästa rohkem elusid kui võimalike kõrvalmõjude tõttu kaotatud elusid [192. 193].

Statiinid

Statiinid, nagu atorvastatiin (Lipitor), simvastatiin ja lovastatiin, vähendavad vere kolesteroolitaset ja aeglustavad seega ateroskleroosi, hoides ära südame-veresoonkonna haigusi [194]. Statiinid on kasulikud hüpertensiooni korral [195- 197]. Statiinid võivad vähendada mõnede vähivormide esinemissagedust [198]. Simvastatiin pikendab Drosophila keskmist ja maksimaalset eluiga [199]. Statiinid pikendavad progeroidsete hiirte eluiga [200]. Kuid teises uuringus ei pikendanud statiin hiirte eluiga [36]. Statiinid pikendavad 78–85-aastastel inimestel eluiga 2 aasta võrra [194]. Väga vanade seas oli eluea pikenemine kolesteroolitasemest sõltumatu [201].

Märkimisväärne on see, et statiinid võivad ära hoida rapamütsiini põhjustatud düslipideemiat [202]. Seda heatahtlikku düslipideemiat põhjustab lipolüüs ja lipoproteiinide omastamise pärssimine kudedes (vt joonis 2 [94]). Düslipideemia on iseenesest pöörduv [64]. Siiski on lihtsam kombineerida rapamütsiini ja statiine, kui tõestada, et düslipideemia on täiesti kahjutu. Statiinid võivad "leevendada hirmu" selle rapamütsiini poolt põhjustatud "kõrvaltoime" ees. Statiinidel on kõrvaltoimed, mis on harvadel juhtudel ohtlikud. Statiinid, mis on retseptiravimid, on toidupoodides saadaval ilma retseptita looduslike toodetena. Lovastatiin on looduslik ühend, mida leidub austrite seentes ja punases pärmiriisis, toidulisand. Punast pärmi riisi kombineeritakse sageli berberiini ja polikosanooliga, looduslike toidulisanditega.

Beeta-blokaatorid

Beeta-blokaatoreid kasutatakse laialdaselt hüpertensiooni ja südamehaiguste raviks. Propranolool, mitteselektiivne beeta-adrenergiline blokaator, ennetab vähki [203-206] ja

Joonis 1: Vananemise ja selle farmakoloogilise pärssimise skeem. Vananemine on surma tõenäosuse suurenemine. Vananemine on arengu kasvu jätk, kui areng peatatakse, kuid signaalirajad (nt mTOR) jäävad aktiivseks. Krooniline rakkude üleaktiveerumine suurendab raku funktsioone (sekretsioon, süntees, ainevahetus, kokkutõmbumine, agregatsioon, lipiidide akumuleerumine ja nii edasi), mis põhjustab süsteemseid hüperfunktsioone, nagu hüpertensioon ja muud vananemisega seotud haigused. Hüperfunktsioon, mis avaldub vanusega seotud haigustena, põhjustab elundite kahjustusi ja funktsioonide kadu. Vananemine koosneb subkliinilisest hüperfunktsioonist, haigustest ja funktsiooni kadumisest/elundipuudulikkusest. Vananemisvastased ravimid pärsivad signalisatsiooniteid, vähendavad hüperfunktsiooni, aeglustavad vananemist ning lükkavad edasi haigusi ja surma. Kõige olulisemad ravimid on näidatud suuremates kirjades.

maksa steatoos [207]. Propranolooli kasutatakse ärevuse vähendamiseks märgistuseta. Metoprolool ja nebivolool pikendavad isaste hiirte keskmist ja mediaanset eluiga 10 protsenti ja 6,4 protsenti ning pikendavad Drosophila eluiga [208].

PDE5 inhibeerib hiirte kasvu ja metastaase [223, 224]. Oluline on see, et doksütsükliin on metastaatilise kombinatsiooni komponent, mis sisaldab doksütsükliini, aspiriini, lisiini ja mifepristooni [225].

Melatoniin

Fosfodiesteraas 5 (PDE5) lagundab cGMP-d. PDE5 inhibiitorid, sealhulgas sildenafiil (Viagra), tadalafiil (Cialis), vardenafiil (Levitra) ja avanafiil (Stendra), on erektsioonihäirete (ED) raviks laialt tuntud. Kui seksuaalne stimulatsioon põhjustab cGMP sünteesi, siis PDE5 inhibiitorid põhjustavad selle kuhjumist, lõdvestades kavernooskeha ja peenise artereid. Lisaks lõdvestab cGMP eesnäärme lihasrakkude toonust ja vähendab eesnäärme põletikku. Tadalafiil on efektiivne ja hästi talutav eesnäärme healoomulise hüperplaasia (BPH) ravimeetod [209]. Vananemisvastaste ravimite segule võib lisada PDE5 inhibiitoreid, näiteks pikatoimelist tadalafiili, kuna ED ja BPH on vananevatel meestel kõige levinumad vanusega seotud seisundid. Samuti on oluline põhjus pidada PDE5 inhibiitoreid vananemisvastasteks ravimiteks (nii meestel kui naistel). Võtmesõnaks on "lõõgastuda". Vananevad rakud on pinges ja stressis. Rakkude vananemine väljendub hüperfunktsioonis. Organismi tasemel väljendub hüperfunktsioon hüpertensioonis, hüperplaasias, hüperlipideemias ja nii edasi. "Pinget lõdvestades" võivad PDE5 inhibiitorid aeglustada vananemisega seotud patoloogiat. PFE5 inhibiitorid põhjustavad vasokonstriktsiooni-, proliferatsiooni- ja põletikuvastaseid toimeid. Mitte juhuslikult on PDE5 inhibiitorid juba heaks kiidetud või uuritud mitmesuguste vanusega seotud haiguste ja seisundite raviks. Sildenafiil ja tadalafiil on heaks kiidetud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks [210]. PDE5 inhibiitoreid uuritakse südame hüpertroofia, müokardiinfarkti, vähi, neurodegeneratiivsete haiguste, tsüstilise fibroosi, diabeedi, rasvumise ja metaboolse sündroomi suhtes [210-213]. PDE5 inhibeerimine suurendab cGMP ja vesiniksulfaadi taset. Need signaalimolekulid pikendavad C elegansi eluiga [214, 215].

PDE5 inhibiitorid on pikaajaliseks igapäevaseks kasutamiseks märkimisväärselt ohutud. Enamikus uuringutes oli 5 mg tadalafiilil üks kord päevas minimaalne kõrvaltoime ning BPH ja ED paranemine [216]. Lisaks kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravis isegi 40 mg tadalafiili ilma tõsiste kõrvaltoimeteta [217]. PDE5 inhibeerimine parandab beetarakkude funktsiooni metaboolse sündroomi korral [218, 219]. See võib leevendada rapamütsiini võimalikku kõrvaltoimet beeta-rakkudele.

Doksotsükliin, tetratsükliinide klassi laia toimespektriga antibiootikumid, pikendab C elegansi [220] ja Drosophila [221, 222] eluiga. Doksütsükliin pärsib kasvajat

Melatoniin, hormoon, mida müüakse retseptita unerohuna, pikendab mõnes uuringus loomade eluiga ja vähendab vähktõve esinemissagedust [226]-229]. Kuid teised uuringud olid ebaselged.

Eksperimentaalsed gerosupressandid

Sarnaselt rapaloogidele pärsivad pan-mTOR inhibiitorid gerokonversiooni [107-109, 110, 230]. Need pärsivad gerokonversiooni kontsentratsioonides, mis on väiksemad kui vähivastased annused [230]. Pan-mTOR inhibiitorite väikeseid annuseid ei ole veel hiirtel testitud, et määrata kindlaks eluea mõju. Kuna need ravimid ei ole veel inimeste jaoks heaks kiidetud, ei käsitle me neid siin. MDM-2 inhibiitorid [96, 231] MEK inhibiitorid [232] ja S6K inhibiitorid [233] pärsivad ka gerokonversiooni rakutüübispetsiifilisel viisil. Gerosupressioon ja kasvaja supressioon on ühe mündi kaks külge, nii et pole üllatav, et need olid mõeldud vähivastaste ravimitena [234-236]. Vähivastaste annuste korral pärsivad gerosupressandid rakkude proliferatsiooni. Seetõttu peaksid vananemisvastased annused olema väiksemad kui tavalised vähivastased annused. Teise võimalusena tuleks gerosupressante kasutada vahelduvalt: suured terapeutilised annused, millele järgneb ravivabu perioode.

Polüpill

Polypill on fikseeritud annusega kombinatsioon trombotsüütide agregatsioonivastastest ainetest (aspiriin), antihüpertensiivsetest ravimitest (lisinopriil ja beetablokaator) ja statiinist [237-239]. Polüpill võib sisaldada ka täiendavaid antihüpertensiivseid ravimeid [240] ja foolhapet [237]. Polypillil oli kõrge riskiga eakatel inimestel eluiga pikendav toime [241, 242]. Arvutati, et polüpillid võivad südame-veresoonkonna haiguste riskiga inimestel vähendada insulte ja isheemilisi südamehaigusi rohkem kui 80 protsenti [242]. Polüpill võib ära hoida südame-veresoonkonna haigusi ja insulte [243, 244]. Polypill sisaldab 4 vananemisvastast ravimit (statiin, aspiriin, beetablokaator, angiotensiin II inhibiitor, nagu lisinopriil). Kuid see kombinatsioon loodi südame-veresoonkonna haiguste ennetamiseks, mitte vananemise aeglustamiseks. Seetõttu ei sisalda Polypill kahte peamist vananemisvastast komponenti: rapalogi ja metformiini. Sellegipoolest kasutatakse Polypilli tervena vananevatel inimestel, et pikendada eluiga, ennetades haigusi. Eluea pikendamiseks tuleb seda kombineerida rapamütsiini ja metformiiniga.

Vananemisvastased kombinatsioonid

Rapamütsiin (või mõni muu rapaloog) peaks olema selle nurgakiviVananemisvastanekombinatsioonid (joonis 1), arvestades selle universaalsustVananemisvastanetoime ja võime edasi lükata peaaegu kõiki vananemisega seotud haigusi.

Rapamütsiin ja metformiin: mõlemad ravimid pikendavad loomade eluiga ja neil on mittekattuvad toimed. Lisaks võivad nad teoreetiliselt tühistada üksteise võimalikud metaboolsed kõrvalmõjud. Nagu me siin (vt rapamütsiini jaotist) ja artiklis [31, 130] arutasime, võib rapamütsiin erinevates seadetes insuliinitundlikkust kas suurendada või vähendada. Samamoodi suurendab kalorite piiramine insuliinitundlikkust, samas kui tõsine kaloripiirang (nälgimine) vähendab seda [129, 245]. Igal juhul pikendab rapamütsiin eluiga, mis näitab, et insuliiniresistentsus on heatahtlik [130]. Kahjuks lükkab hirm selle heatahtliku "kõrvalmõju" ees rapamütsiini kasutamise edasilükkamine vanusega seotud haiguste ennetamiseks. Lihtsaim viis on jälgida rapamütsiini võtvate inimeste glükoosisisaldust. Lisaks võiks rapamütsiiniga kombineerida metformiini, diabeedivastast ravimit, mis muudab insuliiniresistentsuse.

Ja vastupidi, metformiin võib potentsiaalselt tõsta vere laktaadi taset. Rapamütsiin vähendab laktaadi tootmist [164]. Iga ravim pikendab hiirte eluiga, ennetab vähki, ateroskleroosi ja muid vananemisega seotud haigusi.

Rapamütsiin ja statiinid: Rapamütsiin soodustab lipolüüsi, suurendades rasvhapete taset veres. See omakorda suurendab maksas toodetavate lipoproteiinide taset. Rapamütsiini põhjustatud hüperlipideemia on heatahtlik ja pöörduv. Siiski kasutatakse statiine juba rapamütsiini põhjustatud hüperlipideemia vältimiseks [202, 246, 247]

Rapamütsiin ja füüsiline treening: samamoodi võib füüsiline harjutus olla kasulik rapamütsiini põhjustatud hüperlipideemia ärahoidmiseks, kuna lihased kasutavad kehalise treeningu ajal rasvhappeid.

Rapamütsiin ja madala kalorsusega dieet või vahelduv paastumine:

a. Paastumise ajal sõltub organism lipolüüsist ja ketogeneesist. Rapamütsiin stimuleerib neid protsesse. Rasvhappeid ja ketoonkehasid hakkavad kasutama vastavalt lihased ja aju.

b. Paastumine vähendab glükoosisisaldust, leevendades potentsiaalselt rapamütsiini poolt põhjustatud hüperglükeemiat

Rapamütsiini ja kalorite piiramise mõju ei ole identne ja võib olla aditiivne [248, 249]. Kalorite piiramine ja vahelduv paastumine pikendavad eluiga. Madala kalorsusega dieeti võib alatoitluse vältimiseks täiendada vitamiinide (polüvitamiinid pluss, B3, B12 ja D3), mineraalainete ning isegi asendamatute aminohapete ja rasvhapetega.

Tavaliselt arvatakse, et teatud toit on kasulik, kuna see on rikas mõningate kasulike koostisosade poolest: antioksüdandid, vitamiinid, mineraalid, asendamatud rasvhapped. Samas on toit ka kaloririkas. Kasutades toidulisandeid, ei ole vaja toitu süüa, sest see on "millegi poolest rikas" (C-, D-vitamiin või promega-3). Mis tahes olulise komponendi toidu söömine toob koos olulise komponendiga ka kaloreid. Vitamiiniderikka toidu võiks asendada ainult vitamiinidega.

Rapamütsiin ja PDE5 inhibiitorid Cialis on prekliinilistes uuringutes heaks kiidetud BPH ja rapamütsiiniga BPH raviks. Rapamütsiin võib vähendada beeta-rakkude funktsiooni, samas kui PDE5 inhibiitorid võivad seda suurendada.

Rapamütsiinipõhised segud:

A. Rapamütsiin pluss metformiin (eriti insuliiniresistentsetel ja rasvunud inimestel on näidustatud metformiin).

B. Rapamütsiin pluss lisinopriil (või muu angiotensiin II inhibiitor) pluss propranolool. Sarnaselt Polypillile võib neid retseptiravimeid kasutada normotensiivsetel inimestel ½ annuses. Hüpertensiivsed patsiendid võivad vajada täisannuseid.

C. Rapamütsiin pluss statiin (nagu lovastatiin, simvastatiin ja atorvastatiin)

D. Rapamütsiin pluss statiin pluss metformiin. See kombinatsioon rapamütsiiniga võib olla kõige atraktiivsem inimestele, kellel on metaboolsed muutused: hüperlipideemia, rasvumine, insuliiniresistentsus.

E. Rapamütsiin pluss polüpillitaoline kombinatsioon (lisinopriil, propranolool, aspiriin, statiin). See on eriti atraktiivne ateroskleroosiga inimestel, kuna rapamütsiin hoiab ära ka ateroskleroosi.

F. Rapamütsiin pluss lisinopriil (või muu angiotensiin II inhibiitor) pluss propranolool pluss aspiriin pluss statiin pluss metformiin pluss PDE5 inhibiitor. See on kõikehõlmav 7-ravimikombinatsioon.

Annused ja ajakava

7-Vananemisvastaste ravimite kombinatsioonis on rapamütsiin, metformiin, lisinopriil (või selle ekvivalent), statiin, PDE5 inhibiitor ja propranolool retseptiravimid (USA-s). Nii et ma ei räägi siin annustest ja ajakavadest. Need tuleks määrata iga inimese jaoks eraldi. Polüpillide koostis annab vihje 4 ravimi annuste kohta tervetel inimestel. Rapamütsiini annused ei kuulu selle artikli reguleerimisalasse. Vananemisvastaste ravimite segusid tuleks täiendavalt täiendada füüsilise treeningu ja madala kalorsusega dieedi või vahelduva dieediga. Võib kaaluda täiendavaid ravimeid, nagu melatoniin. 7-Ravimikombinatsiooni saab testida hiirtel, eriti kõrge rasvasisaldusega dieedil ja vähile kalduvatel hiirtel. Kui katseid alustatakse hilises eas, kulub vaid mitu kuud, et hinnata mõju elueale ja vähi esinemissagedusele, samuti kehakaalule, vererõhule, glükoosisisaldusele, insuliinile, triglütseriididele ja leptiinile. Inimestel saab raviprogrammi alustada sõltumata eelkliinilistest uuringutest, sest kõik 7 ravimit on inimestele heaks kiidetud ja mõnda neist, näiteks aspiriini ja statiine, kasutatakse haiguste ennetamiseks nagunii laialdaselt. Ainus, mida on vaja, on jälgida kõrvaltoimeid. Eriti tuleb jälgida südame löögisagedust, vererõhku ja glükoosi taset.

Minevikust tulevikku

Nagu 2006. aastal öeldud, "… rapamütsiin on juba kliiniliseks kasutamiseks heaks kiidetud, saadaval ja seda saab kohe kasutada … vananemise aeglustamiseks ja haiguste ennetamiseks."[1]. Arvati, et vahelduva ajakava korral on rapamütsiin efektiivne, kuid sellel puuduvad kõrvaltoimed. Impulssravi soovitati parandada haavade paranemist ning noorendada tüvirakke ja immuunsust [1, 27]. 10 aasta pärast jääb see soovitus muutumatuks. Üksikasjalikult arutati vananemisvastaste ravimite rakendamist pikema eluea ja vanusega seotud haiguste edasilükkamiseks [94, 250, 251].

Nüüd on aeg vananemisvastase valemi jaoks, mis ühendab umbes 7 ravimit dieedi ja kehalise treeninguga. Vananemisvastane valem on inimestele kasutamiseks valmis. Kui oodatakse, kuni eluea pikendav toime avaldub ka teistel, siis see isend ei ole tulemuse hetkeks elus. Annuste ja ajakavade optimeerimiseks on vaja kliinilisi inimkatseid. Kui me aga ise kliinilistes uuringutes ei osale, ei saa me teada, kui kaua osalejad elavad, sest eeldatavasti elavad nad kauem kui mitteosalevad. Kui tahame kauem elada, peaksime osalema kliinilistes uuringutes. Parima stsenaariumi korral võib see võimaldada meil elada piisavalt kaua, et saada kasu tulevastest vananemisvastaste abinõude avastustest. Eksperimentaalsed vananemisvastased ravimid, nagu pan-mTOR inhibiitorid, võidakse tulevaste vananemisvastaste valemite jaoks heaks kiita. Lõpuks, kui mTOR-i juhitud vananemine kaotatakse, võivad antioksüdandid saada kasulikuks vananemisjärgse sündroomi raviks [245]. Ja samm-sammult pikendab inimkond eluiga.

HUVIDE KONFLIKTID

Autoril ei ole olulisi huvide konflikte avalikustada.