Francisella ja antikehad 2. osa

4.2. Immuunreaktsioonide algatamine

Kui komplemendi komponentide F. tularensise pinnaga seondumise võti on tõepoolest bakteri ja antikeha vahelise varasema interaktsiooni tagajärg, siis antikehad juba mõjutavad või kontrollivad bakteri esmast interaktsiooni peremeesrakuga. Kui võtta arvesse ainult tegelikke primaarseid peremees-patogeeni koostoimeid, kontrollivad nakkuse olemust looduslike antikehade isotüübid.

Bakterite ja immuunsuse vaheline seos on väga tihe. Kuigi me arvame sageli, et bakterid on hirmutavad patogeenid, ei ole kõik bakterid halvad. Ja vastupidi, mõned bakterid on head ja aitavad meil säilitada head immuunsüsteemi.

Esiteks mängivad bakterid meie soolestikus võtmerolli. Meie soolestikus on suur hulk baktereid. Ühelt poolt võivad need aidata meil toitu seedida ja teisalt tõstavad ka meie immuunsust. Need bakterid suhtlevad meie immuunsüsteemiga, et aidata meil leida ja hävitada patogeene, et hoida meid tervena.

Teiseks on mõnedel bakteritel antibiootilised omadused, mis aitavad meil võidelda teatud haigustega. Näiteks võivad teatud piimhappebakterid aidata meil kaitsta külmetuse, gripi ja muude haiguste eest. Need bakterid toodavad meie tervise säilitamiseks antibakteriaalseid aineid, mis võivad pärssida halbade bakterite kasvu.

Seetõttu ei saa me kõiki baktereid lihtsalt ebasoodsateks pidada. Peaksime olema tänulikud nende meile kasulike bakterite eest. Immuunsuse tugevdamiseks peame soodustama nende kasulike bakterite kasvu tervisliku toitumise ja elustiili kaudu.

Kokkuvõtteks võib öelda, et bakterite ja immuunsuse suhe on väga oluline. Kasulike bakterite mõistmine ja nende kasvu soodustamine on meie tervise jaoks ülioluline. Võtkem bakterid aktiivselt omaks, arendagem nendega suhteid ja hoidkem head immuunsüsteemi. Nii et sellest vaatenurgast peame parandama oma immuunsust viirustele vastu seista. Cistanche võib oluliselt parandada meie immuunsust, kuna Cistanche'is sisalduvad polüsahhariidid võivad reguleerida inimese immuunsüsteemi immuunvastust ja parandada immuunrakkude immuunsust. Stressivõime, tugevdab immuunrakkude bakteritsiidset toimet.

Klõpsake Cistanche'i kasulikkust tervisele

See arvamus käsitleb imetajate rakutüüpide komplemendi retseptorite (CR) ja Fc retseptorite jaotumist. Kui makrofaagid ja monotsüüdid ekspresseerivad oma pinnal komplementaarseid CR1, CR3 ja CR4 retseptoreid, siis follikulaarsed dendriitrakud ekspresseerivad CR1, CR2 ja CR3 retseptoreid ning B-rakud ainult CR1 ja CR2 retseptoreid [108]. Sarnaselt ekspresseeritakse IgG ja muude lülitatud Ig isotüüpide Fc-retseptori (FcR) tüüpe valdavalt fagotsüütilistel rakkudel, sealhulgas neutrofiilidel ja eosinofiilide granulotsüütidel, kuid FcµR-i siduvat IgM-i ekspresseeritakse selektiivselt ainult T- ja B-lümfotsüütidel ning looduslikel tapjatel (NK) rakkudel inimestel ja ainult B-rakkudel hiirtel [109, 110]. FcµR signaaliülekanne on kriitilise tähtsusega mitte ainult B-rakkude ellujäämiseks ja aktiveerimiseks, IgM homöostaasiks ja humoraalse immuunvastuse reguleerimiseks, vaid ka infektsioonide lahendamiseks [109, 111–113].

IgM isotüübi looduslikud antikehad on kriitilised komponendid Francisella esmasel interaktsioonil inimese neutrofiilide ja makrofaagidega. Looduslik IgM seondub F. tularensis'e kapsli pinna ja O-antigeeni polüsahhariididega ning aktiveerib C1q kaudu klassikalise komplemendi kaskaadi. Sellele järgneb bakteri C3-opsoniseerimine. C3 komplemendi fragmentidega opsoniseeritud Francisella fagotsütoosivad lõpuks inimese neutrofiilid CR1 ja CR3 kaudu, mis toimivad koos, ning inimese monotsüütidest pärinevad makrofaagid CR3 ja CR4 kaudu [114, 115].

IgM pinnaantigeeni retseptorit ja B-rakkude CR1/2 on vaja Francisella sisestamiseks B-rakkudesse [20]. Seega käivitavad Francisella pinnakomponente opsoneerivad looduslikud IgM-antikehad klassikalise komplemendi kaskaadi C1q kaudu ja soodustavad Francisella sisestamist erinevate komplemendi retseptorite kaudu fagotsüütide spetsiifilisel viisil. Francisella sisestamine fagotsüütrakku on ühelt poolt nii nakkuse leviku kui ka progresseerumise ning teiselt poolt antigeeni esitlemise T-lümfotsüütidele eeltingimus.

Täielikult funktsionaalsete B1a-rakkude tähtsust, mis toodavad looduslikke IgM antikehi, on demonstreeritud µMT-/- hiirte abil, kellel puudub B-rakkude arengus µ-ahel [116]. µMT-/- hiirtel, kellel puuduvad küpsed B-rakud, on suurem vastuvõtlikkus LVS-i esmase nakatumise suhtes, samuti vähenenud resistentsus sekundaarse infektsiooni suhtes ja suurem vastuvõtlikkus virulentse F. tularensis'e tüvega SchuS4 nakatumisele kui metsiktüüpi hiirtel [ 117 118].

Seega võivad IgM-antikehad kui esimene evolutsiooni ja ka ontogeneesi käigus ilmnenud antikeha isotüüp ja esimene antigeensele stimulatsioonile reageeriv isotüüp olla immuunvastuse juht. Hiiremudeli ja klassikalise mudeli immunogeene kasutades on näidatud, et komplemendi seondumine immunogeenspetsiifilise IgM-antikehaga suurendab humoraalseid, kuid mitte T-rakkudest sõltuvaid rakulisi vastuseid [119]. IgM, mis on sarnane IgG3-ga, kuna mõlemad on domineerivad looduslikud antikeha isotüübid, reguleerib antikeha vastust komplemendi ja komplemendi retseptorite 1 ja 2 (CR1/2) kaudu, mida ekspresseeritakse nii B-rakkudel kui ka folliikulite dendriitrakkudel [120].

Nagu eelnevalt kirjeldatud, interakteerub Francisella otse peritoneaalsete hiire B-rakkudega [18–20,121] ja juba 12 tundi pärast nakatumist tekitavad nii iduvabad kui ka spetsiifilised patogeenivabad hiired, kes on nakatunud F. tularensisega nakatunud, reageerivad antikehakloonid. koos F. tularensise valkudega ja millel on looduslike antikehade iseloom. Kirjanduse andmetel iseloomustasime nende funktsionaalset profiili homöostaasi taastamise indutseerijatena (tabel 1). Samuti soovitame, et fülogeneetiliselt stabiliseeritud kaitsemehhanismi, mis kasutab varajase infektsiooni poolt indutseeritud antikehade spetsiifilisust, saab aktiveerida mitte ainult patogeeni kõrvaldamiseks, vaid ka nakkuse kahjustatud iserakkude prahi ja molekulaarsete jääkide eemaldamiseks [98].

4.3. Adaptiivne immuunvastus: antikehade funktsioonid

Antikehade funktsioone immuunmehhanismide raames määravad kindlaks antikehamolekuli struktuur ja rakulised antikeha retseptorid, mis tagavad signaaliülekande ja rakulise vastuse. Antikeha molekulidel on kaks funktsionaalset domeeni. Antigeeni siduv fragment (Fab) annab antigeeni spetsiifilisuse. Fc fragment (kristalliseeritav fragment), mida üldiselt tuntakse ka konstantse fragmendina, juhib teisi antikeha funktsioone. Fc fragmendi variandid, IgM, IgD, IgG, IgA ja IgE isotüübid, omavad ainulaadseid struktuurseid tunnuseid, mis mõjutavad antikeha funktsiooni.

Lisaks on IgG isotüübil neli alamklassi (IgG1, IgG2, IgG3 ja IgG4) ning IgA isotüübil kaks alamklassi (IgA1 ja IgA2) [122]. Spetsiifilised efektorfunktsioonid käivitatakse antikehamolekuli seondumisel konkreetse rakutüübi vastava retseptoriga, millega seondub antikeha Fc domeen [123,124]. Need andurid hõlmavad nii klassikalisi FcR-e kui ka mitteklassikalisi C-tüüpi lektiini retseptoreid (CLR), mida immuunrakkude alamhulkades ekspresseeritakse erinevalt. Antikeha funktsiooni sihtimist täpsustatakse FcR-ide translatsioonijärgse modifikatsiooniga [125].

Selline antikeha funktsiooni ekspressiooni kompleksne molekulaarne alus võimaldab reageerida lugematutele molekulaarsetele ja rakulistele sihtmärkidele, mis võivad kahjustada selgroogsete organismide terviklikkust. Kui aktsepteerime lihtsat antikeha funktsioonide klassifikatsiooni, siis on antikehad võimelised neutraliseerima patogeeni sisenemist rakku ja selle replikatsiooni, neutraliseerima mikroobide virulentsusfaktoreid, tagama antigeeni omastamise, kutsuma esile antikehade vahendatud komplemendi aktivatsiooni või antikehast sõltuva rakulise tsütotoksilisuse ja realiseerima antikehade sõltuv rakuline fagotsütoos, samuti antikehade poolt vahendatud granulotsüütide degranulatsioon ja vasoaktiivsete mediaatorite, kemoatraktantide ja tsütokiinide vabanemine. Nende mõju varjukülg võib hõlmata antikehadest sõltuva haiguse tugevnemist, muutes immuunkaitsemehhanismide sihtimist [126].

Erinevatest F. tularensis'e nakkusmudelitest saadud andmed viitavad ühiselt sellele, et F. tularensis'e struktuursete komponentide vastased antikehad osalevad nii immuunvastuse kaasasündinud kui ka adaptiivses faasis. Kaasasündinud immuunvastuse ajal domineerivad B1a rakkude poolt toodetud IgM isotüübi antikehade funktsioonid [96,127], samas kui teiste isotüüpide funktsioonid näivad olevat vajalikud F. tularensise vastase immuunvastuse adaptiivses faasis.

Furuya jt uuringu tulemused. näitas, et IgA-/- hiired olid teisel nädalal pärast nakatumist alanud intranasaalsele F. tularensis LVS-infektsioonile vastuvõtlikumad kui IgA pluss/pluss hiired, hoolimata sellest, et neil tekkis kõrgem LVS-i vastaste üld-, IgG- ja IgM-isotüübi antikehade tase. bronhoalveolaarses loputuses [128].

Lisaks viitab erinevatel viisidel (intradermaalne ja intranasaalne) vaktsineerimise võrdlus IgA isotüübi antikehade osalusele F. tularensis'e nakkuse surmava toime vastu kaitsvas efektiivsuses [129,130].

IgA antikeha isotüübi kaitsev toime näib hõlmavat keerulist sündmust, mis hõlmab muu hulgas rakulisi IFN-vastuseid [128]. F. tularensis lipopolüsahhariidiga tehtud katsed näitasid lisaks IgA rolli IgG klassi vahetamisel pärast lipopolüsahhariidvaktsineerimist. Seda moduleerivat toimet, mida demonstreeriti IgA-/- hiirtel, saab ületada immuniseerimisega tervete bakteritega [131].

IgG antikeha isotüüp domineerib F. tularensis'e loomulikule infektsioonile reageerimisel (st alates teisest nädalast pärast nakatumist) inimestel. Sellist järeldust toetavad arvukad uuringud, mida ühiselt käsitlesid Maurin et al. [63]. IgG alamklasside hulgas domineeris IgG2 alamklass, mida diagnoositi 92,9 protsendil seroloogiliselt kinnitatud tulareemiaga patsientidest.

IgG2 seerumitasemed olid ülekaalus IgG1 ja IgG3 tasemete suhtes ning IgG4 tase oli tuvastamistasemest madalam [66]. IgG antikehade toimed immuunsuse adaptiivses faasis tekivad peamiselt nende Fc fragmentide retseptorite kaudu. FcR-sihitud immunogeeni äratundmine mõjutab oluliselt immuunkaitsemehhanismide ekspressiooni. Inaktiveeritud F. tularensis'e elusvaktsiinitüve sihtimine, kasutades hiire IgG2a anti-F. tularensis LPS-i mAb FcR-idele limaskestade kohtades (intranasaalse immuniseerimise kaudu) suurendab immunogeenspetsiifilist IgA tootmist ja annab kaitse järgneva infektsiooni eest IgA-sõltuval viisil. Lisaks suurendab see kaitset F. tularensis'e väga virulentse SchuS4 tüve vastu.

Selle kaitse jaoks on üliolulised kahte tüüpi FcR-id, täpsemalt FcgammaR ja vastsündinute FcR [132]. On näidatud, et pärast IgG2a anti-F sõltumatut intranasaalset manustamist ilmneb opsoniseeritud inaktiveeritud F. tularensis'e kasutamisel kaitsevastuse esilekutsumisele sarnane toime. tularensis mAb ja inaktiveeritud F. tularensis elusvaktsiinitüvi [133]. See uuringukava näitas ka kaitse suurenemist järgnevate F. tularensis'e väljakutsete vastu, mis on FcR-sõltuv ja nõuab füüsilist sidet monoklonaalse antikeha ja inaktiveeritud F. tularensis'e immunogeeni vahel [133].

Kui anti-F roll. tularensise antikehad hiire immuunvastuse kaasasündinud faasis sõltuvad enamasti komplemendi aktivatsioonist, siis ei ole sellist sõltuvust tõestatud immuunvastuse adaptiivses faasis saadud seerumite või taastuvate seerumite kasutamisel. Sel juhul ei sõltu Francisella-vastaste antikehade kaitsev toime komplemendi aktivatsioonist, kuid demonstreeriti sõltuvust Fc retseptoritest ja fagotsütoosist [134].

Inaktiveeritud F. tularensis'e immunogeeni ja immuunseerumi või anti-F kombinatsiooni uuringud. tularensis mAb on näidanud moduleerivat toimet adaptiivsetele immuunmehhanismidele, alustades paremast kaitsest järgneva F. tularensis'e nakatamise vastu, lisaks ka inaktiveeritud F. tularensis'e tugevdatud seondumisele ja internaliseerimisele antigeeni esitlevate rakkude poolt erinevate FcR tüüpide kaasamise kaudu, tõhustatud dendriit rakkude küpsemine, pikaajaline periood, mille jooksul Ag-d esitlevad rakud stimuleerivad T-rakke, ja inaktiveeritud F. tularensis'e immunogeeni transpordi perifeeriast lümfoidkoesse moduleeritud kineetika [132–134].

Antibakteriaalne antikehast sõltuv raku vahendatud tsütotoksilisus (ADCC) on keeruline immuunmehhanism, mis võib piirata mikroobsete patogeenide vohamist nakatunud organismis. Mikroobide proliferatsiooni alareguleerimine toimub mikroobide proliferatsiooni piiramise kaudu rakkudes [135] või otse vabade bakterite tapmise kaudu [136]. Erinevalt komplemendist, mis lüüsib ka sihtmärke, kuid ei vaja ühtegi teist rakku, vajab ADCC efektorrakku, mis interakteerub domineerivalt sihtrakkude pinnaga seotud IgG antikehadega. Selles mõttes on ADCC, mis kasutab antikeha kriitilise komponendina, komplemendi süsteemist sõltumatu. ADCC tüüpiline efektorrakk on NK-rakk, mis ekspresseerib Fc-retseptorit. Sellele vaatamata võivad antibakteriaalset ADCC-d vahendada ka muud rakutüübid, nagu makrofaagid, neutrofiilid või eosinofiilid [137], aga ka muud antikeha isotüübid [138].

Sobivate Fc retseptoritega NK-rakud seonduvad vastava antikehaga ja vabastavad valgud, nagu perforiin ja gransüümid, mis põhjustavad nakatunud raku lüüsi. Üks Francisella mudelitest, F. novicida ∆fopC, võimaldas dokumenteerida perforiini poolt vahendatud F. tularensis LVS-i replikatsiooni pärssimist makrofaagides, tuvastades samal ajal NK-rakud kui kriitilise tähtsusega perforiine tootvad rakutüübid [139]. See on üks näidetest, kus anti-F. tularensise antikehad piiravad ADCC mehhanismi kaudu bakterite vohamist kehas. Meie avaldamata andmed 1980. aastatest viitasid ADCC-vahendatud F. tularensise proliferatsiooni piiramisele makrofaagides. Vaktsineeritud hiirtelt 21 päeva pärast vaktsineerimist eraldatud mittekleepuvad põrnarakud piirasid F. tularensis'e arvu naiivsete hiirte in vivo nakatunud peritoneaalsete makrofaagide kultuurides, kuid ainult siis, kui kultuuridele lisati vaktsineeritud hiirtelt saadud seerumid.

4.4. Anti-F kaitsev väärtus. tularensise antikehad

Varasemates uuringutes näis antikehade panus peremeesorganismi kaitsesse F. tularensise vastu mõnevõrra ebaselge. On näidatud, et passiivselt ülekantud antikehad pakuvad kaitset F. tularensis subsp. holarctic, sealhulgas LVS tüved, kuid mitte F. tularensis subsp. tularensise tüved. See dokumenteeriti enamasti SCHU S4 nakkusmudelis. Praegu on aga endiselt vaidlusi B-rakkude panuse üle molekulaarsel tasemel kaitsvale immuunsusele F. tularensis'e infektsioonide vastu.

Arvesse võetakse nii immunokompetentsete rakkude funktsionaalset profiili mõjutavate tsütokiinide kui ka immuunsuse efektormehhanisme moduleerima võimeliste antikehamolekulide tootmist. Viimasel ajal on selgunud, et passiivseks immuniseerimiseks kasutatavad spetsiifilised F. tularensise vastased antikehad suudavad teatud määral kaitsta surmava F. tularensis'e nakkuse eest. Immuunseerumeid kasutanud varased uuringud on juba näidanud seerumi humoraalsete komponentide vaieldamatut kaitsvat efektiivsust [140–142]. Hilisemad uuringud näitasid, et loomulik nakkus ja vaktsineerimine põhjustasid pikaajalise humoraalse ja raku poolt vahendatud kaitsva immuunsuse; humoraalne immuunsus andis aga kaitset ainult vähenenud virulentsusega tüvede eest [143,144].

Sel põhjusel on huvi pööratud rakuvahendatud immuunsusmehhanismide uurimisele. Aastatuhande vahetusel tekitasid mitmed väljaanded taas huvi tulareemia humoraalse immuunsuse edasise uurimise vastu [145–148]. Eksperimentaalse tulareemia erinevad mudelid andsid alusteadmised anti-F kaitsva väärtuse kohta. tularensise antikehad. Immuunsuse passiivne ülekandmine spetsiifiliste F. tularensise vastaste antikehade poolt andis otseseid tõendeid selle kohta, et patogeenspetsiifiliste antikehade olemasolu tõttu on see peremeesorganismile kasulik rakusiseste patogeenide põhjustatud nakatumise ajal [149].

Siiski ei saavutatud BALB/c hiirtel kaitset F. tularensis kopsuinfektsiooni vastu seerumi ülekandmisel F. tularensis subsp. holarktilised LVS-immuunsed loomad [150]. Immuunseerumite passiivne ülekandmine kaitses teatud määral ka immuunpuudulikkusega hiiri. Subletaalse gammakiirgusega (3Gy) kiiritatud hiired olid kaitstud F. tularensis LVS-i madalate letaalsete annuste eest, samuti algse Nõukogude vaktsiinitüve 15 eest, mis on hiirte jaoks virulentsem kui LVS-i tüvi [151]. Anti-Francisella antikehade kaitsev toime sõltub IFN-gamma tootmisest ja Fc R-vahendatud opsonofagotsütoosist ning ei sõltu komplemendi aktivatsioonist. See võib viidata ADCC domineerivale rollile kaitsetõhususes F. tularensis'e nakkuse vastu [134].

4.5. Sekundaarne immuunvastus: B-rakud ja antikehad

Subletaalselt kiiritatud hiirte passiivne kaitse primaarse F. tularensis LVS-nakkuse vastu kaitses ka neid hiiri, kes elasid üle primaarse LVS-nakkuse, edasiste sekundaarsete nakatumiste eest F. tularensis subsp. tularensis SchuS4. Samal ajal jäi ellu oluliselt vähem hiiri, keda vaktsineeriti ainult LVS-iga ilma esialgse passiivse immuunsuse ülekandmiseta [151,152]. Seega näib, et humoraalse immuunvastuse esialgne osalemine F. tularensis'e infektsioonile mängib olulist rolli tõhusas kaitsvas sekundaarses vastuses. Metsiktüüpi hiirte või B-raku knockout hiirte parenteraalsed intradermaalsed ja intraperitoneaalsed F. novicida infektsioonid ei mõjutanud märkimisväärselt ellujäämist pärast järgnevat surmavat F. novicida nakatamist, näidates seega, et B-rakud, kui mitte seerumi antikehad, mängivad olulist rolli F. novicida infektsioonid hiirtel [153]. Uuringud on näidanud, et tulareemia vastaste vaktsiinide koostamisel tuleb rõhku panna ka humoraalse immuunsuse esilekutsumisele, mis osaleb kaitsvas immuunvastuses. Seda tõendab uuring kombineeritud vaktsiiniga, mis sisaldab koostisosi, mis indutseerivad nii humoraalseid kui ka rakulisi immuunsuse harusid ja kaitsevad muidu surmavate intranasaalsete ja intradermaalsete infektsioonide eest metsiktüüpi F. tularensis'e tüvedega Schu S4 /tüüp A/ ja FSC 108 /tüüp B / [154].

5. Kokkuvõtted

Eespool viidatud uuringutes esitatud eksperimentaalsed andmed kinnitavad selgelt, et antikehad peavad olema indutseeritud immuunsuse lahutamatu osa, et see oleks tõeliselt kaitsev. Kaitse F. tularensise nakkuse eest nõuab mitut diskreetset sündmust. Anti-F varajane tootmine. tularensise antikeha [98], mida võib iseloomustada kui patogeenide opsonofagotsütoosi võimendajat, on üks peamisi sündmusi omandatud immuunsuse esilekutsumisel bakteriaalsete patogeenide vastu. Teine on kaasasündinud immuuntuvastus ja antigeeni esitluse aktiveerimine. Antigeeni esitlevate rakkudena on dendriitrakud, makrofaagid ja B-rakud varustatud retseptoritega, mis tunnevad ära patogeeniga seotud molekulaarmustrid, mis vahendavad kaasasündinud immuuntuvastust [4]. Teiseks lüliks kaitsvat immuunsust tagavas sündmuste funktsionaalses ahelas on efektorrakkude aktiveerimine, mis kõrvaldavad bakterid nakatunud peremehe rakkudest ja kudedest. Viimane soovitav kaitsesündmus on immuunmälu loomine. Olemasolevad andmed näitavad, et antikehad võivad neid sündmusi algatada, reguleerida või vahetult vahendada.

Antikehade võime kasutamiseks, et luua tõhusaid ja ohutuid kaitsevahendeid F. tularensis'e väga virulentsete tüvede vastu, on mitmeid lähenemisviise. Lihtsaim neist on passiivse ja aktiivse immuniseerimise kombinatsioon, mis mitte ainult ei kõrvalda elustüvedega vaktsineerimise kõrvalmõjusid, vaid pakub ka suuremat kaitset järgnevate virulentsete väljakutsete eest. Teine koosneb B1a B-rakkude poolt toodetud patogeenspetsiifiliste IgM antikehakloonide põlvkonnast, mis on näidanud kaitset, eeldades samal ajal rakuliste ja humoraalsete immuunmehhanismide vastastikust koostoimet [155] või valmistades antikehakloone, mis põhinevad teadmised B-rakke aktiveerivate epitoopide kohta F. tularensis'e valkudel [156].

Veel üks keerukam lähenemine on kombineeritud bakterivalgu või terve bakteri konstrueerimine eukarüootsete molekulide sihtivate (homing) komponentidega, nagu antikehade Fc-fragmendid või komplemendi C3-komponent, et tagada tulareemiliste antigeenide või tervete mikroobide suunatud opsonofagotsütoos ja käivitada. tõhus kaitsereaktsioon (vt näiteks Holland-Tummillo et al. [157]).

Siiski peaksime veel kord kordama, et tulareemia tõhusa immunoprofülaktika osas on meil endiselt olulisi lünki oma teadmistes tõhusate immuunmehhanismide, nende koostöö ja täpse ajastuse kohta immuunvastuse kaasasündinud ja adaptiivsetes faasides ning bakteriaalsete molekulaarsete mehhanismide kohta, mis häirivad. indutseeritud immuunvastusega. Seega, vaatamata mitmetele väga keerukatele uuringutele peremees-patogeeni vastastikuste interaktsioonide kohta rakulisel ja molekulaarsel tasemel, võib olla kasulik viia läbi täiendavaid sihipäraseid uuringuid, mis käsitlevad individuaalseid immuunsusmehhanisme, mis võimaldavad mikroobide elimineerimist, sealhulgas B-rakkude ja nende toodete rolli.

Autori kaastööd:

Kirjutamine – originaalkavandi koostamine, KK ja AM Mõlemad autorid panustasid töösse võrdselt. Mõlemad autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine:

Seda tööd rahastas Tšehhi Vabariigi siseministeerium, grandi number VJ01030003.

Institutsioonilise ülevaatenõukogu avaldus:

Selle väljaande puhul on eetilisest läbivaatusest ja heakskiitmisest loobutud, kuna see on kokkuvõtlik ülevaateartikkel.

Teadliku nõusoleku avaldus:

Ei kohaldata.

Andmete kättesaadavuse avaldus:

Ei kohaldata.

Huvide konfliktid:

Autorid ei kinnita huvide konflikti. Rahastajatel ei olnud uuringu kavandamisel mingit rolli; andmete kogumisel, analüüsimisel või tõlgendamisel; käsikirja kirjutamisel või tulemuste avaldamise otsuses.

Viited

1. Elkins, KL; Cowley, SC; Bosio, CM Kaasasündinud ja adaptiivne immuunsus Francisella vastu. Ann. NY Acad. Sci. 2007, 1105, 284–324. [CrossRef] [PubMed]

2. Meunier, E.; Rahakott, P.; Dreier, RF; Costanzo, S.; Anton, L.; Rühl, S.; Dussurgey, S.; Dick, M.; Kistner, A.; Rigard, M.; et al. Guanülaati siduvad valgud soodustavad AIM2 põletiku aktiveerimist Francisella novicida nakatumise ajal. Nat. Immunol. 2015, 16, 476–484. [CrossRef]

3. Rahakott, P.; Lagrange, B.; Henry, T. Francisella Inflammasomes: Integrated Responses to a Cytosoolic Stealth Bacterium. Curr. Üles. Microbiol. Immunol. 2016, 397, 229–256.

4. Krokova, Z.; Macela, A.; Kubelkova, K. Kaasasündinud immuunsüsteemi äratundmine: Francisella tularensise interaktsiooni mõju peremeesorganismi immuunsüsteemiga. Ees. Rakkude nakatamine. Microbiol. 2017, 7, 446. [CrossRef]

5. Lagrange, B.; Benaoudia, S.; Rahakott, P.; Magnotti, F.; Provost, A.; Michal, F.; Martin, A.; Di Lorenzo, F.; Py, B.; Molinaro, A.; et al. Inimese kaspaas-4 tuvastab tetraatsüülitud LPS-i ja tsütosoolse Francisella ning toimib erinevalt hiire kaspaasist-11. Nat. Commun. 2018, 9, 242. [CrossRef]

6. Kubelkova, K.; Macela, A. Kaasasündinud immuunsüsteemi äratundmine: oodatust keerulisem probleem [Internet]. Ees. Rakkude nakatamine. Microbiol. 2019, 9, 241. [CrossRef]

7. Kinkead, LC; Allen, L.-AH Francisella tularensise mitmekülgne mõju inimese neutrofiilide funktsioonile ja elueale. Immunol. Rev 2016, 273, 266–281. [CrossRef]

8. Kinkead, LC; Fayram, DC; Allen, LH Francisella novicida pärsib spontaanset apoptoosi ja pikendab inimese neutrofiilide eluiga. J. Leukoc. Biol. 2017, 102, 815–828. [CrossRef]

9. Pulavendran, S.; Prasanthi, M.; Ramachandran, A.; Grant, R.; Snider, TA; tšau, VTK; Malayer, JR; Teluguakula, N. Neutrofiilide ekstratsellulaarsete püüniste tootmine aitab kaasa Francisella tularemia patogeneesile. Ees. Immunol. 2020, 11, 679. [CrossRef]

10. Fink, A.; Hassan, MA; Okan, NA; Sheffer, M.; Camejo, A.; Saeij, JP; Kasper, DL Hiire makrofaagide varased interaktsioonid Francisella tularensis'ega Kaart hiire kromosoomiga 19. mBio 2016, 7, e02243. [CrossRef]

11. Steiner, DJ; Furuya, Y.; Jordaania, MB; Metzger, DW makrofaagide kaitsev roll hingamisteede Francisella tularensis'e infektsiooni korral. Nakata. Immun. 2017, 85, e00064-17. [CrossRef]

12. Steiner, DJ; Furuya, Y.; Metzger, DW Alveolaarsete makrofaagide kahjulik mõju kaitsvale humoraalsele immuunsusele Francisella tularensis SchuS4 kopsuinfektsiooni ajal. Nakata. Immun. 2018, 86, e00787-17. [CrossRef]

13. Bradford, MK; Elkins, KI Immuunlümfotsüüdid peatavad Francisella tularensis LVS replikatsiooni nakatunud makrofaagide tsütoplasmas. Sci. Vabariik 2020, 10, 12023. [CrossRef]

14. Fabrik, I.; Härtlova, A.; Rehulka, P.; Stulik, J. Uute meistrite teenindamine – dendriitrakud salajaste intratsellulaarsete bakterite peremeestena. Kamber. Microbiol. 2013, 15, 1473–1483. [CrossRef] [PubMed]

15. Fabrik, I.; Link, M.; Putzova, D.; Plzakova, L.; Lubovska, Z.; Philimonenko, V.; Pavkova, I.; Rehulka, P.; Krokova, Z.; Hozak, P.; et al. Virulentse Francisella tularensis tüve poolt indutseeritud varajane dendriitrakkude signaaliülekanne toimub faasides ja hõlmab rakuvälise signaaliga reguleeritud kinaaside (ERK) ja p38 aktiveerimist hilisemas staadiumis. Mol. Kamber. Proteom. MCP 2018, 17, 81–94. [CrossRef] [PubMed]

16. Nelson, NLJ; Zajd, CM; Lennartz, MR; Gosselini, EJ Fc retseptorid ja teemaksutaoline retseptor 9 sünergiseerivad, et juhtida immuunkompleksi poolt indutseeritud dendriitrakkude küpsemist. Kamber. Immunol. 2019, 345, 103962. [CrossRef]

17. De Pascalis, R.; Rossi, AP; Mittereder, L.; Takeda, K.; Akue, A.; Kurtz, SL; Elkins, KL IFN-i tootmine põrna dendriitrakkude poolt Francisella tularensis LVS-i vastaste kaasasündinud immuunvastuste ajal sõltub MyD88-st, kuid mitte TLR2-st, TLR4-st ega TLR9-st. PLoS ONE 2020, 15, e0237034. [CrossRef] [PubMed]

18. Krokova, Z.; Härtlova, A.; Souckova, D.; Zivna, L.; Kroca, M.; Rudolf, E.; Marcela, A.; Stulik, J. B-rakkude interaktsioon rakusisese patogeeniga Francisella tularensis. Microb. Patog. 2008, 45, 79–85. [CrossRef] [PubMed]

19. Plzakova, L.; Kubelkova, K.; Krokova, Z.; Zarybnicka, L.; Sinkorova, Z.; Macela, A. B-rakkude alamrühmad aktiveeritakse ja toodavad tsütokiine Francisella tularensis LVS-nakkuse varases faasis. Microb. Patog. 2014, 75, 49–58. [CrossRef] [PubMed]

20. Plzakova, L.; Krokova, Z.; Kubelkova, K.; Macela, A. Francisella tularensis'e sisenemine hiire B-rakkudesse: B-rakkude retseptorite ja komplementiretseptorite roll. PLoS ONE 2015, 10, e0132571. [CrossRef]

21. García-Gil, A.; Lopez-Bailon, LU; Ortiz-Navarrete, V. Antikehast kaugemal: B-rakud bakteriaalse infektsiooni sihtmärgina. J. Leukoc. Biol. 2019, 105, 905–913. [CrossRef]

22. Kelava., I.; Marecic, V.; Fucak, P.; Ivek, E.; Kolaric, D.; Ozanic, M.; Mihelcic, M.; Santic, M. Francisella novicida kasvu väliste tegurite optimeerimine Dictyostelium discoideum'is. BioMed Res. Int. 2020, 2020, 6826983. [CrossRef]

23. Zellner, B.; Huntley, JF Ticks ja tularemia: kas me teame, mida me ei tea? Ees. Kamber. Nakata. Microbiol. 2019, 9, 146. [CrossRef]

24. Abdellahoum, Z.; Maurin, M.; Bitam, I. Tulareemia kui sääskede kaudu leviv haigus. Mikroorganismid 2020, 9, 26. [CrossRef]

25. Lewisch, E.; Menanteau-Ledouble, S.; Tichy, A.; El-Matbouli, M. Hariliku karpkala ja päikesekala vastuvõtlikkus Francisella noatunensis subsp. orientalis keerulises katses. Dis. Aquat. Organ. 2016, 121, 161–166. [CrossRef] [PubMed]

26. Mörner, T. Tulareemia ökoloogia. Rev. Sci. Tehn. Int. Väljas. Epizoot. 1992, 11, 1123–1130. [CrossRef]

27. Hopla, CE Tulareemia ökoloogia. Adv. Vet. Sci. Comp. Med. 1974, 18, 25–53. [PubMed]

28. Mörner, T.; Mattsson, R. Viie röövlindude ja vareseliikide eksperimentaalne nakatumine Francisella tularensis biovar palaearctica. J. Wildl. Dis. 1988, 24, 15–21. [CrossRef]

29. McKeever, S.; Schubert, JH; Moody, MD; Gorman, GW; Chapman, JF Tulareemia loomulik esinemine kukkurloomadel, lihasööjatel, jäneselistel ja suurnärilistel Georgia edelaosas ja Florida loodeosas. J. Infect. Dis. 1958, 103, 120–126. [CrossRef]

30. Mätz-Rensing, K.; Floto, A.; Schrod, A.; Becker, T.; Finke, EJ; Seibold, E.; Splettstoesser, WD; Kaup, FJ Tulareemia episootia õues peetavas makaakide rühmas (Macaca fascicularis). Vet. Pathol. 2007, 44, 327–334.

For more information:1950477648nn@gmail.com