Fibroblastide kasvufaktorid: naha vananemist kontrolliv mehhanism, 2. osa

Palun võtke ühendustoscar.xiao@wecistanche.comrohkem informatsiooni

Kasvufaktorid ja naha vananemine

Uute ühendite otsimine vananemisprotsessi ärahoidmiseks või leevendamiseks on muutunud prioriteediks uute kosmeetikavahendite väljatöötamisel, millel on juba kasutusel palju võimalusi, nagu antioksüdandid, retinoidid ja alfa-hüdroksühapped, antimetalloproteinaasid. räni ja anti-ti-glükaanid [26,27].

Rozman ja Bolta [28] ning Fitzpatrick ja Rostan [29] leidsid, et kasvufaktorite paikne kasutamine parandas fotovananemist, mis on seotud uue kollageeni moodustumisega, epidermise paksenemise ja naha kliinilise väljanägemise paranemise ning kortsude nähtava vähenemisega. Seega on kasvufaktorite klass äratanud kosmeetikatoodete tootjate huvi paljutõotava vananemisvastase vahendina tänu uuringutele, milles hinnati nende parandavat rolli nahahaavades läbi kudede regenereerimise, mis näitasid positiivseid kosmeetilisi tulemusi naha fotovananemise vastu [30]. , millest on saanud viimasel kümnendil laialdaselt uuritud naha vananemisvastase ainena.

Kasvufaktorid on regulatoorsed valgud, mis vahendavad olulisi signalisatsiooniteid ja mõjutavad rakkude regenereerimise ja paranemise protsesse[30].cistanche varsNeed toimivad rakumembraani tasemel, aktiveerides biokeemilise kaskaadi, mis soodustab tsükliinist sõltuvate kinaaside transkriptsiooni raku tuumas, mis on peamised rakusisesed molekulid, mis kontrollivad raku jagunemise protsessi.

Lisateabe saamiseks klõpsake siin

Kasvufaktorid toimivad peamiselt türosiinkinaasi retseptoritega seondumise kaudu (joonis 1), mis viib retseptori autofosforüülimiseni ja spetsiifiliste sihtvalkude, nagu Raf-1, MAPK/Erk, seriini, treoniini ja türosiini jääkide tagumise fosforüülimiseni. kinaas (MEK) ja rakusisese signaaliga reguleeritud kinaas-1(ERK)[13]. Need ensüümid käivitavad signaalikaskaadid, kus iga kinaas aktiveerib järgmise fosforüülimise teel, indutseerides mitoosi ja rakkude jagunemist ning põhjustades muutusi raku funktsioonides [31].

Raf-1, MEK ja ERK valgud kuuluvad kolme erineva nomenklatuuriga perekonda. ERK on MAPK (mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi) perekonna liige; MEK (ekstratsellulaarne signaaliga reguleeritud kinaas) on osa MAPKK (mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi) perekonnast, mis fosforüülib ja aktiveerib ERK-MAPK. Raf-1 pärineb MAPKKK (mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi kinaasi kinaasi) fosforülaasi perekonnast ja aktiveerib MEK-MAPKK [32].

Seega, stimuleerides rakkude, näiteks fibroblastide ja keratinotsüütide proliferatsiooni, mängivad kasvufaktorid naha paranemisprotsessis olulist rolli, kutsudes esile reepitelisatsiooni lagunenud kollageeni- ja elastiinistruktuuride asendamise ja rakuvälise maatriksi ümberpaigutamise kaudu vananenud nahas.

Kasvufaktorite kasutamine on uus vananemisvastane strateegia fotovananenud naha noorendamiseks ja tagasipööramiseks.cistanche tubulosa eelised ja kõrvaltoimedKasvufaktorite rolli mõistmine haavade paranemisel võib ennustada nende rolli naha infrastruktuuri ümberkujundamises ja naha noorendamises [33].

Joonis fig 1. FGF-id seonduvad FGFR-idega, indutseerides retseptori dimerisatsiooni, kinaasi aktivatsiooni ja türosiinijääkide ülekandumist FGFR-ist. See omakorda viib adaptervalkude sobitumiseni ja sellest tulenevalt allavoolu signaaliradade aktiveerimiseni. Aktiveeritud FGFR2 substraat (FRS2) värbab ja aktiveerib RAS-RAF-MAPK ja PI3K-AKT radu, mis on seotud vastavalt rakkude proliferatsiooni ja antiapoptootilise aktiivsusega.cistanche tubulosa ekstraktPKC aktiveerimist ja Ca2* rakusisest vabanemist indutseerib PLCy värbamine ja fosforüülimine, sündmused, mis reguleerivad rakkude liikuvust.

Cistanche'il on vananemisvastane funktsioon

FGF naha vananemise kontrolli all

FGF-i perekonnaliikmed suurendavad fibroblastide proliferatsiooni ja aktiveerimist, stimuleerides kollageeni akumuleerumist ja stimuleerides endoteelirakkude jagunemist. Seega stimuleerivad FGF-id angiogeneesi, omades olulist funktsiooni rakkude parandamise protsessis [6, 13].

FGF-id hõlmavad kasvavat rühma struktuurselt sarnaseid polüpeptiidmitogeene, kuhu kuulub 23 erinevat liiget. Lisaks varem avastatud happelisele FGF-ile (aFGF,FGF-1) ja aluselisele FGF-ile (bFGF, FGF-2) ,perekonda kuuluvad ka int-2(FGF-3).proto-onkogeensed tooted (FGF-4), FGF-5 ja FGF-6 muu hulgas keratinotsüütide kasvufaktorina (KGF, FGF-7), androgeeni poolt indutseeritud kasvufaktorina (AIGF, FGF-8), GAF(FGF-9) ja FGF-10 [34].

Vananemisprotsessiga väheneb fibroblastide aktiivsus ja sellest tulenevalt väheneb ka elastsust ja vastupidavust tagavate valkude nagu elastiini ja kollageeni süntees ja aktiivsus. Seega on vananenud nahas fibroblastide kollageeni tootmine väiksem ja seda lagundavate ensüümide suurem toime.cistanche tubulosa ülevaatedSee tasakaalu puudumine kiirendab vananemisprotsessi [12,25].

FGF on perekond, millel on mitu vormi, millest kaks paistavad silma vananemisega korreleeruvas raku signaaliülekande protsessis: fibroblasthappe kasvufaktor (FGF) ja aluseline fibroblastiline kasvufaktor (FGF), mis mõjutavad värbamist, aktiveerimist, mitogeneesi, migratsiooni, ja erinevate rakutüüpide diferentseerimine. FGF-i ja FGFb-d sekreteerivad mitmed rakutüübid, nagu nuumrakud, endoteelirakud, makrofaagid ja fibroblastid [35,36].

Enamikul FGF-idel on väga lai mitogeenne spekter ja nad täidavad mitmesuguseid tegevusi, näiteks stimuleerivad mitmesuguste mesodermaalsete, ektodermaalsete ja en-dodder-mal rakkude proliferatsiooni ning toimivad in vivo neurotroofsete ja angiogeensete teguritena [37]. Werneri uuring[34] on näidanud, et FGFa ja FGFb stimuleerivad oma mitogeense toime kaudu fibroblastide meso-, endo- ja ektodermaalset päritolu, samuti rakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist.

FGF retseptorid on transmembraansed türosiinkinaasid, millel on kaks või kolm immunoglobuliinitaolist domeeni ja väga happeline piirkond rakuvälises osas. FGF-id seonduvad türosiinkinaasi retseptoritega, põhjustades selle dimeriseerumist ja käivitades rakusisese signaaliülekande kaskaadi [38].cistanche UKFGF perekonna erinevad liikmed võivad seostuda nelja erineva teadaoleva FGF retseptoriga (FGFR1-FGFR4) erineva afiinsusega ja toimida üksteist täiendavalt, mille tulemuseks on mitmed bioloogilised nähtused, nagu areng [39], diferentseerumine, migratsioon, ellujäämine, rakkude jagunemine ja proliferatsioon [40] ning haavade paranemine [41].

Kuigi FGF-ide funktsioonid on hästi iseloomustatud, pole nende toimemehhanismid endiselt täiesti selged. On teada, et see hõlmab inter- ja ekstratsellulaarseid signaaliradasid, mis võivad olla seotud RAS-MAP kinaaside radadega, PI3K-AKT, PLC-y või STAT. Seetõttu hõlmab FGF-i rakkude signaalimine interaktsioone mitme raku signaaliülekanderaja ja keeruliste tagasisidemehhanismidega [42].

Fosfatidüülinositool-3-kinaas/seriin-treoniini kinaas (PI3K-AKT) on ensüümid, mis toimivad rakusisese signaaliülekande erinevatel etappidel. PI3K/Akt-vahendatud signaaliülekannet saab käivitada interaktsiooni teel retseptor-türosiinkinaasidega või seondudes väikese G-valguga Ras[43]. Sel viisil täidavad nad funktsiooni proliferatsiooni, migratsiooni, ellujäämise ja rakkude metabolismi reguleerimisel. , samuti geeniekspressioonis, kaltsiumivoolus, põletikuvastuses ja tsütoskeleti ümberkorraldustes [44].

Fosfolipaas C- (PLC-y) on PLC perekonna isovorm ja selle aktiveerimise tulemusena moodustub kaks produkti: inositool 1,4, 5-trifosfaat ja diatsüülglütserool (DAG). Esimene indutseerib muutusi tsütosoolses vaba Ca2 pluss kontsentratsioonis (Ca2 pluss). on oluline selliste ainete, nagu kasvufaktori, reaktsiooni jaoks, kuna see vastutab proteiinkinaasi C isovormide aktiveerimise eest; inositooli moodustumine on omakorda seotud rakusisese vaba Ca2 plussi mööduva suurenemisega [45]. Esimene põhjustab intratsellulaarse vaba Ca2 pluss mööduvat suurenemist, samas kui viimane toimib mitme proteiinkinaasi C isovormi otsese aktivaatorina ja on seega oluline selliste ainete nagu kasvufaktorite reageerimisel.

Signaalimuundurite ja transkriptsiooniaktivaatorite (STAT) transkriptsioonifaktorite perekond on seotud erinevate tsütokiinide signaaliülekande radadega, eriti nendega, mis aktiveerivad gp130 membraaniretseptorit. JAK-STAT (Janus-perekonna türosiinkinaasi/signaalimuundur ja transkriptsiooni aktivaator) signaaliraja kaudu avaldavad paljud tsütokiinid ja kasvufaktorid oma bioloogilist mõju. STAT-id moodustavad fosforüülimisel homo- ja heterodimeere, mis võimaldab neil siseneda tuuma, kus nad saavad reguleerida geeni transkriptsiooni [46].

Kasvufaktoreid (nt FGF) sisaldavad ravimkoostised on seetõttu muutunud vananemisvastaste toodete dermo-kosmeetiliseks võimaluseks, kuna kasvufaktorite tase väheneb koos vanusega ja neil on omakorda olulised funktsioonid. rakuvälise maatriksi parandamine [4,13,20].

Vananemisprotsessiga seotud FGF-id

Happeline fibroblastne kasvufaktor (FGF-1, FGFa) FGF-ide aktiveerimine soodustab toimeid, mis aitavad kaasa vananemise edasilükkamisele. FGF-1 aktiveerimine parandab naha elastsust ja indutseerib kollageeni ja elastiini sünteesi [4,13,47]. Xie jt[48] rakendasid FGFatorati haavandeid ning jälgisid epiteelirakkude proliferatsiooni ja migratsiooni ning fibroblastide suurenemist.

FGF-1 kuulub suurde kasvufaktorite perekonda, mis seonduvad tsütoplasmaatilise türosiinkinaasi domeeniga transmembraansete retseptoritega. FGF-1 on võimas mitogeen, mis osaleb mitmesuguste rakutüüpide, sealhulgas nuumrakkude, endoteelirakkude, makrofaagide ja fibroblastide DNA sünteesi ja proliferatsiooni stimuleerimises. Sellel on oluline roll erinevates arenguetappides ja morfogeneesis, samuti angiogeneesis ja haavade paranemise protsessides [24]. Seetõttu on FGF-1 oma mitogeensete funktsioonide tõttu muutunud potentsiaalseks toimeaineks, millel on laialdased kasutusalad kosmetoloogias, mis on suunatud erinevatele naha regenereerimise protsessidele, stimuleerides meso-, endo- ja ektodermaalseid rakke, sealhulgas fibroblaste, keratinotsüüdid, makrofaagid ja endoteelirakud.

Ühes uuringus uuriti FGF-1 mõju naharakkudele ja hinnati geneetiliselt muundatud FGF-1 vananemisvastaseid omadusi, et parandada selle stabiilsust ja vastupidavust proteaaside lagunemisele (Q40P/S47I/H93Grecom-Dinant FGF -1 [rFGF) toimeainena kosmeetikas [33]. Tulemused näitasid, et FGF-1 avaldab tugevat mõju keratinotsüütide ja fibroblastide rakkude proliferatsioonile, mida kinnitasid kõik testid (in vitro, ex vivo ja in vivo) Q40P/S47I/H93GrFGF{{13}-ga. }, mis viitab selle valgu suurele kasutamisele vananemisvastastes nahatoodetes ja haavade paranemises.

Positiivseid mõjusid saavutasid ka Ha ja kolleegid [49], kes lõid skaleeritava ekspressioonisüsteemi inimese rekombinantse aFGF(RH-FGF1) transientseks ja DNA replikoni vektori ekspressiooniks Nicotiana benthamianas. Uuringus hinnati kasvufaktorite mõju UVB-indutseeritud naha fotovananemisele. Selle uuringu tulemused näitasid, et rh-FGF1 mitte ainult ei suurendanud rakkude elujõulisust, vaid ka rakkude proliferatsiooni. Lisaks kiirgusega kaotatud prokollageeni koguse taastamisele näidati, et ravil on ka märkimisväärne kaitsev toime UVB-indutseeritud tsütotoksilisuse vastu. Seetõttu on rh-FGF1 osutunud väga kasulikuks UVB-indutseeritud oksüdatiivse toime ennetamiseks naharakkudele, omades potentsiaali kosmeetilise ja raviainena, mida saab kasutada foto-vananemise ennetamiseks.

Põhiline fibroblastiline kasvufaktor (FGF-2, bFGF) Põhiline FGF (FGF-2) vähendab ja ennetab miimikajooni ja kortse uute naharakkude aktiveerimise kaudu ning stimuleerib mesodermaalsete, ektodermaalsete, ja endodermaalset päritolu, peamiselt fibroblastid ja keratinotsüüdid. Kõik see viitab sellele, et FGF-2 võib olla oluline normaalsete protsesside, nagu angiogenees, haavade paranemine ja kudede paranemine, moduleerimisel, samuti vananemisvastases toimes[4,13,47]. Oma toimete arendamiseks seostub FGF-2 kõrge afiinsusega türosiinkinaasi retseptoritega, mille aktiveerimine viib retseptori autofosforüülimiseni ja teiste substraatide fosforüülimiseni, mis võib stimuleerida raku aktiivsust, nagu proliferatsioon, liikuvus ja diferentseerumine [50].

Selleks, et kaitsta FGF{0}} termilise proteolüüsi eest vananevas nahas ja säilitada selle kasulikku mõju fibroblastide proliferatsioonile, hinnati uuringus Hibiscus Abelmoschuse seemneekstrakti aktiivsust kaitsva koostisosana [51]. Tulemused näitasid, et ekstraktil oli annusest sõltuv FGF-2 kaitsev toime, mis võimaldas selle faktori kaudu stimuleerida rakkude käivet. Selles samas uuringus hindasid Rival jt[51] topeltpimedas platseebokontrollitud kliinilises uuringus ekstrakti vananemisvastaseid omadusi 60 tervel vabatahtlikul. Vähemalt osaliselt on tõestatud, et selle taime heparaansulfaaditaolised omadused ja FGF{10}} kaitse termilise lagunemise eest on märgatavalt paranenud naha kortsude, tekstuuri, elastsuse ja tiheduse osas. Kokkuvõtteks võib öelda, et H. Abelmoschuse seemneekstrakt näitas vananemisvastast toimet, kaitstes inimese nahas sisalduvat FGF-2 sisaldust, nii et see suudab säilitada oma arvukad funktsioonid naha noorendamiseks.

Viimastel aastatel on paiksed ja süstitavad kasvufaktorid esile kerkinud kui intrigeerivad raviviisid, mida saab kasutada esteetilistel ja meditsiinilistel eesmärkidel. Rühm teadlasi, kes uurisid ka FGF-e, püüdsid hinnata in vivo meetodit vananeva naha noorendamiseks intradermaalse FGF-i otsese süstimise kaudu{0}}[52]. Täheldati järgmisi noorendavaid toimeid: naha sileduse paranemine, atrofeerunud naha paksus ja paranenud viskoelastsus. Viskoelastsuse muutused enne ja pärast töötlemist olid võrreldavad enam kui 20-aastase vanusevahega.

Keratinotsüütide kasvufaktor (FGF-7, KGF)

Mõned kasvufaktoreid sisaldavad vananemisvastased tooted on juba välja töötatud. Näiteks on keratinotsüütide kasvufaktor (KGF), mis on FGF perekonna liige. Kuigi enamik FGF-e mõjutab erinevate rakutüüpide proliferatsiooni ja/või diferentseerumist, näib, et KGF toimib spetsiifiliselt epiteelirakkudele [34].

Uuringu eesmärk oli uurida tsükloartenooli (puhastatud ekstrakti), antioksüdantseid peptiide ja kolme kasvufaktori kõrgeid kontsentratsioone sisaldava toote efektiivsust, taluvust ja kasutamist: transformeeriv kasvufaktor-beeta 1, epidermaalne kasvufaktor ja KGF. Fotodel nähtavate märkide jälgimise kaudu hinnati võimet vähendada nähtavaid vananemise märke, sealhulgas peeneid jooni ja kortse, tekstuuri, pooride suurust, elastsust, punetust, niisutust ja üldist nahakvaliteeti. Tulemused näitasid, et kahekümnest katsealusest kaheksateistkümnel ilmnes märkimisväärne paranemine pärast ainult 2-nädalast kasutamist kõigis mõõdetud kategooriates ja 100 protsenti uuritavatest märkasid paranemist vähemalt kolmes või enamas kaheksast hinnatud kategooriast, järeldades, et toode on tõhus. inimestele, kes soovivad oluliselt parandada vananenud naha välimust [53].

FGF-id ja kosmeetiline rakendus

Vastavalt viidatud tõenditele kasvufaktoritest põhjustatud naha vananemise ennetamise kohta tuvastati erinevat tüüpi FGF-e sisaldavad farmakoloogilised tooted ja need on loetletud tabelis 1.

Järeldus

Kasvufaktorite kasutamine on kosmeetikaturul muutumas üha tugevamaks, kuna see on uus ravivõimalus vananemisprotsessi ennetamiseks ja kontrollimiseks, kuna see toimib rakus.

diferentseerumisprotsess. FGF mängib olulist rolli vananemisvastases teraapias, kuna see on seotud kollageeni ja elastiini sünteesi indutseerimisega, mis vastutab naha elastsuse ja resistentsuse eest – omadused, mis vähenevad naha vananemisega, nii sisemise kui ka välise iseloomuga. Siiski on vaja täiendavaid uuringuid, et täielikult mõista kasvufaktorite, eriti FGF-i toimemehhanisme. Parem arusaam nende ainete toimimisest võimaldaks välja töötada tõhusamaid ja ohutumaid esteetilise eesmärgiga farmakoloogilisi tooteid.

See artikkel on välja võetud Darízy Flávia Silvast, PhD terviseteaduste instituudist, Bahia föderaalse ülikooli bioregulatsiooni osakonnast, Avenida Reitor Miguel Calmon S/N, Salvador, Bahia 40110-902 (Brasiilia) E-post darizy.silva@ufba.br