Väljaheite mikrobiota siirdamine ureemiliste toksiinide kogunemise vähendamiseks neeruhaiguste korral: praegune arusaam ja tulevikuperspektiivid

Kokkuvõte: Viimastel aastakümnetel on soolestiku mikrobioom kujunenud võtmerolliksneeruhaigus. Düsbioosiga seotud ureemilised toksiinid koos põletikueelsete vahendajatega on peamised tegurid aneerufunktsiooni halvenemine. Ureemiliste ühendite toksilisus on hästi dokumenteeritud paljudes patofüsioloogilistes mehhanismidesneeruhaigus, nagu südame-veresoonkonna kahjustus (CVI), metaboolne düsfunktsioon ja põletik. Andmete kogumine ureemiliste lahustunud ainete kahjuliku mõju kohta neeruhaiguste korral toetas paljude eubioosi taastamise strateegiate väljatöötamist. Fekaalse mikrobiota siirdamine (FMT) levis julgustava ravina erinevate düsbioosiga seotud häirete korral. Selle stsenaariumi kohaselt näitavad edukad uuringud, et väljaheidete siirdamine võib olla uudne ravimeetod ureemiliste toksiinide kogunemise vähendamiseks. Siin tutvustame FMT rakendamist neeruhaiguste korral eubioosi taastamiseks ja ureemiliste toksiinide peetuse ümberpööramiseks.

Märksõnad: fekaalse mikrobiota siirdamine; PBUT-id;krooniline neeruhaigus; äge neerukahjustus; neeru siirdamine; ureemilised toksiinid; suuline FMT

Peamine panus: ureemilised toksiinid on ägedate või krooniliste ureemiliste tüsistuste tekke peamised teguridneerukahjustusja need kahjustavad mitmeid füsioloogilisi funktsioone. Nende tõendite põhjal on FMT töölevõtmineneeruhaigusvõiks olla paljulubav strateegia PBUT vähendamiseks.

KLIKKAKE SIIA, ET TEADA TUBA TOIDULISANDID NEERUHAIGUSE VAHENDITEKS

1. Soolestiku mikrobioom tervise ja neeruhaiguste korral

Terve soolestiku mikroobide ökosüsteem koosneb triljonitest mikroorganismidest, mis mängivad keskset funktsiooni homöostaasi säilitamisel, mõjutades metaboolset, oksüdatiivset ja kognitiivset seisundit ning immuunkaitset patogeensete infektsioonide vastu. Igal inimesel on varases elus ainulaadne mikroobide profiil, mis sõltub tema gestatsioonilisest sünnikuupäevast, sünnituse tüübist, piimaga toitmismeetoditest, soost ja soost. Täiskasvanueas püsib see terve looduslik mikrobiota suhteliselt stabiilsena, hoolimata mitmetest teguritest, sealhulgas kehamassiindeksist (KMI), treeningust, toitumisharjumustest, farmakoloogilistest ravimeetoditest (nt antibiootikumid) ja vananemisest, mis võivad selle koostist muuta [1]. Laiaulatuslike uuringute kohaselt on suurem mikroobide mitmekesisus ja rikkus sugukondades, perekondades ja perekondades seotud tervema ja soodsama soolestiku seisundiga [2,3]. Täpsemalt on laialdaselt kirjeldatud mõnede enterotüüpide, nagu Bifidobacterium Bififidum, Lactobacillus acidophilus või Streptococcus thermophilus, arvukust, mis on tõhusa immuunvastuse jaoks kasulikud [4, 5]. Lisaks on saja-aastaste mikroobikogukondadest leitud Clostridiaceae, Bififidobacteriaceae ja Bacteroidaceae perekondadesse kuuluvaid baktereid, mis viitab sellele, et see nähtus võib vähendada vanusega seotud immuunsüsteemi talitlushäireid [6].

Selle stsenaariumi korral kujutab düsbioos endast nii mikrobioomi struktuurset kui ka funktsionaalset muutust, mis on tihedalt seotud konkreetse haigusega. Oluline on see, et võrdlev metagenoomiline analüüs näitab soolestiku mikrobioomi profiilide erinevusi patoloogiliste ja mittepatoloogiliste seisundite vahel. Näiteks kroonilisi haigusi (nt reumatoidartriit, põletikuline soolehaigus (IBD), diabeet jne) iseloomustab väiksem mikroobide mitmekesisus ja rikkus, kõrgem kahjulike bakterite tase ning ebanormaalne Firmikute/Bacteroidetes suhe [7–9] . Teisest küljest viitavad need uuringud ka sellele, et haiguste vahel esinevad erinevused mikrobioomi profiilis.

Viimase kümnendi jooksul on soolestiku mikrobiomi ja inimese haiguste vastastikune läbirääkimine meelitanud üha enam tähelepanu paljudele soole- ja soolestikuvälistele haigustele, nagu kroonilised põletikulised haigused, ainevahetushäired, neuroloogilised häired ja südame-veresoonkonna haigused [10]. Neeruhaiguse kontekstis tuleb veel selgitada, kas soole düsbioos on põhjus või tagajärg, kuna ureemia ja soolestiku mikrobioomi vahel tuvastati kahjulik tsükkel [11]. Suur hulk andmeid näitas, et mikrobioomi paigutuse muutus on selle tagajärgneerukahjustusja soodustab tugevalt selle ägenemist paljude bakteritest pärinevate toksiinide kogunemise tõttu [11, 12].

Üldiselt iseloomustab ureemilist soolestiku kooslust tavaliselt aktinobakterite, bakteroidide ja firmikute suur osakaal, mida tervislikes tingimustes kirjeldatakse harva [13]. Paljude metagenoomiliste uuringute kohaselt näitavad kroonilise neeruhaigusega patsiendid muutusi 16S rRNA ekspressioonis, mis on seotud Enterobacteriaceae perekonnaga (nt Enterobacter, Klebsiella ja Escherichia perekonnad), mis näitab, et gramnegatiivsed proteobakterid on ureemilise floora põhikoostisosa [13, 14]. Ureaasi, mis on urikaasi, millega kaasnevad trüptofanaas-türosiin-fenoollüaas-positiivsed bakterid (nt Actinomycetia, Methylococcaceae, Micrococcineae, Pseudomonadales, Alteromonadales, Micrococcales, Halomonadaceae ja Pseudomona) arvukus, mis on põhjustatud urea düseomarkbioosist selle proteolüütiline aktiivsus ureemiliste toksiinide tootmisel [15,16]. Lisaks on Bacteroidaceae ja Clostridiaceae suurenenud kasvu seostatud süsteemse põletikuga [17]. Teisest küljest peegeldab nii laktobatsillide kui ka aktinobakterite perekonna suhtelise osakaalu tugev vähenemine koos Prevotellaceae ja Bacteroidacee perekondade madalama proliferatsiooniga lühikese ahelaga rasvhapete (SCFA) tootmise vähenemist [17, 18]. Samuti on näidatud, et erinevused soolestiku mikrobioomi profiilides ei esine mitte ainult kroonilise neeruhaiguse etappide vahel, vaid kaneeruhaigusedmida iseloomustavad erinevad fenotüübimustrid. Näiteks näidati, et hemodialüüsi saavatel (HD) patsientidel on gammaproteobakterite ja firmikute osas ebaproportsionaalne dialüüsieelsete patsientidega võrreldes [13,19]. Lisaks näib, et IgA nefropaatiat (IgAN) iseloomustab paljude mikroobirühmade, sealhulgas Streptococcus ja Paraprevotella [20, 21], suur hulk. Huvitaval kombel näitasid mitmed uuringud, et Escherichia-Shigella rikastamine on suurenenuddiabeediga seotud neerukahjustus[22]. Teisest küljest seostati Anaerosporobacteri ja Blautia liigset kasvu diabeetilise nefropaatia (DN) metaboolsete düsfunktsioonidega [23, 24]. Huvitaval kombel on hiljutised tõendid näidanud, et soole düsbioosi esineb kaäge neerukahjustus(AKI) [25]. Näiteks Andrianova et al. näitas in vivo uuring, et pärast neeruisheemia/reperfusioonikahjustust (IRI) toimusid muutused mikrobioomi koostises ning mitmed bakterid, sealhulgas Rothia ja Staphylococcus, olid seotud suure vigastusega [26]. Kooskõlas selle uuringuga näitasid Yang ja nende kaastöötajad, et AKI-ga seotud mikrofloora aitas kaasa neerukahjustuste, põletiku ja soolestiku läbilaskvuse ägenemisele, kui see siirdati iduvabadele loomadele [27]. Lõpuks tõid uuemad andmed esile düsbioosi ja ureemiliste toksiinide kaasamise pärast tahke elundi siirdamist, sealhulgasneeru siirdamine. Üksikasjalikult tuvastas siirdatud neerupatsientide 16S analüüs mikroobide mitmekesisuse põhjaliku häire, mis oli seotud proteobakterite ja enterobakterite tootvate ureemiliste toksiinide rikastamisega [28, 29]. Nendele tõenditele tuginedes võivad strateegiad, mille eesmärk on taastada eubiootikumid ja mikrobioomiga seotud metaboliitide tase, kujutada endast paljutõotavat ravineeruhaigus. Siiski ei ole mikrobioomi koostise muutus tingimata negatiivne; mikrobioomi koostist saab muuta ja kohandada selliste sekkumiste abil nagu Vahemere dieet, toidulisandid (probiootikumid, prebiootikumid ja Ω-3 rasvhapped) või treening, mis mõjutavad põletikulist seisundit, mis võib aeglustada kroonilise neeruhaiguse progresseerumist [30–32].

Kasvavad teadmised düsbioosi kahjulikust mõjust aastalneeruhaiguson toetanud mitme sihipärase strateegia väljatöötamist ureemiliste toksiinide taseme taastamiseks. Esiteks olid biootilistel toidulisanditel põhinevate terapeutiliste sekkumiste eesmärk vältida PBUT-de teket, tasakaalustades seedetrakti floora tasakaalu. Kuid suur hulk segavaid elemente, nagu manustamisperiood, bakterite hulk ja tüve valik, takistavad tulemuste tõlgendamist ja meetodi standardimist. Selle stsenaariumi korral võib mikrobiota manipuleerimine FMT-ga olla uudne ravimeetod ureemilise toksilisuse vähendamiseks kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Seetõttu toob see ulatuslik ülevaade esile praegused teadmised väljaheite siirdamise rollist seosesneeruhaigus, mis annab uudse ülevaate FMT-põhisest strateegiast ureemiliste toksiinide taseme korrigeerimiseks.

2. Soole-neeru telg

Kui glomerulaarfiltratsiooni kiirus väheneb, koguneb kroonilise neeruhaigusega patsientide verre märkimisväärne kogus lämmastikku sisaldavaid toksilisi kataboliite (st uureat ja uraate) [33]. Selle taustal toetab nende toksiinide eemaldamist soolestik, mille tulemuseks on nende peetus soolestiku luumenis. Selle tulemusena soodustab ureemiline miljöö püsivat düsbioosi, mida iseloomustab proteolüütiliste bakterite tasakaalutus sahharolüütiliste koosluste arvelt. Järelikult suurendab tugev ureaasi aktiivsus koos intensiivse proteolüütilise fermentatsiooniga uurea ja aminohapete (nt türosiin, trüptofaan) muundamist toksilisteks ühenditeks, mida nimetatakse ureemilisteks toksiinideks [11]. Mitmed uuringud näitasid, et selliste ühendite säilimine mõjutab tugevalt soole limaskesta terviklikkust, kutsudes esile lekkiva soolestiku ja lokaalse põletiku. Kooskõlas nende tõenditega täheldati mitme kroonilise neeruhaiguse loommudeli soolebarjääris epiteeli ühenduste, sealhulgas CLDN, OCLN ja Zonula occludens - 1 märgatavat kahjustust [34–36]. Lisaks põhjustab tohutu hulga toksiinide ümberpaigutamine vereringes koos immuunvastuse haru käivitamisega süsteemset hüperpõletikku ja kahjustab mitut elundit [37] (joonis 1).

Joonis 1. Neeruhaigusega seotud mikrobiotast pärineva ureemilise toksiini kogunemise kahjulik mõju.

2.1. Ureemilised toksiinid kroonilise neeruhaiguse korral

Ureemilised toksiinid on ägeda või kroonilise neerukahjustuse korral ureemiliste tüsistuste tekke peamised soodustajad ning kahjustavad mitmeid füsioloogilisi funktsioone. Vastavalt nende molekulmassile ja omadustele liigitatakse need tavaliselt väikesteks lahustunud aineteks (<0.5 kDa), middle-weight molecules (0.5–60 kDa), and protein-bound uremic toxins (PBUTs) [38]. Small solutes (creatinine, urea) are usually successfully removed by conventional hemodialysis techniques. The second category includes peptides and proteins with middle-molecular weight molecules, such as b2 microglobulin and alfa1-macroglobulin. In patients with normaalne neerufunktsioonneerude kaudu eritumine moodustab 30–80 protsenti kogu eemaldamisest, samas kui neerukahjustuse korral võib selliste ühendite eemaldamine oluliselt muutuda. Ureemiliste toksiinide (PBUT) viimane kategooria hõlmab suhteliselt madala molekulmassiga molekule, millel on spetsiifilised ioonsed või hüdrofoobsed omadused, mille kaudu nad seostuvad tugevalt veres leiduva albumiiniga [39, 40]. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel elimineeritakse need tavaliselt orgaaniliste anioonide transporterite (OAT) abil proksimaalsetes tuubulites [41]. Kuigi tavapärane hemodialüüs on peamine meetod ureemiliste toksiinide vähendamiseks, on tõestatud, et see on kõige tõhusam väikeste veeslahustuvate ühendite eemaldamisel, samas kui keskmise kaaluga ühendite ja PBUT-de eemaldamine on väga piiratud (vähendamiskiirus).<30–35%), due to the strong protein-bond of such compounds and the usual pores' cutoff of low-efflux (LF) membranes that avoid albumin loss and the consequent hypoalbuminemia [39,42]. Moreover, the increase in the number of HD sessions and/or the treatment time may improve small and middle molecule removal, but not for PBU molecules. Only the unbound portion of PBUTs could be efficiently removed by HD, due to their low molecular weight [39,43,44]. The reduction rate of PBUTs by conventional HD is listed in Table 1. Interestingly, most of the gut-derived uremic toxins including indoxyl sulfate (IS), p-cresyl sulfate (PCS), p-cresyl glucuronide (PCG), indol-3-acetic acid (IAA), and hippuric acid (HA), belong to the PBUTs group. On the other hand, the bacterial metabolite Trimethylamine-N-Oxide (TMAO) is grouped as small water-soluble molecules. The metabolic pathways of the most relevant uremic toxins together with their characteristics are summarized in Table 1. Briefly, phenol-derived PCS and PCG originate from tyrosine metabolism, while IS and IAA derive from tryptophanase-positive bacteria. Notably, tryptophan metabolism was also implicated in the kynurenine pathway [45]. 

Tabel 1. Mikroobide poolt toodetud ureemiliste toksiinide kokkuvõte, klass, prekursor, omadus ja seotud toksiline toime.

PBUT-de toksilisus on hästi dokumenteeritud paljudes neeruhaiguste patofüsioloogilistes mehhanismides, nagu südame-veresoonkonna kahjustus (CVI), metaboolne düsfunktsioon ja põletik [64, 65].

Viimastel aastatel on tõusuuuringud kinnitanud PBUT-de rolli südame-veresoonkonna düsfunktsioonis ja kapillaaride harvaesinemises. Näiteks in vivo ja in vitro katsed näitasid, et indoolid ja fenoolid avaldavad rolli veresoonte lekkes, soodustades apoptoosi ja mõjutades endoteelirakkude kleepuvate ühenduste terviklikkust [66, 67]. Lisaks näitasid uuemad tõendid, et suurenenud oksüdatiivne stress on endoteeli kahjustuse kõige olulisemad tagajärjed patsientidel, kellel on kõrgeim ureemiliste toksiinide tase [68]. Südame tasandil tehti kindlaks, et soolestikuga seotud toksiinid käivitavad NADPH oksüdaaside (NOX) aktiivsuse ülesreguleerimise teel reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tekke [69]. See leid oli tihedalt seotud südamelihase rakkude vaheühenduse kahjustusega, mis põhjustas kardiomüotsüütide düsfunktsiooni [70]. Mitmete in vitro uuringute kohaselt moduleerivad PBUT-d endoteelirakkude vananemist, vähendades kloto ekspressiooni, mis põhjustab endoteeli/mesenhümaalse ülemineku kaudu veresoonte hüpertroofiat [71,72].

Mitmete ureemiliste toksiinide mõju veresoonte düsfunktsioonile võib olla tingitud ka nende võimest moduleerida paljude intratsellulaarsete miRNA-de ekspressiooni endoteelirakkudes [73,74]. Kokkuvõttes näitavad need tõendid, et ureemilised toksiinid võivad esindada puuduvat mängijat endoteeli kahjustuse ja ureemiaga seotud CVI vahel. Teisest küljest põhjustasid PBUT-d süsteemsele põletikule kahjulikke tagajärgi. Näiteks hindasid Ito jt kolleegid, et E-selektiini üleekspressiooni vahendas PCS JNK/NF-kB radade kaudu, mille tulemuseks oli leukotsüütide veeremise suurenemine endoteelirakkudel ja elundi ekstravasatsioon [75]. Hiljuti on mitmed rühmad leidnud põhjus-tagajärg seose ureemiliste lahustunud ainete ja teatud põletikueelsete tsütokiinide ekspressiooni vahel [76]. Neerude tasemel näidati, et PBUT-de akumuleerumine suurendab ROS-i taset neerutuubulaarsetes epiteelirakkudes (TEC) ja mesangiaalrakkudes, reguleerides NOX aktiivsust [77–80]. Lisaks näidati, et mitmete rakuteede, sealhulgas AhR-ide, NF-kB ja p53 muutumine vastuseks PBUT-de kõrgenenud tasemele oli seotud interstitsiaalse fibroosi ja reniin-angiotensiini süsteemi (RAS) aktivatsiooniga [49,81, 82]. Veelgi enam, kloto allareguleerimine on AKI ja CKD tunnus ning on tugevas korrelatsioonis neerurakkude vananemisega [83]. Kasvavad andmed viitavad sellele, et PBUT-d osalevad kloto hüpermetüleerimises, mõjutades mitme metüültransferaasi ekspressiooni, tõenäoliselt NF-KB-vahendatud mehhanismi kaudu [84].

Lõpuks leidsid paljud eksperimentaalsed andmed tugeva seose ureemilise düsbioosi ja kroonilise neeruhaigusega seotud insuliiniresistentsuse (IR) vahel [85]. IR on tõepoolest tunnistatud oluliseks kliiniliseks seisundiks, mis mõjutab metaboolseid tüsistusi, sarkopeeniat ja kardiovaskulaarseid kahjustusi kroonilise neeruhaiguse populatsioonis. Lisaks muutuvad kroonilise neeruhaiguse insuliini signaaliülekande muutused neeru lipodüstroofiaks, mida iseloomustab adipotsüütide düsfunktsioon [85]. Väärib märkimist, et kroonilise neeruhaigusega patsientide verega stimuleeritud adipotsüüdid fikseerisid IR-fenotüübi, mida iseloomustab glükoosi omastamise halvenemine [86]. Lisaks Stocker-Pinto et al. näitas, et ROS-i tasakaalustamatus tekkis, kui adipotsüüte stimuleeriti ureemiliste lahustunud ainetega [87]. Selle mehhanismi selgitamiseks uurisid Koppe et al. näitasid, et tervete hiirte PCS-ga ravimisel tuvastati IR koos keharasva ümberjaotumisega [59]. Kokkuvõttes näitavad need andmed, et PBUT-id näivad olevat puuduv võti ureemia metaboolsete tüsistuste süvendamiseks. Huvitav on see, et mõned neerufunktsiooni langusega seotud ureemilised vahendajad näivad olevat otseselt seotud kognitiivse langusega. Näiteks leiti, et mitme väikese vees lahustuva aine, sealhulgas kusihappe, guanidinoühendite ja asümmeetrilise dimetüülarginiini (ADMA) suurenenud akumuleerumine on seotud neurotoksilisusega [88–90]. Lisaks näitasid paljud uuringud, et kõrgem IS ja PCS tase suurendas neuropõletikku, mille tulemuseks oli kroonilise neeruhaigusega patsientide kognitiivne kahjustus [91, 92]. Veelgi enam, indool ja kresool võivad AhR aktivatsiooni kaudu põhjustada BBB kahjustusi, põhjustades põletikku ja oksüdatiivset stressi [92]. Homotsüsteiini (Hcy), mida toodetakse metioniini soole metaboolsel transmetüleerimisel tsüsteiiniks, on seostatud paljude neuroloogiliste haiguste neuronaalsete kahjustustega. Teadaolevalt kannatavad kroonilise neeruhaigusega patsiendid, kellel on plasma Hcy kõrgenenud kontsentratsioon, kognitiivsete ja motoorsete häirete all [93]. Kavandatud mehhanism hõlmab N-metüül-D-aspartaadi retseptorite (NMDAR) ülestimuleerimist [94]. Neuropõletik on veel üks kahjulik tegur kroonilise neeruhaigusega seotud kognitiivsete häirete puhul, kuna põletikueelsed vahendajad (IL-1, IL-6, TNF ja TGF-) ja immuunrakud süvendavad kroonilise neeruhaigusega patsientide kognitiivset langust [95] . BBB katkemine põletiku ajal võimaldab tsütokiinide koostoimet neurotroofse faktoriga (BDNF) kesknärvisüsteemis (KNS). Hiljuti leiti, et kinureniini rada on tugevalt seotud ajuhäiretega. Trüptofaanist saab kataboliseerida mitmeid neuroaktiivseid metaboliite, sealhulgas kinureniini, 3-hüdroksükünureniini (3HKYN), pikoliinhapet ja kinoliinhapet (QUIN) [96]. Põletiku seisund võib põhjustada kinureniini raja ülesreguleerimist, mis vähendab serotoniini sünteesivõimet trüptofaanist. Prooksüdatiivse 3-HKYN-i kõrgenenud tase kesknärvisüsteemis põhjustab neuronite apoptoosi suurenemist, kuna see osaleb superoksiidi ja H2O2 tekke kaudu reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) moodustumisel [97,98]. QUIN-i toodab mikroglia ja tungivad läbi makrofaagid [99]. QUIN-i liigne süntees põhjustab ROS-i moodustumist NMDA retseptori ergastamise kaudu [100, 101]. See suurendab lipiidide peroksüdatsiooni, lämmastikoksiidi taset, valkude lagunemist ja tsütoskeleti destabiliseerumist [101].

2.2. Ureemilised toksiinid AKI-s

Võrreldes kroonilise neeruhaigusega oli huvi ureemiliste toksiinide vastu AKI-s 2009. aastal lapsekingades ning sageli arutati soolestiku-neeru läbirääkimise olemasolu AKI-s. Tänapäeval on mitmesuguste loomkatsete ja kliiniliste uuringute kaudu hästi tõestatud, et äge neerukahjustus mõjutab negatiivselt mikrobiota koostist [25]. Oluline on see, et AKI ja mikrobiota suhe on kahesuunaline: ühelt poolt võib AKI põhjustada düsbioosi; teisest küljest mõjutab mikroobide nihe neerukahjustuse raskust. Selle teooria kinnitamiseks on Jang et al. näitasid esmalt, et pärast IRI esilekutsumist ilmnesid mikroobivabadel närilistel kontrollrühmaga võrreldes halvim kreatiniinisisaldus ja histoloogiline kahjustus [102]. Järgmisena võib hüpoksia ise neerude IRI kontekstis muuta aeroobse ja anaeroobse populatsiooni suhet [103]. Hiljuti on Andrianova et al. näitas in vivo uuring, et pärast IRI-d toimusid muutused mikrobioomi koostises [26]. Seost ureemiliste toksiinide ja AKI esinemise vahel on tugevdanud mitmed uuringud [94]. Indoolid ja kresoolid on hästi tuntud toksiinid ning nende tsirkulatsioonitaset on seostatud CVI-ga ja kehva ellujäämismääraga lõppstaadiumis neeruhaiguse korral [104,105]. Huvitaval kombel on PBUT-de suurenev kontsentratsioon AKI-s korrelatsioonis raskusastmega vastavalt RIFLE-i kriteeriumidele [106]. AKI närilistel leevendas IS-i ja PCS-i tootmise vähenemine neerukahjustusi [107]. Nagu juba arutatud, on soolestiku mikrobiota koostis pöördelise tähtsusega, mitte ainult ureemiliste toksiinide puhul, kuna see võib mõjutada ka immuunvastuseid. Lisaks näitasid iduvabad AKI närilised NK-rakkude ja CD-8 pluss rakkude suuremat aktivatsiooni võrreldes mittesteriilsete kontrollidega. Täpsemalt näitas "steriilne immuunsus" Th17 populatsiooni liigset vohamist. Th17 lümfotsüüt mõjutab neerufunktsiooni häireid, vabastades interleukiini-17, mis kutsub esile neerukeskkonnas tugeva põletikulise reaktsiooni [108]. Lisaks võib AKI ajal vigastada ka soolebarjääri, kuna ureemiliste toksiinide kontsentratsioon suureneb. Lisaks stimuleerivad ringlevad endotoksiinide tasemed süsteemset ja põletikulist toimet. Selle stsenaariumi taustal viisid Dong jt läbi ühe hiljutise sekkumisuuringu, mille eesmärk oli moduleerida AKI-d ureemiliste toksiinide / mikrobioomi modulatsiooni abil. [109]. Autorid näitasid, et antibiootikumravi suutis leevendada ägeda neerukahjustuse raskust.

Kokkuvõtteks võib öelda, et kuigi ureemilised toksiinid võivad esindada AKI olulisi tegureid, on saadaval vaid piiratud hulk andmeid, kuna enamik leide on saadud katseloomade mudelitest, millel on tõsised piirangud. Veelgi enam, vaatamata dialüüsitehnoloogiate edusammudele võib AKI patsientide halb prognoos olla seotud mikroflooraga seotud ühenditega, mis põhjustavad mitme organi düsfunktsiooni, eriti neerudes, kus selle akumuleerumine suurendab juba olemasolevat tubulaarset ja vaskulaarset vigastust, mille tulemuseks on neerude taastumise viivitus. Ureemilised toksiinid on kesksed tegurid mitme organi lagunemisel ja mõjutavad negatiivselt neerude taastumist pärast ägedat vigastust. Seetõttu vajavad uuringud optimaalse neeruasendusravi kasseti kohta, mis suudavad puhastada spetsiifilisi toksiine või farmakoloogilisi ravimeetodeid bakterite metaboliitide toimega, täiendavat uurimist.

2.3. Ureemilised toksiinid neerusiirdamisel

Neerusiirdamine on lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide jaoks üks tõhusamaid ravimeetodeid, kuna see parandab oluliselt elulemust ja elukvaliteeti. Lisaks on näidatud, et immunosupressiivsete ravimeetodite rakendamine vähendab ägedaid äratõukereaktsioone ja suurendab elundite ellujäämist. Teisest küljest põhjustab see siirdatud patsientide immuunpädevuse vähenemisega seotud tüsistuste (nt infektsioonid) sagenemist, millele järgneb vajadus antimikroobse ravi järele.Neeru siirdamineon sageli seotud nakkuslike tüsistustega, mis suurendavad retsipientide suremust. Varasematel aastatel on tõestatud, et neerusiirdamine põhjustab seedetrakti flfloora häireid, mis võivad olla siirdamisega seotud infektsioonide võtmeisikud [110]. Lisaks võib soolestiku düsbioos mõjutada retsipiendi immuunsüsteemi ja hiljutised tõendid on toonud esile seose seedetrakti koosluste muutuste ja neerutransplantaadi retsipientide halbade tulemuste vahel [111]. Kuigi tuleb veel selgitada, kas see soolestiku düsbioosi seisund on rangelt seotudneeru siirdaminevõi on kõigi lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide ühine element, on teatatud, et retsipientide mikroobimustrit iseloomustavad olulised erinevused võrreldes tervete isikutega [29,111]. Eelkõige on näidatud, et neerutransplantaadi retsipientide soolestiku mikroobipopulatsioone iseloomustab Firmicutes'i levimus, samas kui proteobakterite arvu suurenemine tuvastati viieteistkümne päeva jooksul pärast siirdamist [29]. Soolestiku düsbioos on riskitegur neerutransplantaadi optimaalseks toimimiseks ja võib negatiivselt mõjutada neerusiirdamise tulemust nii peremeesorganismi immuunsüsteemi kui ka põletikuliste tsütokiinide tootmise muutuste kaudu [111]. Tõepoolest, soolestiku düsbioosi võib seostada seedetrakti barjääri terviklikkuse kahjustusega, mis võib põhjustada bakterite nihkumist süsteemsesse vereringesse, mis käivitab põletikueelse reaktsiooni. Need seisundid võivad autoreaktiivse ja alloreaktiivse lümfotsüütide kaudu põhjustada siiriku põletikku ja lõpuks transplantaadi äratõukereaktsiooni [111,112]. Mikroobide metabolism on oluline ureemiliste retentsioonilahustuvate ainete, näiteks PBUT-de tootmisel. PBUT-de toksilisus on hästi dokumenteeritud paljudes neeruhaiguste patofüsioloogilistes mehhanismides [113–115]. Neerusiirdamise mõju nendele toksiinidele ei ole aga siiani täielikult uuritud. Liabeuf et al. teatas, et IS-i kogus on siirdatud retsipientidel 12 kuu pärast märkimisväärselt madalam kui siirdamata kroonilise neeruhaigusega isikutel, kelle glomerulaarfiltratsiooni kiirus on sarnane [116]. Lisaks alandas neerusiirdamine tugevalt suure hulga PBUT-de, sealhulgas fenoolide ja vähemal määral indoolide taset [117]. Mitmeid teisi ureemilisi ühendeid, nagu HA, PHS, IAA ja kinureniinid, on samuti kirjeldatud kui oluliselt vähenenud esimesel nädalal pärast siirdamist [118], kuigi nende vähenemine ei näi olevat korrelatsioonis neurokognitiivsete funktsioonide paranemisega. Kokkuvõttes näitasid need tulemused, et neerusiirdamine võib mõjutada ureemiliste toksiinide taset, kuna nende akumuleerumine vähenes suures osas pärast neeru siirdamist. Seega võib oletada, et siirdamine ise on võimeline mõjutama mikrobioomi mitmekesisust, lekkivat soolestikku ja järelikult ka selliste toksiinide adsorptsiooni [117]. See seisund võib sõltuda immunosupressioonist ja profülaktilisest antimikroobsest ravist, millega kaasneb PBUT tootmise vähenemine ja/või muutumine.

Mikrobiootast pärinevad metaboliidid võivad avaldada negatiivset mõju transplantaadi ellujäämise ja funktsiooni tulemustele, kuna kõrge PCS-i ja IS-i tase võib põhjustada profibrootiliste molekulide ja põletikuliste tsütokiinide tootmist neerutorukeste rakkudes, mille tulemuseks on tubulointerstitsiaalse fibroosi suurenemine ja rakukahjustused. ja nefrotoksilisus [58,119]. Korytowska jt. aastal näitas, et sülje IS-i saab kasutada mitteinvasiivse diagnostilise markerina, et tuvastada transplantaadi funktsiooni (DoGF) kaotus/halvenemine rohkem kui aasta pärast neerusiirdamist [120]. Uuring viidi läbi 92 neerutransplantaadi retsipiendiga ja kuigi see seab pakutud mudelile mõningaid piiranguid, hinnati selles uuringus IS-i rolli potentsiaalse DoGF-i ennustajana ja kasuliku markerina transplantaadi ebaõnnestumise ärahoidmisel ning seega pikendati elulemus ja siirdatud neeru toimimine [120]. Sellegipoolest on mõnede ureemiliste toksiinide puhul teatatud erinevatest ja kontrastsetest tulemustest, võrreldes eelnevalt kirjeldatutega. Näiteks püsib keskmolekulaarse ureemilise toksiini fibroblastide kasvufaktori 23 (FGF23) tase kõrge isegi pärast neerusiirdamist [121]; Teise võimalusena suureneb väikese molekuliga asümmeetrilise dimetüülarginiini (ADMA) tase plasmas kohe pärast neeru siirdamist ja selle tase väheneb nädalate jooksul, ilma et see väljenduks neerutransplantaadi funktsiooni paranemises [122]. Nende leidude aluseks olevate bioloogiliste mehhanismide mõistmine on endiselt osaline, osaliselt seetõttu, et sellel teemal on seni läbi viidud piiratud arv uuringuid. Seega on selge, et need tulemused rõhutavad vajadust täiendavalt uurida, kuidas ureemilised toksiinid võivad neerusiirdamist mõjutada ja vastupidi, eesmärgiga rakendada spetsiifilisi terapeutilisi sekkumisi neerusiirdamise tulemuste parandamiseks.

Tugiteenus:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel: pluss 86 15292862950

Pood:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop