Biomarkerite lubaduste uurimine ägeda neerukahjustuse korralⅢ

3. Biomarkeri läbimurded: kliiniliste rakenduste uurimine

AKI biomarkerid leiavad järk-järgult oma koha täpsetes kliinilistes rakendustes, et aidata arstidel tuvastada konkreetseid riskirühmi, suunata ravi ning ennustada prognoosi ja kroonilise neeruhaiguse progresseerumist. Kuigi neid ei ole veel AKI määratlusse lisatud, on praegu saadaval mitu tuvastamismeetodit ja erinevates valdkondades on tehtud märkimisväärseid edusamme. Selles jaotises uurime, kuidas biomarkerite rakendamine võib nihutada kliinilist praktikat isikupärasema lähenemisviisi suunas. Biomarkeritel on potentsiaal tuvastada patsiente enne funktsiooni kaotust, avades ukse AKI ennetavale ja kohandatud ravile. Riskimudelid võivad samuti mängida olulist rolli haiglasiseste ja pikaajaliste tüsistuste ja suremuse ennustamisel, suunata lühiajaliste isikupärastatud jälgimisplaanide väljatöötamist pärast haiglast väljakirjutamist ja aidata kaasa pikaajalisele riskijuhtimisele. Siin pakume põhjalikku kokkuvõtet kliinilistest rakendustest ja käimasolevatest randomiseeritud kliinilistest uuringutest.

Klõpsake neeruhaiguse jaoks Cistanche

3.1. Äge neerukahjustus pärast südameoperatsiooni

AKI esinemissagedus südamekirurgia statsionaarsetel patsientidel on 14% kuni 30%, mis halvendab üldist prognoosi, suurendab surmariski, pikendab viibimise kestust ja suurendab meditsiinilist koormust. Seetõttu on kahjustuste varajase avastamise vajadus kriitiline. SCr suurenemine või uriinierituse vähenemine näitab, et vigastus on jõudnud kaugelearenenud staadiumisse. Translational Research in Biomarker Endpoint Consortium (TRIBE-AKI) eesmärk on uurida operatsioonijärgsete biomarkerite rolli lühiajaliste tulemuste, nagu äge neerukahjustus, dialüüsi vajadus ja suurenenud risk, prognoosimisel südamekirurgia kontekstis. haiglas viibimise kestust ja pikaajalisi tulemusi, nagu üldine suremus ja progresseerumine krooniliseks neeruhaiguseks.

2013. aastal testiti 1199 patsiendil kuuest erinevast keskusest 5 uriini biomarkerit (NGAL, IL-18, KIM-1, L-FABP ja albumiin) 3 päeva jooksul pärast südameoperatsiooni. -up of Aeg on 3 aastat. Leiti, et need biomarkerid on sõltumatult seotud 2-3.2-kordselt suurenenud surmariskiga kliinilise AKI-ga patsientidel ja neid mõõdeti kombinatsiooni kõrgeimas protsentiilis. IL-18 ja KIM-1 olid sõltumatult seotud ka kliinilise AKIta patsientide suremusega. Viie uriini biomarkeri kontsentratsiooni seostati ka pikema AKI kestusega, kestusega üle 7 päeva ja 5-kordse 3-aastase suremuse suurenemisega. Tuleb rõhutada, et hematuuria, proteinuuria, leukotsüütide esteraas ja nitrit võivad mõõtevardaga testimisel mõjutada uriini biomarkerite kontsentratsiooni. See mõju ilmnes post hoc analüüsides, mis hõlmasid nelja spetsiifilist biomarkerit (NGAL, IL-8, KIM-1 ja L-FABP), kus mainitud tegurid aitasid kaasa valenegatiivsetele tulemustele. Sel juhul ei kajasta need biomarkerid täpselt torukujulisi kahjustusi.

Samas kohordis mõõdeti plasma NGAL enne operatsiooni ja 3 päeva pärast operatsiooni 1191 patsiendil, kellele tehti südameoperatsioon, jälgimisperioodi mediaan oli 3 aastat. Samuti on leitud, et preoperatiivne plasma NGAL tase ennustab suremust 3 aastat pärast südameoperatsiooni, mis viitab prognostilisele väärtusele. Samal ajal kaotab operatsioonijärgne NGAL selle korrelatsiooni, kui korreleerub SCr-ga, tuues esile uriini ja plasma NGAL-i selge patofüsioloogia, nagu eelnevalt arutatud.

Seejärel uuris ühendus perioperatiivse plasma MCP{0}} taset 972 patsiendil, kellele tehti südameoperatsioon. Kõrgema operatsioonieelse MCP-1 tasemega patsientidel on suurem risk AKI tekkeks, AKI kestus on pikem ja haiglasisene suremus suurem. Sellisel juhul võivad operatsioonieelsed tasemed ennustada, millistel patsientidel on AKI tekke oht, suunates seeläbi arste kihistama kõrge riskiga patsiente, kes vajavad varasemaid ennetusmeetmeid ja sekkumisi. Preoperatiivne kuseteede 1-M lisati ka nende biomarkerite loetellu, mis leiti olevat seotud suurema operatsioonijärgse AKI riskiga, samuti kroonilise neeruhaiguse progresseerumise ja üldise suremusega.

Samas TRIBE-AKI kohordis oli 1444 südameoperatsiooni läbinud täiskasvanul plasma VEGF ja PGF ning angiogeneesivastane marker VEGFR1 mõõdetud enne operatsiooni ja 6 tunni jooksul pärast operatsiooni. Hindamine näitas, et kõrgemad pro-angiogeensed markerid pärast operatsiooni olid seotud AKI väiksema esinemissageduse ja kestusega ning vähenenud 1-aastase suremusega. Seevastu kõrgenenud VEGFR1 tase pärast operatsiooni on seotud suurenenud AKI riskiga. Nimelt ületasid kombineeritud angiogeneesiga seotud markerid, sealhulgas nende kolme biomarkeri kombinatsioon, üksikute tulemuste võimsust. Neid leide ei pruugita ekstrapoleerida kroonilise neeruhaigusega (CKD) patsientidele, kus VEGF-i ja PGF-i kõrgemaid tasemeid seostatakse vastavalt diabeetilise nefropaatia ja kardiovaskulaarsete sündmustega kaasnevate kahjulike tagajärgedega. See erinevus peegeldab erinevaid füsioloogilisi vastuseid angiogeneesile ägeda vigastuse korral ja sellest tulenev parandusvastus, võrreldes kroonilise neeruhaigusega, põhjustab sageli fibroosi.

3.2. Kardiorenaalse sündroomi ja hepatorenaalse sündroomi esinemine ägeda haiglaravi ajal

AKI põhjuse väljaselgitamine on märkimisväärne väljakutse maksatsirroosiga patsientidel, kellel on sageli mitu kaasuvat haigust ja kes on vastuvõtlikud nakkuslikele tüsistustele ja ravi, näiteks diureetikumide, võimalikele kahjulikele mõjudele. AKI põhjuste hulka kuuluvad prerenaalne asoteemia, äge tubulaarne vigastus (ATI) ja hepatorenaalne sündroom (HRS). Kiire ja täpne diagnoos on kriitilise tähtsusega, kuna AKI suurendab oluliselt nende patsientide surmaohtu ja ravimeetodid on erinevad.

Kuigi ravijuhised soovitavad AKI-ga tsirroosiga patsientidel efektiivse arteriaalse veremahu taastamiseks teha kahel järjestikusel päeval intravenoosset albumiini testi, alustades päevasest annusest 1 g/kg kehakaalu kohta, ei pruugi suurte albumiinikoguste manustamine alati kasulik olla ja võib põhjustada kopsuturse. Lisaks tuginevad praegused hepatorenaalse sündroomi määratlused osaliselt plasma kreatiniinile, mille tõlgendamist maksatsirroosi korral piirab maksakahjustus ning lihasmassi ja valgu tarbimise vähenemine. Lisaks on naatriumi uriiniga eritumine selle seisundi korral ebaefektiivne.

Terapeutilisel tasemel reageerisid CONFIRM-uuringus kõrgema kreatiniinitasemega hepatorenaalse sündroomiga patsiendid vasokonstriktoritele, nagu terlipressiinile, vähem, mis rõhutas selle ravi varajase alustamise vajadust.

Kõigil neil põhjustel on tungiv vajadus tuvastada kehtivad biomarkerid, mis aitavad eristada hepatorenaalse sündroomi, tubulaarse vigastuse või prerenaalse asoteemia diagnoosi. Varased biomarkerite uuringud keskendusid nende kasutamisele neerutuubulite vigastusega patsientide tuvastamiseks ja seetõttu tuleks need vasokompressioonravist välja jätta. Arstid saavad oma diagnoosi täpsustada, lisades biomarkereid koos kliinilise hinnangu ja muude argumentidega. Üks uuring, milles kombineeriti uNGAL, IL-18, L-FABP ja albumiin, määrates iga biomarkeri jaoks konkreetsed piirväärtused, näitas, et patsientide osakaal, kellel kõik biomarkerid ületasid piirväärtusi ja kellel tekkis ATN, oli 91%; Positiivsete markeriteta patsientide arv oli 7%. Hiljem keskenduti rohkem võimalusele tuvastada HRS-iga patsiente, kes saaksid konkreetsetest ravimeetoditest kasu, ja isegi ennustada, millised patsiendid võivad sellistest ravimeetoditest veelgi kasu saada. Sellega seoses hõlmas uuring 162 tsirroosi ja ägeda neerukahjustusega patsienti ning jälgiti neid kuni surmani, maksasiirdamiseni või 90 päeva pärast kaasamist; 39,5% patsientidest oli hepatorenaalne sündroom. Pange tähele, et uNGAL-i mõõdeti eranditult patsientidel, kellel oli diagnoositud Rahvusvahelise Astsiidiklubi kriteeriumide kohaselt ja kes ei paranenud pärast 48-tunnist esialgset ravi. Kuigi uNGAL-i tase oli raskema AKI-ga patsientidel kõrgem, püsis uNGAL-i tase ATN-i patsientidel võrreldes HRS-i patsientidega märkimisväärselt kõrgem, olenemata AKI-staadiumist. UNGALi tase 220 ng/ml oli optimaalne lävi, mille tundlikkus oli 89% ja spetsiifilisus 78%. Veelgi huvitavam on see, et patsientide alarühmas, kellel tekkis HRS, oli patsientidel, kellel oli täielik ravivastus terlipressiini- ja albumiiniravile, madalam uNGAL-i tase võrreldes patsientidega, kellel oli osaline või puuduv ravivastus. Lisaks ennustas uNGAL haiglaravi ja päevast suremust.

IL-18 on samuti selles kontekstis uuritud, kuid leiti, et see on ATN-i ennustamisel vähem täpne. HRS-i seostatakse aga kõrgema haiglasisese suremusega. Nende biomarkerite kasutamine võib samuti anda täiendava argumendi neeru-maksa kombinatsiooni või maksa siirdamise vahel.

Kardiorenaalne sündroom on veel üks kliiniline seisund, mille puhul otsuste tegemine ei ole nii lihtne ning kardioloogidel ja nefroloogidel puuduvad sageli konkreetsed argumendid, et tasakaalustada diureetikumide vajadust kõrgenenud kreatiniiniga. Praegused ravimeetodid hõlmavad diureetikume efektiivse neeruperfusioonirõhu taastamiseks ja hemokontsentratsiooni suurendamiseks, mis on seotud suremuse vähenemise ja südamepuudulikkuse taashospitaliseerimisega isegi neerufunktsiooni halvenemise korral haiglaravi ajal. Kuna kliinilised parameetrid üksi ei pruugi olla piisavad ravivastuse tuvastamiseks, võivad biomarkerid olla selles olukorras täiendavaks teguriks ja käsitleda kardiorenaalse sündroomi patofüsioloogiliste mehhanismide heterogeensust. Leiti, et kuseteede NGAL ja IL-18 on sõltumatult seotud AKI progresseerumisega ägeda dekompenseeritud südamepuudulikkusega patsientidel. Nende biomarkerite lisamine koos uriini angiotensinogeeniga kliinilistele mudelitele parandas riskide kihistumist ja tuvastas ebasoodsad neeruhaigused populatsioonid, kellel oli kõige suurem risk tulemuste suhtes. Leiti, et ka ägeda dekompenseeritud südamepuudulikkusega hospitaliseeritud patsientide L-FABP algtasemed uriinis on nende patsientide AKI arengu sõltumatu ennustaja. Parikh jt pakkusid välja paradigma, mille kohaselt uriini NGAL, N-atsetüül-BD-glükosidaasi ja KIM{7}} madal tase toetab diureetikumravi jätkamist vaatamata kõrgenenud SCr-le. Kuigi selles kontekstis on uuritud paljusid biomarkereid ja on näidatud, et need korreleeruvad hästi südamepuudulikkuse haiglaravi, AKI ja surma riskiga, pole vaja neid biomarkereid võrrelda ja saada otseseid tulemusi, et edendada nende kasutamist rutiinses. selle rakendamise kohta kliiniliste otsuste tegemisel.

3.3 Ägeda interstitsiaalse nefriidi diagnoosimine

Ägeda interstitsiaalse nefriidi (AIN) diagnoosimine ja eristamine ägedast tubulaarsest nekroosist ja teistest ägedatest neeruhaigustest võib olla keeruline. Kuna on olemas tõhusad ravimeetodid, on AIN õigeaegne diagnoosimine ülioluline, mis nõuab põhjusliku teguri peatamist või põhihaiguse ravi. Biomarkerite kasutamine oleks samuti kasulik selles olukorras, pakkudes alternatiivi neerubiopsiale juhtudel, kui diagnoos on ebaselge. Võimalike biomarkerite tuvastamiseks hõlmas uuring 218 patsienti kahest erinevast keskusest, kellele tehti ägeda neerukahjustuse tõttu neerubiopsia. AIN histoloogiline diagnoos leitakse 15% biopsiatest, mis peegeldab selle tegelikku osakaalu ägeda neerukahjustuse põhjusena. 12 testitud uriini ja 1 0 plasma biomarkerist olid uriini TNF- ja IL-9 sõltumatult seotud AIN-ga ning nende tase oli kõrgem biopsiates, mis näitasid raskemaid AIN-i histoloogilisi kahjustusi (nagu mikrovaskuliit või lümfadeniit). ). rakud ja eosinofiilne infiltratsioon) olid patsientidel kõrgemad. Märkimist väärib see, et loodi kaks mudelit: üks võrdles neid biomarkereid arsti hinnanguga ja teine ​​mudeliga, mis koosneb kliinilistest muutujatest, mida tavaliselt seostatakse AIN-ga. Nende biomarkerite lisamine mõlemale mudelile parandas oluliselt nende diagnoosi ennustamise võimet, parandades kliiniku AUC väärtust 0,62-lt {{10}},84-le ja kliinilist mudelit 0,69-lt 0,84-le. See on näide sellest, kuidas biomarkereid saab lisada kliinilistesse või muudesse bioloogilistesse mudelitesse, suurendades seeläbi nende kasulikkust. Lisaks tuvastati hiljuti CXCL9 AIN biomarkerina. 88 AKI patsiendi uriini proteoomilises analüüsis oli see kõrgeim valgu biomarker 180 AIN-ga seotud uriinivalgu hulgas, millest 35% kinnitati neerubiopsiaga. Uriini CXCL9 korreleerub ka histoloogiliste kahjustuste raskusastmega. See on kooskõlas sellega, et CXCL9 on kemokiin, mis seondudes CXCR-3-ga, mille ekspressiooni indutseerib IFN-, suunab aktiveeritud T-lümfotsüüdid põletikukohtadesse, peamiselt neerutorukeste piirkonnas. CXCL9 lisamine ülaltoodud mudelile suurendab veelgi mudeli jõudlust. Lõpuks leiti, et CXCL9 kombinatsioon TNF- ja IL-ga{25}} on kõrgeima diagnostilise täpsusega. Tubulointerstitsiaalne nefriit koos uveiidi sündroomiga on veel üks näide tubulointerstitsiaalsest haigusest, mis illustreerib suurepäraselt kliinilist keskkonda, kus biomarker on klassifitseerimiskriteeriumidesse kaasatud ja võib isegi aidata arstidel vältida neeru biopsiat. Tubulointerstitsiaalse nefriidi tõendeid saab näidata neerubiopsiaga, kus on suurenenud uriini beeta{26}}mikroglobuliinisisaldus, ebanormaalne uriinianalüüs või seerumi kreatiniinisisalduse tõus.

3.4 Kontrastainetega seotud AKI

Many studies have suggested the potential use of biomarkers, such as NGAL and IL-18, in predicting contrast agent-related AKI. However, most are single-center studies with low event rates. Identification of high-risk patients can guide nephrologists in endorsing the use of contrastive testing, especially in non-emergency settings. It can also help determine which patients require hospitalization and close follow-up. In this regard, a larger study based on the PRESERVE trial cohort was conducted, measuring a plasma biomarker in 916 patients and a urinary biomarker in 797 patients with chronic kidney disease at 19 different centers: MCP-1, KIM-1, NGAL, IL-18, UMOD, and YKL-40. These markers are measured 1 to 2 hours before imaging. Patients with higher pre-angioplasty plasma KIM-1, NGAL, and YKL-40 were at higher risk for major adverse renal events, such as the need for dialysis or a persistent decline in renal function (defined as an increase in serum creatinine >50%) ja 90 päeva jooksul surm (MAKE-D). Uriini kreatiniinisisaldusega korrigeeritud IL-18, MCP-1 ja YKL-40 olid samuti seotud kõrgema MAKE-D-ga. Lisaks suurenes plasma KIM-1 märkimisväärselt kontrastainega seotud AKI-ga patsientidel, mis on defineeritud kui seerumi kreatiniinisisalduse tõus 25% või rohkem või 0,5 mg/dl või rohkem kui 3. algväärtus. kuni 5 päeva pärast kontrastaine süstimist.

3.5 Aki biomarkerid pärast neerusiirdamist

Biomarkerid mängivad rolli ka neerusiirdamise valdkonnas, kus nad saavad aidata doonori valimise ja neerusiirdamise jälgimise otsuste tegemisel. Samuti on neil potentsiaal parandada transplantaadi ellujäämise riski prognoosimist, nagu näitas hiljutine uuring, milles osales 709 stabiilset neerusiirdamise retsipienti. NGAL-i ja kalprotektiini taset uriinis ja plasmas mõõdeti vähemalt 2 kuud pärast operatsiooni ning jälgimist pikendati 58 kuuni. Uuringud on näidanud, et plasma NGAL ennustab sõltumatult neerude allografti kadu.

Siirdamisjärgses keskkonnas on veel üks väärtuslik vahend neerusiirdamise hindamiseks doonorilt saadud rakuvaba DNA (dd-cfDNA), kuna selle veres vabanemise poolestusaeg siiriku vigastuse korral on 30–120 minutit. . Kliiniliselt oluline on selle kõrge negatiivne ennustusväärtus, mis aitab arstidel vältida invasiivseid biopsiaid kõrge riskiga patsientidel. Retrospektiivses vaatlusuuringus, milles osales 317 säilinud allotransplantaadi funktsiooniga neerutransplantaadi retsipienti, tuvastati kõrge dd-cf DNA-ga (suurem või võrdne 1%) patsiente võrreldes madala dd-cf DNA-ga patsientidega.<0.5%) Rejection reactions are more likely to occur. Furthermore, elevated dd-cfDNA precedes other clinical manifestations of rejection and the detection of emerging donor-specific antibodies by several weeks, and dd-cfDNA is strongly associated with antibody- and T-cell-mediated rejection, but it is not completely Specific to transplant rejection, elevated dd-cfDNA has also been observed in conditions such as acute tubular necrosis, pyelonephritis, and BK virus nephropathy.

Lisaks integreeriti kliinilistesse mudelitesse uriini CXCL9 ja CXCL10 eGFR-i, doonori-spetsiifiliste antikehade ja polüoomivireemiaga ning leiti, et uriini CXCL9 ja CXCL10 võivad tõhusalt ennustada siirdamise äratõukereaktsiooni. Selle integreerimise tulemuseks oli protokolli biopsiate arvu oluline vähenemine, eriti kui prognoositud äratõukereaktsiooni risk oli alla 10%, vältides 59 protokolli biopsiat 100 patsiendi kohta. Mis eristab neid biomarkereid teistest mitteinvasiivsetest markeritest, nagu rakuvaba DNA või mRNA markerid, on mõõtmistehnoloogia ligipääsetavus ja lihtsus. Teisest küljest näitas hiljutine metaanalüüs, et neerusiirdamise biomarkerite uuringutes puudub valideerimine, range disain ja võrdlus standardse transplantaadi jälgimisega, mis toob esile vajaduse selles valdkonnas rohkem pingutada.

Kuidas Cistanche ravib neeruhaigust?

Cistancheon traditsiooniline Hiina taimne ravim, mida on sajandeid kasutatud erinevate terviseseisundite, sealhulgasneerudhaigus. See on saadud kuivatatud vartestCistancheDeserticola, taim, mis pärineb Hiina ja Mongoolia kõrbetest. Tistanche peamised aktiivsed komponendid onfenüületanoidglükosiidid, ehhinakosiid, jaakteosiid, millel on leitud olevat kasulik mõju neerude tervisele.

Neeruhaigus, tuntud ka kui neeruhaigus, viitab seisundile, mille korral neerud ei tööta korralikult. Selle tulemuseks võib olla jääkainete ja toksiinide kogunemine kehasse, mis toob kaasa mitmesuguseid sümptomeid ja tüsistusi. Cistanche võib aidata neeruhaigust ravida mitme mehhanismi kaudu.

Esiteks on leitud, et tsistanche'il on diureetilised omadused, mis tähendab, et see võib suurendada uriini tootmist ja aidata organismist jääkaineid eemaldada. See võib aidata leevendada neerude koormust ja vältida toksiinide kogunemist. Soodustades diureesi, võib tsistanš aidata ka vähendada kõrget vererõhku, mis on neeruhaiguse tavaline tüsistus.

Lisaks on näidatud, et tsistanche'il on antioksüdantne toime. Oksüdatiivne stress, mis on põhjustatud tasakaalustamatusest vabade radikaalide tootmise ja organismi antioksüdantide kaitse vahel, mängib võtmerolli neeruhaiguse progresseerumisel. Need aitavad neutraliseerida vabu radikaale ja vähendada oksüdatiivset stressi, kaitstes seeläbi neere kahjustuste eest. Tistanche'is leiduvad fenüületanoidglükosiidid on olnud eriti tõhusad vabade radikaalide eemaldamisel ja lipiidide peroksüdatsiooni pärssimisel.

Lisaks on leitud, et tsitanche'il on põletikuvastane toime. Põletik on veel üks võtmetegur neeruhaiguse arengus ja progresseerumises. Cistanche'i põletikuvastased omadused aitavad vähendada põletikku soodustavate tsütokiinide tootmist ja pärsivad põletiku kohustuslike radade aktiveerumist, leevendades seega põletikku neerudes.

Lisaks on näidatud, et tsistanche'il on immunomoduleeriv toime. Neeruhaiguste korral võib immuunsüsteem olla reguleerimata, mis põhjustab liigset põletikku ja koekahjustusi. Cistanche aitab reguleerida immuunvastust, moduleerides immuunrakkude, näiteks T-rakkude ja makrofaagide tootmist ja aktiivsust. See immuunregulatsioon aitab vähendada põletikku ja vältida edasist neerukahjustust.

Lisaks on leitud, et tsistanš parandab neerufunktsiooni, soodustades neerutorude regenereerimist rakkudega. Neeru torukujulised epiteelirakud mängivad olulist rolli jääkainete ja elektrolüütide filtreerimisel ja reabsorptsioonil. Neeruhaiguse korral võivad need rakud kahjustuda, mis võib kahjustada neerufunktsiooni. Cistanche'i võime soodustada nende rakkude taastumist aitab taastada õiget neerufunktsiooni ja parandada üldist neerude tervist.

Lisaks nendele otsestele mõjudele neerudele on leitud, et tsitanche'il on kasulik mõju ka teistele keha organitele ja süsteemidele. See terviklik lähenemine tervisele on eriti oluline neeruhaiguste korral, kuna see seisund mõjutab sageli mitut elundit ja süsteemi. che on näidanud, et sellel on kaitsev toime maksale, südamele ja veresoontele, mida tavaliselt mõjutavad neeruhaigused. Edendades nende organite tervist, aitab tsistanche parandada üldist neerufunktsiooni ja vältida edasisi tüsistusi.

Kokkuvõtteks võib öelda, et cistanche on traditsiooniline Hiina taimne ravim, mida on sajandeid kasutatud neeruhaiguste raviks. Selle aktiivsetel komponentidel on diureetiline, antioksüdantne, põletikuvastane, immunomoduleeriv ja taastav toime, mis aitab parandada neerufunktsiooni ja kaitsta neere edasiste kahjustuste eest. , cistanche'il on kasulik mõju teistele organitele ja süsteemidele, muutes selle terviklikuks lähenemisviisiks neeruhaiguste ravis.