Microglia sooga seotud erinevuste uurimine võib olla täppismeditsiini mängumuutus, 4. osa

Stress mõjutab mikrogliat, kuid seksiga seotud muutusi mõjutavad mitmed tegurid

Mitmed uuringud on võtnud eesmärgiks määrata kindlaks erinevate stressorite mõju mikrogliiale isas- ja emasloomade mudelitel, mis on osaliselt tingitud vajadusest mõista emaste suuremat vastuvõtlikkust stressiga seotud psühholoogilistele häiretele.

Stressi ja mälu seos on väga tihe. Tuleb märkida, et mõõdukas stress võib stimuleerida meie mäluvõimet, kuid liigne stress võib oluliselt mõjutada meie mälu.

Esiteks võib mõõdukas stress hoida inimesi erksana ja keskendunud. Kui oleme teatud stressi all, vabastab meie aju automaatselt mõned kemikaalid, nagu adrenaliin ja norepinefriin, mis võivad soodustada aju neurotransmissiooni ja reguleerida tähelepanu, parandades seeläbi meie mäluvõimet. Näiteks kui valmistume oluliseks eksamiks või vestluseks, sunnib mõõdukas pinge ja surve meid keskendunult ja kohusetundlikumalt valmistuma, saavutades seeläbi paremaid tulemusi.

Liigne stress võib aga põhjustada inimese aju halva seisu ja sellel võivad olla negatiivsed tagajärjed. Kui stress on liiga suur, reageerib inimkeha hädaolukorrale, mis ei lase meie ajul keskenduda ja vabastab mõned kahjulikud kemikaalid, mis mõjutavad meie närvisüsteemi ja mälu. Näiteks kui oleme pikka aega stressi all, töötab meie aju hapnikuvaeguse seisundis, mis kahjustab meie ajurakke, mõjutades seega meie mälu ja mõtlemisvõimet.

Seetõttu peaksime õppima survele sobivalt vastu astuma ja mitte laskma sellel end ületada. Stressi korral on stressi leevendamiseks mõned viisid, näiteks füüsilised harjutused, hingamismeetodid, meditatsioon ja muud lõõgastumismeetodid. Nende kohanduste abil saame tasakaalustada oma emotsioone ja stressi, parandades seeläbi mälu. Peame usaldama iseennast, oma võimeid ja suutlikkust teatud survetele ja väljakutsetele vastu seista ning seejärel mõõduka surve all paremaid tulemusi ja väärtust looma.

Lühidalt, stressi ja mälu vahel võib mõõdukas stress stimuleerida meie mäluvõimet, samas kui liigne stress võib mõjutada meie mälu. Peame valdama mõningaid stressiga toimetuleku meetodeid, et saaksime pingega silmitsi seistes paremini toime tulla. Olgem aktiivselt silmitsi elu väljakutsete ja raskustega, uskugem endasse ja ületagem iseennast. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche deserticola efektiivsus tuleneb paljudest selles sisalduvatest toimeainetest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad mitmel viisil edendada aju tervist.

Klõpsake käsul Tea lühiajalist mälu, kuidas parandada

Ühes uuringus võrreldi ohjeldusstressi mõju 10–11-11-nädalastel isastel ja emastel rottidel ning äge stress suurendas isastel rottidel krunditud mikrogliia osakaalu ja avaldas vastupidist efekti emastel rottidel, samas kui krooniline stress vähendas krunditud mikrogliia osakaalu naistel ega avaldanud isastele mõju (Bollinger et al., 2016).

See mõju näib olevat sõltuv muutujatest, sealhulgas vanusest, ajupiirkonnast ja stressi tüübist, sest teised teatasid, et emade eraldamine vähendas gliaalide arvu ventraalses tegmentaalses piirkonnas P0–P14 isastel, võrreldes emaste ja rottidega, kuid muutusi ei täheldatud. in substantia nigra (Chocyk et al., 2011).

Sünnieelne stress mõjutas ka mikrogliia järglasi ja eriti sensibiliseeris rakud põletikuliste stiimulite suhtes, nii et LPS suurendas Iba1 immunoreaktiivsust 2- kuni 2-kuuste isaste hiirte puhul (Diz-Chaves et al., 2013).

Eraldi uuringus ei avaldanud krooniline ettearvamatu kerge stress mikrogliia morfoloogiat 3-kuuste isaste või emaste rottide puhul, kuigi deksametasooni manustamine tiinetele emasloomadele suurendas mikrogliia protsesside arvu ja kestust emaste hipokampuses ja isasloomade tuumas. (Gaspar et al., 2021).

Insuldi korral on põletiku sihtimine soopõhiselt oluline

Aju isheemiline või mehaaniline vigastus põhjustab palju muutusi, sealhulgas ägedat põletikulist reaktsiooni, mida iseloomustab mikrogliia aktiveerimine. Hiljutises populatsioonipõhises uuringus, mis hõlmas üle 9 miljoni täiskasvanu, kes on üle 15 aasta vana, teatati, et naistel oli eluaegne insultide oht väiksem kui meestel, kuid see suhe kõikus vanusega, kusjuures menopausieelsed naised olid vähem haavatavad ja vanemas eas naised haavatavamad; üldiselt on naiste tulemus halvem (Roy-O'REILLY ja Mccullough, 2014; Vyas et al., 2021).

Vanemate naiste suurenenud haavatavuse peamiseks põhjuseks on östrogeenide antioksüdantse, põletikuvastase ja neuroprotektiivse toime kadumine, mis lisaks moduleerib mitokondriaalset funktsiooni (Torrens-Mas et al., 2020) ja võimendab signaaliradu, sealhulgas aktiveerides fosfatidüülinositooli-3- kinaas (PI3K) ja tuumafaktoriga erütroid 2 seotud faktor 2 (Nrf2) (Ishii ja Warabi, 2019).

Nagu östrogeenid, pärsivad progesteroonid mikrogliia aktivatsiooni (Yilmaz et al., 2019) ja keskmist ajuarteri oklusiooni (MCAO), nõrgendavad mikrogliia aktivatsiooni ja neuronite kahjustusi ning parandavad funktsionaalseid tulemusi (Zhu et al., 2019). Vaatamata östrogeeni ja progesterooni näilisele kasulikule mõjule eksperimentaalsetes mudelites ei ole kliiniliseks kasutuseks ülekanne andnud veenvat põhjust efektiivsuse puudumise ja/või oluliste kõrvalmõjude tõttu (Liu ja Yang, 2013; Gibson ja Bath, 2016).

Insuldi mudelite uuringud on neuropõletikuliste muutuste kontekstis esile toonud soolisi erinevusi. Näiteks indutseeris MCAO isastel hiirtel emasloomadega võrreldes suuremat mikrogliia aktivatsiooni, mida hinnati Iba1 immunoreaktiivsuse järgi, ja infarkti piirkonda, mis selgus difusioonikaalulise kujutise põhjal.

See oli tingitud asjaolust, et mikrogliia geeniekspressioon naistel peegeldab neuroprotektiivset / neuroreparatiivset fenotüüpi, võrreldes põletikulisema fenotüübiga meestel (Villaet al., 2018). Huvitaval kombel vähenes infarkti maht isastel hiirtel, kellele tehti MCAO pärast mikroglia siirdamist emastel hiirtel, võrreldes isastelt hiirtelt saadud mikroglia siirdamisega (Villa et al., 2018). Teised tegurid võivad osaliselt seletada sooga seotud erinevusi vastuses isheemilisele kahjustusele, sealhulgas erinevused polü-ADP riboosi polümeraasi (PARP)-/kaspaasist 3-sõltuva neuronaalse rakusurma käivitavate radade aktiveerimises, nagu hiljuti läbi vaadatud (Spychala et al. , 2017).

Märkimisväärne on see, et neuronaalsete rakkude surm näib olevat pärast mikrogliia aktivatsiooni, mis ilmnes ajaga seotud muutuste uuringus pärast mööduvat eesaju isheemiat rottidel (Hamby et al., 2007).

Selles uuringus blokeeris PARP inhibiitor PJ34 täielikult isheemiast põhjustatud mikrogliia aktivatsiooni ja vähendas märkimisväärselt neuronite surma. Hiljuti näidati, et PJ34 post-isheemiline kohaletoimetamine nõrgendas MCAO-indutseeritud (ipsilateraalse) kortikaali indutseeritava lämmastikoksiidi süntaasi (iNOS) suurenemist. ), maatriksi metallopeptidaas 9 (MMP9) ja TNF mRNA isastel, kuid mitte emastel hiirtel, kuigi see vähendas mikrogliia aktivatsiooni markereid nii isas- kui ka emasloomadel (Chen et al., 2020). P9 hiirtel vähendas PJ34 järjekindlalt infarkti mahtu isastel hiirtel, kuid mitte emastel ja seda seostati isastel hiirtel Iba{10}} COX2+ rakkude vähenemisega, mida autorid tõlgendasid põletikulise mikrogliiana (Charriaut). -Marlangue et al., 2018).

Minotsükliin, mis inhibeerib ka PARP-i, leiti olevat neuroprotektiivne eksperimentaalse insuldi korral ja ka isastel hiirtel, kuid mitte emastel hiirtel (Li ja Mccullough, 2009). See on oluline, sest mõned paljulubavad kliinilised andmed viitavad sellele, et minotsükliin võib olla kasulik ägeda insuldi raviks (Malhotra et al., 2018), kuid sooga seotud erinevusi, kui neid on, tuleb veel uurida. Proliferaatoriga aktiveeritud alfaretseptori (PPAR) agonistid , mis vähendavad põletikuliste tsütokiinide tootmist, kuna need vähendavad tuumafaktori κB (NFkB) aktivatsiooni, pakuvad ka potentsiaalset kasu, ja on näidatud, et üks selline agonist, fenofibraat, vähendab MCAO-indutseeritud infarkti mahtu, kuigi ainult isastel hiirtel (Dotson et al., 2016). 

Täiendavad tegurid, mis võivad anda suhtelise kaitse pärast eksperimentaalset insuldi emastel hiirtel, on IL{0}}sekreteerivate CD8+ T-rakkude arvu suurenemine (Banerjee et al., 2013) ja IL-4 signaaliülekande ülesreguleerimine (Rahimian). et al., 2019), mida isastel hiirtel ei ole näha.

Märkimisväärne on see, et nii IL-10 kui ka IL-4 nõrgendavad modulaatilist mikrogliia aktivatsiooni (Lyons et al., 2007a,b; Laffer et al., 2019). IL-4 kaitsvat toimet tugevdavad järeldus, et IL-4-puudulike emaste hiirte puhul ei esine infarkti vähenenud mahtu ja neuroloogilisi puudujääke, mida täheldatakse emastel innatsükli faasides, kui östrogeeni tase on kõrge (Xionget al., 2015).

Teisest küljest näivad PPAR agonistid, mis suurendavad IL-4 taset hipokampuses (Loane et al., 2009), vähendavat insuldi riski (Liu ja Wang, 2019). Lühidalt öeldes näitavad need leiud, et põletikku kontrolli all hoides võib pakkuda kasulikku ravivõimalust insuldi korral, tuleb arvesse võtta sooga seotud erinevusi ravides (a), et parandada tõhusust ja (b) vältida kliiniliste leidude valesti tõlgendamist.

Keskendumine seksuaalse põletikule traumaatilise ajukahjustuse korral

Mehed saavad traumaatilise ajukahjustuse (TBI) tõenäolisemalt kui naised, eriti tööga seotud vigastuste ja liiklusõnnetuste tagajärjel, kuid kas meeste ja naiste paranemine on sarnane, on kliiniliste uuringute segatud tõendite põhjal ebaselge, olenevalt teguritest, sealhulgas vanusest. ja vigastuse raskusaste.

Hiljutine 156 uuringu metaanalüüs näitas naistele halvemaid tulemusi kui meestel, kui vigastus liigitati kergeks mõõdukaks, ja paremat, kui vigastus liigitati mõõdukaks-raskeks, kuigi statistiline jõud mõjutas seda järeldust (Gupte et al., 2019).

Loommudelite puhul on tõendid samuti segased ja segadust tekitavad probleemid hõlmavad kasutatud mudelit, hinnatud tulemusi, loomade vanust ja suhtelist vähest keskendumist emasloomade muutuste hindamisele. Sellele vaatamata näivad tõendid kalduvat östrogeenide kaitsva rolli kasuks TBI-de puhul, mida rõhutati viimastes ülevaadetes (Spani et al., 2018; Gupte et al., 2019); 17 -östradiool nõrgendab TBI-st põhjustatud veresoonte ja hematoentsefaalbarjääri funktsiooni kahjustusi, rakusisese kaltsiumisisalduse suurenemist ja mitokondriaalset düsfunktsiooni (Kovesdi et al., 2020).

Hiljutine ülevaade sooga seotud erinevustest vigastustele reageerimisel viitab suuremale kahjulikule mõjule isastele hiirtele (Rahimian et al., 2019). See kinnitab andmeid, mis näitasid COX2 ekspressiooni suurenemist koos suurenenud apoptoosiga (Gunther et al., 2015) ja ulatuslikumat mikrogliia aktivatsiooni ja/või suurenenud mikrogliia arvu isastel hiirtel võrreldes emaste hiirtega pärast läbitungivat kortikaalset vigastust (Acaz-Fonseca et al. ,2015) või kontrollitud kortikaalset mõju (Doran et al., 2019). Viimases mudelis täheldati vigastusjärgses ägedas ja alaägevas faasis isaste hiirte ajukoores, talamuses ja hambulises piirkonnas agressiivsemat neuropõletikulist profiili (Villapol et al. al., 2017).

Need autorid teatasid ka Iba{0}} rakkude arvu suurenemisest isaste hiirte ajus 1–7 päeva pärast TBI-d, samal ajal kui emastel hiirtel suurenes hargnenud mikrogliia arv. Põletikuliste tsütokiinide sooga seotud muutusi täheldati ka varasemate ja lühiajalisemate muutustega IL-1 ja TNF mRNA-s emaste hiirte ajukoores, mis on kontrastiks mõlema järjekindlama suurenenud ekspressiooniga isaste ajukoores (Villapol et al. , 2017).

Isastel hiirtel täheldati pärast vigastust makrofaagide suuremat infiltratsiooni (Villapol et al., 2017; Doran et al., 2019), mis võib vallandada muutused mikrogliia aktivatsioonis, mida on kirjeldatud eakatel rottidel ja APP/PS1 hiirtel (Barrett et al., 2015a,b).

Tegurid, mis võivad kaasa aidata seksiga seotud erinevustele Microglias

Suguhormoonid

Mikrogliia sooga seotud erinevuste põhjus(ed) pole kaugeltki selged, kuna suguhormoonide roll on üks ilmne tegur ja seda mõju on piisavalt tõestatud.

Östrogeenil on sügav mõju kõigile immuunrakkudele, sealhulgas mikrogliiale; retseptorite poolt indutseeritud rakusisesed signaaliülekandekaskaadid, samuti östrogeeni vastuse elementide otsene aktiveerimine, mis paiknevad immuunfunktsiooni geenide promootoritel, mõlemad kontrollivad immuunmediaatorite tootmist (Acosta-Martinez, 2020). Seega kõrvaldas östradiool vastsündinute hiirte mikrogliia fagotsüütvõimekuse sooga seotud erinevuse (Nelson et al., 2017) ja nõrgendas LPS-i põhjustatud muutusi täiskasvanud isaste, kuid mitte emaste rottide mikrogliia osas (Loram et al., 2012). Teatatud on spetsiifilistest vanusest sõltuvatest mõjudest.

Näiteks ei muutnud mikroglialtranskriptoomi, vähemalt NFKB-ga reguleeritud geenide osas, märkimisväärselt noorte hiirte ovariektoomia või 17 -östradiooliravi (Villa et al., 2018), kuid vanadel hiirtel reguleerisid munasarjade eemaldamise müosarjad põletikulised molekulid, sealhulgas TNF ja IL1. ja suurenenud reageerimisvõime LPS-ile (Benedusi et al., 2012), nagu hiljuti läbi vaadatud (Villa et al., 2016; Lenz ja Nelson, 2018; Acosta-Martinez, 2020).

Hiljutises uuringus teatati 17 -östradiooli seksuaalsest dimorfsest mõjust ja konkreetselt, et vanusega seotud Iba1 immunoreaktiivsus hipokampuses ja hüpotalamuses vähenes 25-kuuste isaste, kuid mitte emaste hiirte raviga ning et mõju hipokampust pärssis kastreerimine, samas kui ovariektoomia ei avaldanud mõju (Debarba et al., 2021), mis on vastuolus varasema tööga, mis näitas, et östrogeenid vähendasid mikrogliia arvu vanade C57BL/6NIAemaste hiirte hipokampuses (Lei et al., 2003). .Mõned aruanded viitavad sellele, et östrogeenravi parandab TBI-st põhjustatud muutusi loommudelites.

Membraaniga seotud östrogeeniretseptorite olemasolu neuronitel võib otseselt kaasa aidata östrogeeniga ravitud loomade neuronite elulemuse suurenemisele pärast vigastust (Brotfain et al., 2016) (vt joonis 3). Siiski mängib rolli ka östrogeenide mõju mikrogliiale. säästes neuroneid, võib-olla pärssides NFKB aktivatsiooni PI3K aktiveerimise kaudu (Crespo-Castrillo ja Arevalo, 2020).

Teised on väitnud, et östrogeniini isastel või emastel hiirtel ei ole pärast TBI-d kasulikku mõju (Bruce-Keller et al., 2007). Progesterooni retseptoreid ekspresseeritakse ka neuronitel ja glia-l ning ajukahjustuse loommudelites on progesterooni kaitsev roll. on teatatud ka TBI-st (Webster et al., 2015; Spani jt, 2018; Gupte jt, 2019), kuid kliinilised uuringud ei ole suutnud tuvastada progesterooni üldist kasulikku toimet (Skolnick et al., 2014; Chase, 2015; Brotfain et al., 2016) ja seitsme randomiseeritud kontrollitud uuringu ametaanalüüs näitas, et progesteroonravi ei avaldanud olulist mõju ägeda TBI tulemustele patsientidel (Lin et al., 2015).

Sarnaselt, hoolimata loommudelite eelistest, ei ole väide östrogeenide kasutamise pooldamise kohta kliinilistes tingimustes veenev (Kovesdiet al., 2020). Kui on vaja teha täiendavaid kliinilisi uuringuid, oleks õigustatud keskendumine hormoonravi võimalikele soopõhistele eelistele (Khaksari et al., 2018). On vähe argumente, et östrogeeni kadu menopausi ajal on seotud suurenenud rasvumisega, insuliiniga. resistentsus ja sellega seotud põletik, mis kõik kujutavad endast haigusriske ja suurendavad AD riski.

Vaatamata ilmselgele võimalusele, et hormoonasendusravi võib riski vähendada, on kliinilised uuringud sellise terapeutilise lähenemisviisi jaoks vähe julgustanud. Hiljutine metaanalüüs teatas aga, et 16 hinnatud uuringus (Song et al., 2020) oli üldine kasulik mõju, kuigi on veel lahendamist vajavaid segavaid probleeme, millest üks on teha kindlaks, kas AD-s on hormoonravi jaoks kriitiline aken. , nagu on soovitatud (Song et al., 2020; Wu et al., 2020).

Keskendumine mikrogliia muutuste analüüsile estrustsükli ajal süvendaks meie arusaamist hormonaalse kontrolli mõjust, kuid innatsükli ja mikrogliia staatuse seostamise kohta on vähe teavet. Siiski on teatatud, et stressist indutseeritud IL-1 ekspressioon paraventrikulaarses tuumas, mis võib peegeldada mikrogliia staatust, nõrgeneb meteoriidi ajal (Arakawa et al., 2014).

Lisaks tuvastas innatsükli kestel mediaalse prefrontaalkorteksi muutuste transkriptoomiline analüüs tsükli jooksul tohutul hulgal erinevusi, mis olid märkimisväärselt sügavamad kui erinevused meeste ja naiste proovide vahel.

Erinevused peegeldavad muutusi geenides, mis kodeerivad valke, mis toetavad mitmeid rakufunktsioone alates ainevahetusest kuni raku signaaliülekandeni. Kuigi autorid arutasid muutusi neuronaalse funktsiooni kontekstis, võivad paljud, sealhulgas raku signaalimine, raku adhesioon ja membraanifunktsioon, kajastada ka muutusi mikrogliades (Duclot). ja Kabbaj, 2015).

Muud tegurid

Kromosomaalne meik aitab oluliselt kaasa sooga seotud erinevustele, arvestades, et X- ja Y-kromosoomide geenid kodeerivad erinevate immuunfunktsioonidega valke. Seda illustreerib hästi avastus, et LPS-i indutseeritud põletikuliste tsütokiinide tootmine meessoost subjektidelt saadud monotsüütidest on suurem kui naistel ja ka Klinefelteri sündroomiga isikutel, kes on fenotüüpselt mehed, kuid kannavad täiendavat X-kromosoomi (Klein ja Flanagan, 2016; Lefevre et al. ,2019). Hiljutiste mudelite väljatöötamine on aidanud paremini mõista kromosoomide panust mõne haiguse sooga seotud erinevustesse.

Näiteks. Proteolipiidvalgu poolt indutseeritud EAE oli raskem SJL-kastreeritud isastel hiirtel, kes olid XX Sry, võrreldes XY-Sry-ga, ja ka munasarjade eemaldatud emaste XX hiirtega võrreldes XY-hiirtega (Smith-Bouvier et al., 2008). Autorid teatasid, et suhteline kaitse oli seotud Th2 tsütokiinide suurema tootmisega XY hiirtel. Lisaks kutsus lümfisõlmede rakkude adoptiivne ülekandmine munasarjade eemaldatud emaselt XX emasloomadele WT emasloomadele esile raskema haiguse kui XY- hiirte rakud ja seda seostati põletiku suurenemise tunnustega, nagu viitas CD45+ rakkude arvu suurenemine rindkere seljaajus.

Sarnast lähenemist kasutati kromosoomide panuse hindamiseks suremusele AD mudelis, arvestades, et AD-ga naiste pikaealisus on pikem kui meestel. Teatati, et X-kromosoomi lisamine andis vastupidavuse. Täpsemalt, XY-APP hiired surid varem kui XXAPP hiired kummagi sugunäärme fenotüübiga ja kognitiivsed testid näitasid, et XY-APP hiirte jõudlus oli halvem (Daviset al., 2020).

Mõlemad uuringud näitavad kromosomaalse koostise mõju nendele kahele haigusmudelile, mille patoloogia hõlmab põletikku, kuid kumbki ei hinda põletikuliste muutuste või mikrogliia muutuste üksikasju. Sugukromosoomide mõju mikrogliiale uurivat kirjandust on vähe.

Pole kahtlust, et mikrogliia allub epigeneetiline kontroll (Cheray ja Joseph, 2018) ja tõepoolest epigeneetilised muutused toetavad AD APP23 mudelis mikrogliia LPS-i põhjustatud immuunmälu ja käivitavad neuropatoloogia (Wendelnet al., 2018), kuigi sooga seotud erinevused ei olnud uuritud.Ajus on kirjeldatud mitmeid sooga seotud erinevusi, mis viitavad epigeneetilistele muutustele; Näiteks on DNA metüülimine ja metüleeritud CpG saidid naiste ajus rohkem väljendunud kui meestel, ERa ekspressiooni moduleerib promootori modulatsioon ja ema käitumise mõju kutsub esile epigeneetilisi muutusi meestel ja naistel, mis võivad mõjutada käitumist/patoloogiaid hilisemas elus (Ratnu et al. ., 2017).

Siiski tuleb veel kindlaks teha epigeneetilised muutused, mis on spetsiifiliselt suunatud mikrogliiale, mis võivad seletada soolisi erinevusi. Teiste mikrogliia fenotüüpi ja funktsiooni mõjutavad tegurite hulgas on mikro-RNA-d (miRNA), millel on mitu rolli, sealhulgas immuunvõrkude reguleerimine, ning miRNAseqi analüüs mikrogliia puhul on näidanud sugu. -seotud erinevused (Kodama et al., 2020).

Diceri kahanemine mikrogliia puhul, mis vähendas märkimisväärselt miRNA-d, mõjutas erinevalt isaste ja emaste hiirte mikrogliia transkriptoomi ja põhjustas geenide ülesreguleerimise, mis peegeldavad immuunaktivatsiooni ja põletikku isastel. Teine tegur, mis võib mõjutada mikrogliia aktivatsiooni, on immuunrakkude infiltratsioon. Selles kontekstis on näidatud, et makrofaagide infiltreerumine vanade rottide ja APP/PS1 hiirte ajju on seotud suurenenud põletikuga (Barrett et al., 2015a, b), samas kui mõlema mudeli makrofaagid on põletikuliste stiimulite suhtes tundlikud, mis viitab sellele, et nad aitavad kaasa põletikku.

Oluline on see, et voolutsütomeetriline analüüs näitas, et CD11b+/CD45 kõrgmakrofaagide arv oli 12-kuuse emase ajus suurem, võrreldes isaste APP/PS1 hiirtega (Unger et al., 2018), mis viitab sellele, et mida rohkem Vanematel emastel hiirtel täheldatud põletikuline mikrogliia võib vähemalt osaliselt tuleneda makrofaagide infiltratsioonist. Seevastu täiskasvanud hiirtel oli traumaatilisele ajukahjustusele järgnenud makrofaagide infiltratsioon isastel suurem kui emastel (Doran et al., 2019), mis on paralleelselt suurema mikrogliia aktivatsiooni ja neuronaalsete kahjustuste tõenditega, vähemalt vigastuse järgses varases staadiumis.

KOKKUVÕTE

Selle ülevaate keskmes on tingimused, mida ühendavad soolised erinevused mikrogliia aktivatsioonis ja neuropõletikes, mis iseloomustavad ja aitavad kaasa nende patogeneesile. Seetõttu tekib küsimus, kas soopõhised ravimeetodid, võib-olla eriti need, mis on suunatud neuropõletikule ja mikrogliia aktivatsioonile, annavad sammu täppismeditsiini poole.

Väljakutse on tegeleda naiste alaesindatusega kliinilistes uuringutes, mis, kuigi paranevad, püsib (Labots et al., 2018; Steinberg jt, 2021). FDA poolt aastatel 2000–2009 heaks kiidetud 38 uuringust koosnev aruanne tõi esile, et I faasi uuringutes esines sooline tasakaalustamatus, kuid mitte II ja III faasi uuringutes (Labots et al., 2018), kuid 2020. aasta kliiniliste uuringute analüüs aastatel 2000–2020 näitas, et sooline ebavõrdsus ilmnes. Kliinilistes uuringutes esineb kallutatus jätkuvalt (Steinberg et al., 2021) ja hiljutises uuringus rõhutati olulist tõsiasja, et naised ei vasta Hispaanias AD kliinilistesse uuringutesse kaasamise eelsõelumise kriteeriumidele ja haridus oli võtmetegur (Rosende-Roca et al. al., 2021).

Son kirjeldatud varasemaid erinevusi ravimite imendumises ja eritumises, jaotumises ja metabolismis ning naistel on teatatud rohkem kõrvaltoimetest kui meestel (Whitley ja Lindsey, 2009), mis tõstavad esile seksuaalseid dimorfseid reaktsioone ravimitele, eelkõige kesknärvisüsteemi mõjutavatele ravimitele. Seoses AT-ga teatati hiljutisest ülevaatest ja metaanalüüsist, et ainult 7 56 randomiseeritud kliinilisest AD kliinilisest uuringust hõlmasid soopõhiseid tulemusi ja järeldusi (Martinkova et al., 2021) ning andmete suhtelist puudumist sooga seotud erinevuste kohta ravimi efektiivsust on täheldatud (Ferrettiet al., 2018).

Seda silmas pidades on esitatud üleskutse teha spetsiifiline analüüs soolise mõju kohta AT uimastiravile (Schwartz ja Weintraub, 2021), kuid see ei saa piirduda ainult AD-ga ja põhimõtet tuleks kohaldada laialdaselt, kuid eriti juhtudel, kui see on selgelt seotud sooga. haiguse esinemissageduses on erinevusi.

AUTORI KAASTÖÖD

Autor kinnitab, et on selle teose ainus kaasautor ja on selle avaldamiseks heaks kiitnud.

RAHASTAMINE

Seda tööd toetasid Iirimaa teadusfondi ML peamised uurijad (15/iA/3052 ja 11PI/1014).

VIITED

1. Abd-Elrahman, KS, Albaker, A., De Souza, JM, Ribeiro, FM, Schlossmacher, MG, Tiberi, M. jt. (2020). Abeeta oligomeerid indutseerivad Alzheimeri tõve mudelhiirtel suguselektiivsel viisil patofüsioloogilist GluR5 signaaliülekannet. Signaal. 13:eabd2494. doi: 10.1126/scisignal.abd2494

2. Acaz-Fonseca, E., Duran, JC, Carrero, P., Garcia-Segura, LM ja Arevalo, MA (2015). Soolised erinevused glia reaktiivsuses pärast kortikaalset ajukahjustust. Glia63, 1966–1981. doi: 10.1002/glia.22867

3.Acosta-Martinez, M. (2020). Mikrogliia fenotüüpide kujundamine östrogeeniretseptorite kaudu: olulisus soopõhiste neuroinflammatoorsete reaktsioonide suhtes ajukahjustusele ja haigustele. J. Pharmacol. Exp. Seal. 375, 223–236. doi: 10.1124/jpet.119.264598

4. Airas, L., Nylund, M. ja Rissanen, E. (2018). Mikrogliia aktivatsiooni hindamine hulgiskleroosiga patsientidel positronemissioontomograafia abil. Eesmine neurol 9:181. doi: 10.3389/fneur.2018.00181

5 . Altmann, A., Tian, ​​L., Henderson, VW, Greicius, MD ja ALZHEIMERI tõve neuroimaging algatus. (2014). Seks muudab APOE-ga seotud Alzheimeri tõve tekkeriski. Ann. Neurol. 75, 563–573. doi: 10.1002/ana.24135

6.Arakawa, K., Arakawa, H., Hueston, CM ja Deak, T. (2014). Innatsükli ja munasarjahormoonide mõju interleukiini -1 kesksele ekspressioonile, mis on põhjustatud emaste rottide stressist. Neuroendokrinoloogia 100, 162–177. doi: 10.1159/000368606

7.Ardalan, M., Chumak, T., Vexler, Z. ja Mallard, C. (2019). Perinataalse põletiku soost sõltuvad mõjud ajule: mõju neuropsühhiaatrilistele häiretele. Int. J. Mol. Sci. 20:2270. doi: 10.3390/ijms20092270

8.Ardekani, BA, Convit, A. ja Bachman, AH (2016). MIRIAD-andmete analüüs näitab soolisi erinevusi hipokampuse atroofia progresseerumisel. J. AlzheimersDis. 50, 847–857. doi: 10.3233/JAD-150780

9.Au, B., Dale-Mcgrath, S. ja Tierney, MC (2017). Soolised erinevused kerge kognitiivse kahjustuse levimuses ja esinemissageduses: metaanalüüs. AgeingRes. Ilm 35, 176–199. doi: 10.1016/j.arr.2016.09.005

10.Barha, CK ja Liu-Ambrose, T. (2018). Treening ja vananev aju: sooliste erinevuste kaalutlused. Brain Plast. 4, 53–63. doi: 10.3233/BPL180067

For more information:1950477648nn@gmail.com