Abstraktne

Parkinsoni tõbi (PD) kujutab endast progresseeruvat neurodegeneratiivset liikumishäiret, millel puuduvad radikaalsed ravimeetodid. Taimepaar, mis koosnebCistanche deserticolajaAngelica sinensison tuntud traditsioonilise hiina meditsiini (TCM) kombinatsioon, mis väidetavalt leevendab PD-ga seotud kliinilisi sümptomeid. Sellesse uuringusse integreeriti võrkfarmakoloogia töövoog ja süvaõppe ennustusmudel, et paljastada selle taimepaari kandidaatravi sihtmärgid ja latentsed molekulaarsed mehhanismid PD vastu.

Aktiivsed keemilised koostisosadCistanche deserticola-Angelica sinensisotsiti ja filtreeriti TCMSP andmebaasi kaudu. PubChemi andmebaas esitas liitstruktuuriteavet. Ristumisanalüüs tuvastas 131 jagatud geeni ravimitega seotud sihtmärkide ja PD-haigusega seotud geenide vahel. Nende kattuvate geenide jaoks viidi läbi GO funktsionaalne rikastamine ja KEGG raja rikastamine. DeepPurpose'i süvaõppe tööriistakomplekti manustatud eelkoolitatud CNN_CNN_BindingDB mudelit kasutati molekulaarse valgu sidumisafiinsuse kvantitatiivseks ennustamiseks tüüpiliste fütokemikaalide ja keskuse sihtvalkude vahel.

Funktsionaalse rikastamise väljundid näitasid, et see taimne segu sekkub PD patoloogilise progresseerumiseni bioloogiliste vastuste kaudu, sealhulgas eksogeense stiimuli reaktsiooni, nakkusega seotud radade, lipopolüsahhariidide vastuse ja reaktiivse hapniku liikide stressireaktsiooni kaudu. Domineerivad KEGG signaalirajad hõlmasid nii keemilise kantserogeneesi-retseptori aktiveerimise rada kui ka AGE-RAGE signaaliülekande kaskaadi. Süvaõppe afiinsuse ennustus kinnitas tugevat seostumist peamiste bioaktiivsete koostisosade (sitosterool, kvertsetiin, arahhidonaat ja teised fütokemikaalid) ja PD-ga seotud sõlmvalkude (HIF1A, TP53, MYC, MAPK1, HSP90AA1, FOS, DCN1, AKT1, RELA1) vahel.

kollektiivseltCistanche deserticola-Angelica sinensisravimtaimede paar avaldab PD sekkumiseks mitmekomponendilist, mitme sihtmärgiga farmakoloogilist toimet. Selle toimeained moduleerivad autofagiat, raku apoptoosi, oksüdatiivse stressi homöostaasi ja neuroinflammatoorseid reaktsioone. See arvutuslik uuring annab esialgsed teoreetilised tõendid ja võrdlusallikad TCM-i ravimtaimede kombinatsioonidest saadud järgnevaks eksperimentaalseks valideerimiseks ja PD-vastaste ravimite sõeluuringuks.

Märksõnad: Parkinsoni tõbi; võrgufarmakoloogia; süvaõpe;Cistanche deserticola; Angelica sinensis; ravimtaimede paar; neuroprotektsioon; sihtmärgi ennustamine

1. Sissejuhatus

Parkinsoni tõbi (PD) on invaliidistav krooniline neurodegeneratiivne haigus, mida iseloomustab nigrostriataalsete dopamiinergiliste neuronite progresseeruv degeneratsioon. Tüüpilised kliinilised ilmingud hõlmavad puhkeolekut värinat, lihasjäikust, kehaasendi ebastabiilsust, bradükineesiat, millega kaasnevad mittemotoorsed sümptomid, nagu unehäired, haistmishäired, kõhukinnisus ja vaimne-kognitiivne kahjustus. Praegustes tavapärastes kliinilistes sekkumistes domineerib sümptomaatiline levodopa-põhine asendusravi, mis ei suuda ajutiselt leevendada motoorseid tunnuseid ega tagasi pöörata. Pikaajaline levodopa manustamine põhjustab sageli motoorseid tüsistusi. Seetõttu on uute neuroprotektiivsete terapeutiliste ainete avastamine ja väljatöötamine endiselt kiireloomuline kliiniline vajadus.

Traditsiooniline Hiina taimne meditsiin pakub neurodegeneratiivsete haiguste ravimite uurimiseks rohkelt kandidaatressursse.Cistanche deserticola(Rou-cong-rong) jaAngelica sinensis(Dang-gui) on TCM-i kliinilises praktikas sageli kombineeritud ravimtaimed. Kaasaegsed farmakoloogilised uuringud on kinnitanud nende kahe taimse materjali mitmeid bioloogilisi funktsioone.Cistanche deserticola, "kõrbe ženšenn", omab neuroneid kaitsvat, immunomoduleerivat, kasvajavastast ja seedetrakti reguleerivat toimet koos soodsate PMC bioohutuse profiilidega. Selle fenüületanoid-glükosiidkomponendid, nagu ehhinakosiid ja verbaskosiid, võivad leevendada oksüdatiivseid neuronaalseid kahjustusi, pärssida dopamiinergilise neuroni apoptoosi ja reguleerida autofagia voogu, näidates paljutõotavaid PD-vastaseid prekliinilisi toimeid.Angelica sinensiskasutatakse laialdaselt vere toitmiseks ja vereringe aktiveerimiseks TCM-i retseptides; selle ekstraktidel on põletikuvastane toime, reaktiivsete hapnikku liikide eemaldamise võime, vananemisvastased ja neurotroofsed omadused. Eeldatakse, et nende kahe ürdi kombineeritud kasutamine loob PD patsientidele sünergistlikke neuroprotektiivseid eeliseid.

Sellegipoolest on selle aluseks olev terviklik molekulaarne mehhanismCistanche deserticola-Angelica sinensisParkinsoni tõbe raviv ravimtaimede paar ei ole tavapäraste ühe sihtmärgiga laboratoorsete katsetega piisavalt selgitatud. Võrgufarmakoloogia metoodika simuleerib TCM-i valemitele iseloomulikku "mitmeühendilist, mitme sihtmärgi, mitme raja" meetodit, mis sobib suurepäraselt ravimtaimede kombinatsioonide mehhanismide dešifreerimiseks. Lisaks täiendab süvaõppepõhine ravimi sihtmärgi sidumise afiinsuse ennustamine traditsioonilist molekulaarse dokkimise töövoogu ja parandab ühendi ja sihtmärgi interaktsiooni suure läbilaskevõimega sõelumise tõhusust. DeepPurpose'i avatud lähtekoodiga teek pakub mitmeid eelkoolitatud närvivõrgu arhitektuure ravimite sihtmärgi koostoime prognoosimiseks; CNN_CNN_BindingDB mudel saavutab usaldusväärse jõudluse väikese molekuli ja valgu sidumisskoori hindamiseks.

Selles arvutuslikus uuringus integreerisime võrgufarmakoloogia analüütilise torujuhtme DeepPurpose'i süvaõppe mudeliga, et süstemaatiliselt uurida potentsiaalseid sihtmärke ja signaalikaskaade, mida moduleeribCistanche deserticola-Angelica sinensisPD vastu. Meie eesmärk oli paljastada selle taimepaari sünergiline molekulaarne mehhanism ja luua teoreetiline alus in vitro rakuanalüüsi ja in vivo loommudeli kontrollimiseks, kiirendades uute kandidaatravimite kasutamist Parkinsoni tõve ravis.

2. Materjalid ja meetodid

2.1 Andmestiku otsimine ja ühendi sihtmärgi sõelumine

Bioaktiivsed keemilised komponendidCistanche deserticolajaAngelica sinensissaadi TCMSP-st (Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform). Kandidaatühendite sõeluuringul rakendati kolme filtrikriteeriumi: suukaudne biosaadavus OB Suurem või võrdne 30 %; ravimisarnasuse DL 0,18 või suurem; vere-aju barjääri läbilaskvus BBB Suurem või võrdne –0,85. BBB läve seadistus tagab, et sõelutud fütokemikaalidel on teoreetiline võime ületada hematoentsefaalbarjääri ja toimida PD patoloogiaga seotud kesknärvisüsteemi kahjustustele, võttes arvesse PD patsientidel sageli esinevat hematoentsefaalbarjääri kahjustust.

PubChemi andmebaasist tehti päring filtreeritud ühendite kanooniliste SMILES-struktuuristringide kohta. Parkinsoni tõve haigusega seotud sihtgeenid koguti andmebaasidest GeneCards, OMIM, PharmGkb, TTD ja DrugBank. Pärast haigusega seotud geenikirjete konsolideerimist ja dubleerimist viidi läbi taimsete ühendite prognoositud sihtmärkide ja PD-ga seotud haiguse geenide lõikeanalüüs, et saada PD-ravi jaoks taimepaari ühised kattuvad sihtgeenid.

2.2 Valgu-valgu interaktsiooni (PPI) võrgustiku loomine

Kattuvad ühised sihtgeenid esitati andmebaasi STRING. Liigid täpsustati kuiHomo sapiens, confidence threshold was set to highest‑confidence score >0,9; muud parameetrid, mida hoitakse valgu-valgu interaktsioonivõrgu loomiseks vaikekonfiguratsioonina. Arvutati võrgu topoloogilised parameetrid, sealhulgas kraadikesksus (DC), vaheline tsentraalsus (BC), lähedustsentraalsus (CC), omavektori kesksus (EC). CytoNCA pistikprogramm Cytoscape tarkvaras teostas kahekordse jaoturi geenifiltrimise, et tuvastada keskuse sihtmärkgeenid. Esimesed filtreerimiskriteeriumid: BC suurem või võrdne 49,43, CC suurem või võrdne 0,15, DC suurem või võrdne 5,0, EC suurem või võrdne 0,05. Teise ringi rangem filtreerimine: BC suurem või võrdne 15,43, CC suurem või võrdne 0,54, DC suurem või võrdne 8, EC suurem või võrdne 0,14. Geenid, mis vastavad sekundaarsetele sõelumislävedele, määratleti selle taimepaari peamiste sõlmpunktidena PD vastu.

2.3 GO ja KEGG rikastamise analüüs

R-studio platvorm koos Bioconductori ökosüsteemi pakettidega (clusterProfiler, ggplot2 ja abisõltuvuspaketid) võeti kasutusele geeniontoloogia (GO) funktsionaalse rikastamise analüüsi jaoks ja Kyoto-Encyclopedia-of-Genes-and-Genomes (KEGG) raja rikastamise analüüsi jaoks 131 jagatud sihtmärgi jaoks. GO rikastamise analüüs hõlmab kolme kategooriat: bioloogiline protsess (BP), rakukomponent (CC), molekulaarne funktsioon (MF). P-väärtus< 0.05 was regarded as statistically‑significant enrichment threshold.

2.4 Süvaõppel põhinev sidumisafiinsuse ennustamine

DeepPurpose'i avatud lähtekoodiga süvaõppe tööriistakomplekti kasutati ravimi sihtmärgi sidumise afiinsuse ennustamiseks. Arvutamiseks valiti eelkoolitatud CNN_CNN_BindingDB mudel. Tuum-sihtvalkude aminohappejärjestused laaditi alla UniProti andmebaasist; kombineeritud SMILES-stringid saadi PubChemi andmebaasist. See konvolutsiooni-närvivõrgu hübriidmudel võtab SMILES-ühendjärjestuse ja sihtvalgu aminohappejärjestuse kahe sisendfunktsioonina ning väljastab kvantitatiivse sidumistugevuse skoori maatriksi ühend-sihtmärk-paaride jaoks. Sidumisennustusmaatriksi visualiseerimine viidi ellu, et näidata koostoime intensiivsust tüüpiliste taimsete paaride fütokemikaalide ja rummu PD-ga seotud valkude vahel.

3. Tulemused

3.1 Aktiivsed ühendid ja ravimi sihtmärgi kogumine

Pärast TCMSP andmebaasi otsimist ja kolmemõõtmelisi filtreerimiskriteeriume (OB suurem või võrdne 30%, DL suurem või võrdne 0,18, BBB suurem või võrdne -0,85) saadi seitse bioaktiivset fütokemikaali (sealhulgas mõlema ürdi üks ühine koostisaine)Cistanche deserticola-Angelica sinensisravimtaimede paar. Strawberry-Perli skript viis läbi siht-ID teisenduse, UniProti andmebaasi märkused ja standardiseeritud geeninimed; lõpuks omandati kokku 297 oletatavat ravimi sihtgeeni, mis olid seotud taimsete paaride ühenditega.

3.2 PD-ga seotud terapeutiliste sihtmärkide ristumise skriinimine

Mitmed haiguse geenide andmebaasid (GeneCards, OMIM, PharmGkb, TTD, DrugBank) integreeriti ja dubleeriti, saades kokku 11 208 PD-ga seotud haiguse geeni. Taimsete paaride sihtrühma ja loodud PD-haiguse geeniandmestiku lõikepunktide arvutamine131 tavalist ristuvat geeni, mis moodustas potentsiaalse terapeutilise sihtrühma, mis vahendas PD-vastaseid farmakoloogilisi toimeidCistanche deserticola-Angelica sinensis.

3.3 Põhijaoturi sihtmärgi tuvastamine PPI võrgust

131 jagatud sihtmärki imporditi teenusesse STRING, et luua valgu-valgu interaktsioonivõrk. Kaheastmeline topoloogiliste parameetrite filtreerimine CytoNCA pistikprogrammi abil sõeluti välja üksteist tuumajaoturi geeni:HIF1A, TP53, MYC, MAPK1, HSP90AA1, FOS, EGFR, RELA, STAT1, CCND1, AKT1. Need hub-geenid hõivavad bioloogilise võrgustiku keskse regulatiivse staatuse ja arvatakse, et need toimivad selle PD patoloogilist progresseerumist segava taimepaari peamiste toimesõlmedena.

3.4 GO funktsionaalse rikastamise ja KEGG raja rikastamise tulemused

GO rikastamise tulemused näitasid, et need jagatud sihtmärgid osalevad mitmetes bioloogiliste protsesside reaktsioonides: eksogeense stiimuli vastus, infektsiooniga seotud reaktsioon, lipopolüsahhariidide vahendatud põletikuline reaktsioon, reaktiivse hapniku liikide metaboolne reaktsioon. Molekulaarse funktsiooni tasemel avaldavad hub-valgud DNA-d siduvat transkriptsioonifaktorit, ubikvitiinitaolist valgu ligaasi siduvat funktsiooni ja tuumaretseptorit reguleerivat toimet. Vastavad rakukomponendi asukohad hõlmavad plasmamembraani mikrodomeene, membraaniparve ja rakusiseseid graanulite luumeneid.

KEGG raja rikastamise analüüs näitas märkimisväärselt rikastatud signaalikaskaade, mille hulgas on keemilise kantserogeneesi ja retseptori aktiveerimise rada ja AGE-RAGE signaaliülekanderada tüüpilised suure tähtsusega teed. Teised tähenduslikud kaskaadid hõlmavad PI3K-Akt signaaliülekannet, MAPK signaaliülekannet, IL-17 põletikureaktsiooni rada ja TNF-vahendatud põletikurada, mis on PD patogeneesi ajal tihedalt seotud neuronaalse oksüdatiivse stressi, neuroinflammatsiooni, raku apoptoosi ja autofagia regulatiivsete sündmustega.

3.5 Süvaõppe CNN_CNN_BindingDB sidumisafiinsuse ennustus

DeepPurpose CNN_CNN_BindingDB mudel ennustas sidumis- ja interaktsiooni tugevust tüüpiliste fütokemikaalide (yangambiin, suchilaktoon, stigmasterool, kvertsetiin, marckine, -sitosterool, arahhidonaat) ja üheteistkümne tuuma sõlmpunkti sihtvalgu vahel. Seondumisskoori soojuskaardi maatriks näitas, et mitmel ühendil, sealhulgas sitosteroolil, kvertsetiinil, markkiinil ja arahhidonaadil, oli tugev seondumisafiinsus enamiku sõlmpunkti sihtpunktidega, nagu AKT1, TP53, MYC, MAPK1, FOS, HIF1A ja STAT1. See süvaõppe arvutustulemus toetab hüpoteesi, et aktiivsed komponendid pärinevadCistanche deserticola-Angelica sinensistaimne paar võib otseselt suhelda PD-ga seotud põhivalkudega ja moduleerida nende bioloogilist funktsiooni.

4. Arutelu

Parkinsoni tõve patogenees hõlmab keerulist läbirääkimist oksüdatiivse stressi kahjustuse, neuroinflammatsiooni, valkude agregatsiooni, mitokondriaalse düsfunktsiooni, düsreguleeritud autofagia ja dopamiinergilise neuroni apoptoosi vahel. Ühemolekulilist monoteraapiat on raske mitmest faktorist tingitud neurodegeneratiivseid kahjustusi tagasi pöörata. TCM ürdipaarCistanche deserticola-Angelica sinensistöötab mitmekomponendilise sünergilise režiimi kaudu, sobitades PD-le iseloomuliku mitme patoloogilise omadusega. See uuring ühendas võrgustiku farmakoloogia ja süvaõppe sihtmärgi sidumise ennustuse, et eraldada selle võimalik PD-vastane molekulaarmehhanism.

Sõeluti seitse kvalifitseeritud bioaktiivset fütokemikaali, sealhulgas -sitosterool, kvertsetiin, arahhidonaat, stigmasterool ja muud hästi dokumenteeritud neuroprotektiivsed looduslikud tooted. Kokku 131 kattuvat geeni taimsete sihtmärkide ja PD-haiguse geenide vahel näitasid selle taimepaari laiaulatuslikku sekkumist PD patoloogilise võrgustiku jaoks. PPI võrgust filtreeriti 11 jaoturgeeni (HIF1A, TP53, MYC, MAPK1, HSP90AA1, FOS, EGFR, RELA, STAT1, CCND1, AKT1). Need hub-geenid on rakkude ellujäämise, põletiku ja oksüdatiivse stressi vastuse kesksed regulaatorid. AKT1 kuulub PI3K-AKT signaaliraja põhisõlme; selle fosforüülimise staatus kontrollib raku apoptoosi ja autofagia protsessi dopamiinergilistes neuronites. TP53 vahendab DNA kahjustusest põhjustatud neuronaalset apoptoosi; MAPK1 osaleb stressiga aktiveeritud mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi kaskaadis, mis hõlbustab neuronite surma oksüdatiivse stressi tingimustes. HIF1A moduleerib hüpoksilis-põletikulist reaktsiooni kesknärvisüsteemi mikrokeskkonnas. RELA ja STAT1 on võtmetähtsusega transkriptsioonifaktori molekulid NF-κB juhitud neuro-põletikulise signaaliülekande jaoks.

KEGG rikastamise analüüs tõstis esile AGE-RAGE signaaliülekanderaja kui kriitilise rikastatud raja. Ebanormaalne AGE-RAGE-telje aktiveerimine võib vallandada NF-κB-sõltuva põletikulise faktori vabanemise, süvendada substantia-nigra neuronite oksüdatiivset stressikoormust ja kiirendada PD progresseerumist, mis on kooskõlas varem avaldatud neurodegeneratsiooni mehhanismi uuringutega 甘肃中医药. PI3K-Akt rada on samuti oluliselt rikastatud. Taimsete paaride koostisosad võivad pärssida mikrogliia üleaktivatsiooni ja põletikueelset tsütokiini sekretsiooni (TNF-, IL-17 jne), vähendada põletikuliste neuronite kahjustusi. GO bioloogilise protsessi rikastamine näitas reaktiivsete hapnikuliikide reaktsiooni silmatorkavat rikastamist, mis näitab, et antioksüdantne toime on selle taimepaari üks oluline neuro-kaitsemehhanism.

Erinevalt tavapärasest molekulaarse dokkimise simulatsioonist rakendasime ühendi sihtmärgiga seondumise afiinsuse hindamiseks DeepPurpose CNN_CNN_BindingDB süvaõppe mudelit. Konvolutsioonilise närvivõrgu mudel õpib BindingDB andmebaasist tohutuid eksperimentaalseid sidumisandmeid, mis annab suure läbilaskevõimega kvantitatiivse prognoosi taimsete väikemolekulide ja sihtvalkude vahelise interaktsiooni kohta. Prognoositud soojuskaardi maatriksil – sitosteroolil, kvertsetiinil ja arahhidonaadil on suurepärane seondumispotentsiaal enamiku hub-valkude suhtes, mis viitab sellele, et need koostisosad võivad toimida peamiste efektormolekulidena anti-PD aktiivsuses.Cistanche deserticola-Angelica sinensis.

Sellel arvutuslikul uurimistööl on endiselt omased piirangud. Kõik järeldused on tuletatud in-silico prognoosist; täiendavad rakutasandi katsed ja PD-loommudeli valideerimine on asendamatud, et kontrollida ühendi ja sihtmärgi interaktsiooni ja rada reguleerivaid toimeid. Lisaks fikseerisid meie sõelumiskriteeriumid OB, DL ja BBB parameetrid; mõned madala biosaadavusega koostisosad võidakse välja filtreerida, samas kui taimse suukaudse manustamise järgseid metaboolseid transformatsioone ei võetud arvesse. Edasine töö peaks integreerima seerumi farmakokeemia, et tuvastada tegelikud vere-aju barjääri läbivad prototüüpühendid ja metaboliidid, mis on saadud suukaudsest ravimtaimede paarist.

Translatsioonilise rakenduse vaatenurgast pakub see uuring kandidaatühendite nimekirja ja põhieesmärkide komplekti, mis toetab uute ravimite sõeluuringuid ja ravimtaimede ekstraktide koostise optimeerimist PD täiendava ravi jaoks.

5. Järeldus

Kokkuvõtlikult võib öelda, et selles uuringus võeti kasutusele võrkfarmakoloogia koos süvaõppe prognoosimise töövooga, et süstemaatiliselt uurida võimalikku ravimehhanismi.Cistanche deserticola-Angelica sinensistaimepaar Parkinsoni tõve vastu.

Kokku saadi seitse bioaktiivset fütokemikaali ja 131 ristuvat PD-ga seotud terapeutilist sihtmärki; tuvastati üksteist tuuma jaoturi geeni: HIF1A, TP53, MYC, MAPK1, HSP90AA1, FOS, EGFR, RELA, STAT1, CCND1, AKT1.

Rikastusanalüüsi tulemused näitasid, et see taimne paar moduleerib mitmeid bioloogilisi sündmusi, sealhulgas reaktiivse hapniku liigi stress, neuropõletik, autofagia ja apoptoos. AGE-RAGE, PI3K-Akt, MAPK, TNF ja IL-17 signaalirajad osalevad selle anti-PD farmakoloogilises protsessis.

Süvaõppega CNN_CNN_BindingDB seondumisafiinsuse ennustus kinnitas, et tüüpilistel fütokemikaalidel, nagu sitosterool ja kvertsetiin, on soodne seondumisvõime keskuse sihtvalkudega.

TheCistanche deserticola-Angelica sinensisürdipaar ravib PD-d mitmest ühendist koosneva mitme sihtmärgi ja mitme raja tervikliku mustriga. See in-silico uuring pakub arvutuslikku viidet TCM-i päritolu neuroprotektiivsete ainete edasiseks eksperimentaalseks kontrollimiseks ja arendamiseks Parkinsoni tõve sekkumiseks.

Viited

[1] Hiina Rahvavabariigi farmakopöa komisjon. Hiina farmakopöa (I köide)[M]. Peking: China Medical Science Press, 2020.

[2] Jenkins H E, Tolman A W, Yuen C M jt. Multiresistentse tuberkuloosi esinemissagedus lastel: süstemaatiline ülevaade ja üldised hinnangud [J]. Lancet, 2014, 383 (9928): 1572–1579.

[3] Donovan J T, Thu D D A, Phu N H jt. Xpert MTB/RIF Ultra versus Xpert MTB/RIF tuberkuloosse meningiidi diagnoosimiseks: prospektiivne, randomiseeritud, diagnostilise täpsusega uuring[J]. Lancet Infectious Diseases, 2020, 20 (3): 299–307.

[4] Wang L J, Yi H Y, Liang X J jt. Plasma TNF- ja fosforüülitud-syn on Parkinsoni tõvega patsientidel seotud väsimusega [J]. Journal of Neuroimmunology, 2023, 385:578222.

[5] Chen J, Zheng Z W, Li M Q jt. Monoketeeniühendite kui uudsete potentsiaalsete Parkinsoni tõve tekitajate kavandamine, süntees ja hindamine ER stressi allasurumisel AKT[J] kaudu. Bioorgaaniline keemia, 2023, 136:106543.

[6] Wang Z F, Huang P E, Wang N B jt. -asaroon inhibeerib autofagiat, aktiveerides Parkinsoni tõve depressiooni rotimudelis PI3K/Akt/mTOR rada [J]. Behavioral Brain Research, 2024,465:114966.