Epigallokatehhiin-3-gallaat (EGCG): uued terapeutilised perspektiivid neuroprotektsiooni, vananemise ja neuropõletike jaoks kaasaegsel ajastul, 2. osa

Neid fakte silmas pidades on ravistrateegiad enamasti sümptomaatiline ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (MSPVA-dega), mis vähendavad AD riski ja aeglustavad progresseerumist, kuid ainult prospektiivsetes vaatlusuuringutes peatades tsüklooksügenaas2 (COX-2) või prostaglandiini E2 retseptor, mis aktiveerib fagotsütoosi mikrogliia poolt, käivitab peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud gamma-retseptori (PPAR-) ja A42 selektiivse vähenemise [19].

Viimastel aastatel on inimesed pööranud üha rohkem tähelepanu oma mälu kaitsmisele. Paljud inimesed usuvad, et mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA-de) pikaajaline kasutamine võib mälu kahjustada. Olemasolevad uuringud näitavad aga, et see mure võib olla põhjendamatu.

MSPVA-d on ravimite klass, mida kasutatakse laialdaselt valu, palaviku ja põletiku leevendamiseks, nagu aspiriin, ibuprofeen ja naprokseen. Need toimivad, blokeerides ensüümi organismis, mis omakorda vähendab põletikulist vastust. Mõned varased uuringud näitasid, et neil ravimitel võib olla mälule negatiivne mõju, kuid olemasolevad suuremahulised randomiseeritud kontrollitud uuringud ei ole seda mõju leidnud.

Rahvusvahelises uuringus uurisid teadlased suukaudsete MSPVA-de ja kognitiivsete häirete riski vahelist seost. Nad uurisid 2721 inimest vanuses 65–96 aastat, kes sooritasid kognitiivsete võimete teste viis aastat järjest. Tulemused näitasid, et suukaudsed mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, eriti valuvaigistid, olid seotud väiksemate kognitiivsete riskidega. Seevastu kui teadlased analüüsisid õppimise inhibiitoreid ja teisi valuvaigisteid eraldi, olulisi korrelatsioone ei leitud.

Teadlased tõid välja, et mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite terapeutilise toime tõttu võib nende ravimite pikaajaline kasutamine vähendada krooniliste põletikuliste haiguste all kannatavate patsientide riski. Põletik on seotud ajufunktsiooni vähenemisega, seega võivad MSPVA-d aidata kaitsta mälu, vähendades põletikku. Lisaks ei leidnud teadlased selles uuringus seost mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ja Alzheimeri tõve või muude dementsuse riskide vahel.

Üldiselt ei ole teadusuuringud mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ja mälu vahelist negatiivset seost täielikult kinnitanud. Kui te võtate füüsilise ebamugavuse leevendamiseks pikaajalisi suukaudseid mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid, ei pea te muretsema mälule avalduvate kahjulike mõjude pärast. Siiski soovitame seda tüüpi ravimite kasutamisel pöörduda oma arsti poole ja järgida arsti nõuandeid. Mälu kaitsmisel on sama oluline järgida tervislikke eluviise ja luua positiivseid harjumusi, nagu igapäevane sobiv liikumine, mõistlik toitumine ja sotsiaalsed tegevused, eneseteadvuse parandamine ja uute oskuste õppimine jne. Kaitseme ja arendame koos oma mäluoskusi. On näha, et peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, kuna Cistanche deserticola omab antioksüdantset, põletikuvastast ja vananemisvastast toimet, mis võib aidata vähendada oksüdatsiooni ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi närvisüsteemi tervis. Lisaks võib Cistanche deserticola soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seega närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimist ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Lühimälu parandamiseks klõpsake nuppu Tea

Toidu- ja ravimiamet (FDA) on heaks kiitnud atsetüülkoliinesteraasi inhibiitoreid (AChEI) (rivastigmiin ja donepesiil) ja NMDA retseptori antagonisti (memantiin) ravimeid, et leevendada vastavalt kolinergilist ja glutamatergilist lagunemist/eksitotoksilisust, mis põhjustab AD patoloogiast põhjustatud sünapsi häireid. 32–34]. Praegused ravimid on haigust modifitseerivad ained, mis keskenduvad peamiselt A levikule, kuid need on kliinilistes uuringutes ebaõnnestunud [35].

Teised suunatud strateegiad on sirtuiinid (SIRT), mida on hiljuti seostatud vanusega seotud haigustega, ja kaspaasid, mis on seotud apoptoosi ja autofagiaga [36]. Viimasel ajal on rohkem uuringuid keskendunud riskifaktorite ja kaasuvate haiguste, eelkõige toitumise ja rasvumise [37], tserebrovaskulaarsete (aju reniin-angiotensiini süsteem (RAS) [38]) ja energia düsregulatsiooni [39] ennetamisele.

2.3. Valkude agregatsioon AD: amüloidbeeta (A) roll

Ulatuslikud uuringud on seostanud APP ja AD patogeneesi [40]. Adhesioon APP-ga toimub kahel ainulaadsel viisil: -sekretaas, proteolüütiline ensüüm, mis käivitab mittenamüloidogeense raja, mis viib APP liitumiseni A-piirkonnas, mille tulemuseks on A-põlvkond. APP kinnitumine sekretaasi poolt tekitab sekreteeritud APP (sAPP) ja järelejäänud fragmendi C terminali (-CTF).

Teine viis hõlmab BACE-katalüüsitud APP-i kinnitumist, mis soodustab A moodustumist ja amüloidogeenset rada. BACE lõhustamine tekitab -sekreteeritud APP (sAPP) ja APP c-terminaalse fragmendi -CTF. C-otsa jäänused (ja CTF) on -sekretaasi, universaalse multimeerse proteaasi substraadid. -CTF seondumine -sekretaasiga annab lühendatud nonamüloidogeense peptiidi (p3).

Kuid -CTF-i järgimine soodustab A levikut. A on tõend amüloidnaastude peamise valgulise jäägi olemasolust AD ajus [41]. APP intratsellulaarne domeen (AICD) tekib -sekretaasi liitumise kaudu nii amüloidogeenses kui ka nonamüloidogeenses rajas. Enamik amüloid-beeta jääke on A 40 pikkused; kõige patogeensem on aga piklik variant A 42.

Võimalik järeldus on, et A-oligomeeride pidev kokkupanek põhjustab sünaptilisi kahjustusi, mis kulmineeruvad neurodegeneratsiooniga [3]. Viimased uuringud on näidanud, et A võib aktiveerida mikrogliia ja soodustada kroonilist põletikulist seisundit, mille tulemuseks on reguleerimata põletikueelse tsütokiini vabanemine, mis viib neurodegeneratsioonini [42,43].

Alasmari jt. [40] näitasid, et põletikueelsed tsütokiinid võivad vahendada A neurotoksilisust APP-valgu homöostaasi/metabolismi kaudu. A-d on seostatud ka raua düshomeostaasi põhjustamisega, stimuleerides mikrogliia oksüdatiivset stressi, mis põhjustab neurodegeneratsiooni [44, 45].

2.4. Tau valk: neurofibrillaarsed puntrad ja agregatsioon AD-s

Tau on seotud mikrotuubulitega seotud valkude (MAP) perekonnaga, mis asuvad peamiselt neuronites, toimivad mikrotuubulite toetamiseks ja aitavad kaasa õigele rakukaubandusele ja rakkude tsütoskeleti karkassidele. Tau valk aitab kaasa neurofibrillaarsete tangide moodustumisele oksüdatiivse fosforüülimise või apoptootilise funktsiooni kahjustuse tõttu [46].

Tau muutub patoloogiliseks hüperfosforüülimise tõttu, mis tekib tau-valgule mõjuva ebastabiilse kinaasi ja fosfataaside tõttu [47]. Tau fosforüülimist on seostatud N-metüül-D-aspartaadi retseptoriga (NMDAR) postsünaptilistes kohtades, mis võib olla seotud PD-s esineva sünaptilise ebastabiilsusega [48].

Tau-s esineva filamentide agregatsiooni mehhanismi uuritakse endiselt. Üheks mehhanismiks on postuleeritud fibrillogeneesi protsess (sarnane A-fibrillogeneesiga).

Esiteks toimub valgu dimerisatsioon disulfiidsildade või ioonsidemete paigutuse kaudu; seejärel järgneb tuumastumise faas, kus dimeerid koonduvad ise, et tekitada oligomeere; lõpuks toimub pikenemise faas, mille käigus oligomeerid paksenevad.

Leiti, et tau autosomaalsed dominantsed mutatsioonid mikrotuubulitega seotud valguses (MAPT), tau kodeerivas geenis, põhjustavad frontotemporaalset dementsust koos parkinsonismiga (FTPD-17 mutatsioon) [49].

3. Põletiku roll

Praegused uuringud on viinud neuropõletikuni, mis on neurodegeneratsiooni tekkes oluline tegur. Kaasasündinud immuunvastus viirusinfektsioonile või traumaatilisele ajukahjustusele kutsub esile gliiarakkude, st mikrogliia ja astrotsüütide aktivatsiooni, mis on immunoregulatiivse kesknärvisüsteemi (KNS) homöostaasi jaoks olulised [50].

See regulatsioon viiakse läbi mikrogliia ja astrotsüütide vahelises koostöös protsesside seerias, mis põhjustab erinevate molekulaarsete intervallidega tooneurodegeneratsiooni, mis hõlmab rakusurma vahendamist, sünaptilist remodelleerimist ja ka immuunsignaalide regulatsiooni, st (a) apoptoos, (b) nekroptoos, ( c) autofagia, (d) retrograadne degeneratsioon, (e) Walleri degeneratsioon, (f) demüelinisatsioon ja (g) astrogliopaatia [51].

Komplemendi süsteem toimib pöördelise rajana kesknärvisüsteemi mikrokeskkonnas ägeda ja kroonilise neuropõletiku vastastikuse mõju reguleerimisel ning seosed kesknärvisüsteemi immuunregulatsiooni mõistmisega [52–54].

Neuropõletik on tavaliselt kasulik väliste stressorite õigeks kontrollimiseks. Siiski võib see muutuda kahjulikuks, kui immuunvastus on immunosestseeruva vananemise tõttu pikenenud (või krooniline), mis põhjustab immuunsüsteemi signaalide reguleerimise häireid, mis kulmineeruvad neurodegeneratiivse patogeneesiga [55, 56].

De Oliveira et al. [57] arutavad loodusliku energia (mitokondriaalse) homöostaasi häireid mitokondriaalse kahjustusega seotud molekulaarsete mustrite (mDAMP) poolt, mis võivad põhjustada retseptori vahendatud (NOD-sarnase retseptori (NLR) ja TLR) põletikulise immunoloogilise vastuse kaskaadi. Jätkuvad uuringud keskenduvad kroonilise põletiku ja AD vahelisele seosele.

3.1. Mikrogliia ja vananemise põhjustatud kurnav mõju

Microglia on kesknärvisüsteemi spetsialiseerunud makrofaagid. Mikrogliia toimib kesknärvisüsteemi mikrokeskkonna jälgimisel kuue jaotuse kaudu: (1) proliferatsioon, (2) morfoloogiline transformatsioon, (3) liikuvus ja migratsioon, (4) rakkudevaheline side, (5) fagotsütoos ja (6) proteostaas. Mikrogliia erinevad teistest gliiarakkudest, nagu astrotsüüdid, oma hematopoeetilise päritolu ja peamise vastuse poolest patogeeni infektsioonile ja vigastusele [58].

Mikroglia sisaldab palju makrofaagidega seotud markereid, st CD11b ja CD14. Need rakud aktiveeritakse kas klassikalise või alternatiivse komplemendi süsteemiga; Klassikaliselt aktiveerub mikrogliia patogeeni sissetungi tõttu ja käivitab peamise histo-ühilduvuskompleksi II (MHC-II), mis värbab T-rakke ja muid põletikueelseid vahendajaid.

Need sisaldavad ka paljusid jälgimisel toimivaid retseptoreid, nagu mustrituvastuse retseptorid (Tolllike retseptorid (TLR)), retinoehappega indutseeritavad geeni-I-sarnased retseptorid (RIG-1 sarnased retseptorid) ja nukleotiide siduv oligomerisatsiooni domeen. -sarnased retseptorid (NOD-sarnased retseptorid).

Valgutuvastusretseptorid (PPR-id) tajuvad patogeeni äratundmise molekulaarmustreid (PAMP), samas kui TLR-id tuvastavad kahjustustega seotud molekulaarmustreid (dAMP-sid) [59, 60]. AD korral näib progresseerumine muutvat mikrogliiarakud nende tihedate agregaatide lagundamisel vähem tõhusaks [61]. .

Microglia sisaldab ka paljusid teisi retseptoreid, näiteks ioonikanaleid, mis aitavad mikrogliia tuvastada kahjustatud või nekrootilistest rakkudest väljutatud haigusega seotud molekulaarseid mustreid (DAMP-sid) ja mängivad rolli prahi eemaldamisel ja kudede paranemise stimuleerimisel pärast kesknärvisüsteemi vigastust, näiteks purinergilise retseptorina ja arenenud glükatsiooni lõpptoodete (RAGE) retseptorina.

Purinergilised P2-purinoretseptorid jagunevad kahte alarühma: ionotroopsed retseptorid (P2X-retseptorid), mis loovad adenosiintrifosfaadi (ATP) poolt avatavaid ioonikanaleid, ja metabotroopsed retseptorid (P2Y-retseptorid), mis seovad puriine või pürimidiine ja algatavad allavoolu signaaliülekandeid G-proteiini kaudu. sidestatud retseptorid (GPCR-id) [62].

Vigastatud rakkudest väljutatud nukleosiidtrifosfaadid (NTP-d) võivad kinnituda P2X- või Y-retseptoritele ja stimuleerida põletikueelseid transkriptsioonimediaatoreid transkriptsioonifaktori, tuumafaktori kappa B (NF-κB) ja aktivaatorvalgu I (AP1) kaudu. Samuti on näidatud, et mikrogliia suhtleb astrotsüütidega ja intensiivistab immuunvastust. Mikrogliia on neurovaskulaarse küpsemise oluline tegur ja osaleb angiogeneesis [63].

See roll on võimaldanud ulatuslikke uuringuid selle seostamiseks mitmesuguste ajuga seotud haigustega, nagu isheemiline insult, ajukasvajad ja neurodegeneratiivsed häired.

Vananemine põhjustab füsioloogiliste funktsioonide ja käitumuslike võimete järkjärgulist vähenemist, mis avaldub organismi paljudes faasides, eriti kesknärvisüsteemis [64]. Mikrogliia kogeb palju vanusega seotud muutusi, mis soodustavad kroonilist kerget põletikulist keskkonda, st suurenenud tootmist. põletikuliste tsütokiinide ja ROS. Uuringud on näidanud, et normaalne ajumass atrofeerub 2–3% kümnendi jooksul pärast 50. aastat [64].

Magnetresonantstehnoloogiat (MRT) ja vokslipõhist morfomeetriat kasutades esinesid atroofiad peamiselt halli ja valge aine mahu muutustes prefrontaalses, parietaalses ja ajalises piirkonnas. Lisaks vähenevad vanusega keerulised õppimisfunktsioonid. Rakutasandil põhjustab vananemine telomeeride kahanemist ja tuumori supressorgeenide initsiatsiooni, DNA kahjustuste kompileerimist, oksüdatiivset stressi ning põletikuliste tsütokiinide pro- ja inhibeeriva aktiivsuse tasakaalustamatust.

Mosher ja Coray [65] tegid olulise väite: "Mikrogliia vananemise tunnuseid võib mõnikord iseloomustada ka düsfunktsionaalsete ja isegi hüperreaktiivsete reaktsioonidega." On oletatud, et kumulatiivne stimulatsioon vastusena süsteemsetele infektsioonidele kogu elu jooksul põhjustab süsteemset põletikku, põhjustab rakkude hüperaktiveerumist ja aitab kaasa neurodegeneratsioonile.

Lisaks põhjustab ROS-i konstrueerimise suurenemine hematoentsefaalbarjääri (BBB) ​​läbilaskvuse kaudu neuronite ja teiste ajurakkude halvenemist ning süvenenud süsteemset põletikku [65].

Uuringud on näidanud, et mikrogliia vohamine ja eneseuuenemine suureneb koos vanusega.

Siiski arvatakse, et see progresseeruv mikrogliia kokkupanek on kompenseeriv mehhanism vajaliku kaitse taseme säilitamiseks kogu mikrogliia populatsiooni eest, kuna üksikud rakud muutuvad vanusega vähem võimeliseks [65]. Morfoloogilised muutused AD-s näitavad, et mikrogliia protsessid on lühikesed, paksud ja halvasti hargnenud [65]. Mikrogliia liikuvus väheneb vanusega ja see näitab nõrgenenud reaktsioone eksogeense ATP ja laser-indutseeritud fokaalsete kudede vigastuste suhtes.

Vananenud mikrogliia näitab paljude põletikueelsete markerite, nagu MHCII, antigeenide, CD11b/CR3 ja CD14, üleekspressiooni. Samuti on näidatud, et mikrogliia aktiveerimise ja põletikuliste reaktsioonide normaalsed vahendajad on vananemise tõttu piiratud [66].

Mikroglia moduleerib tavaliselt immuunsüsteemis osalevaid fagotsütootilisi protsesse. Siiski vähendab vananemine neid protsesse, mida tõendavad düsreguleeritud proteostaasi rajad, mis hõlmavad chaperone-vahendatud valkude voltimise ja stabiilsuse, valgukaubanduse, valkude lagunemise, autofagia ja proteinsiini AD kompileerimise katkemist [65].

For more information:1950477648nn@gmail.com