Endogeensed neuroprotektsiooni mehhanismid: tugevdada või mitte olla 2. osa

3.3. "Mitte täna" Apoptoos

Apoptoos on kaspaasist sõltuv programmeeritud rakusurm (PCD), mis säilitab raku plasmamembraani ja organellide terviklikkuse [113]. Selle düsregulatsioon on paljude vähivormide ja neurodegeneratiivsete või põletikuliste patoloogiate põhjus.

Apoptoos on normaalne rakusurma protsess, mis mängib olulist rolli organismide tasakaalu säilitamisel, kahjustatud rakkude eemaldamisel ja kudede tervise säilitamisel. Apoptoos mängib võtmerolli ka paljude haiguste puhul.

Mälu on inimese füsioloogias ja psühholoogias väga oluline uurimisvaldkond, mis hõlmab meie aju, närvisüsteemi ja psühholoogilisi protsesse. Meie mälu määrab meie võime õppida, mõelda ja töötada.

Uuringud on näidanud, et apoptoosil on oluline mõju mälule, eriti eakatel. Eakatel inimestel on ajurakkude apoptoosi kiirus oluliselt kiirenenud, mis viib nende kognitiivsete võimete, õppimisvõime ja mälu languseni.

Paljud teadlased on aga leidnud ka, et mõned meetodid võivad soodustada ajurakkude taastumist ja kasvu ning ennetada apoptoosi. Need meetodid hõlmavad õiget treeningut ja toitumist, ravi saamist, aktiivset stressiga toimetulekut jne.

Kokkuvõttes on seos apoptoosi ja mälu vahel väga tihe. Sobivad meetodid võivad ennetada ajurakkude apoptoosi, soodustada ajurakkude taastumist ja kasvu ning parandada mälu ja kognitiivseid võimeid. Pöörakem tähelepanu oma tervisele, suhtugem elusse positiivselt ning suhtugem elusse tervemalt ja positiivsemalt! On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, kuna sellel on antioksüdantne, põletikuvastane ja vananemisvastane toime, mis võib aidata vähendada oksüdatsiooni ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi aju tervist. närvisüsteem. Lisaks võib Cistanche soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seeläbi närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimisvõimet ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Lühimälu parandamiseks klõpsake nuppu Tea

Kaspaasist indutseeritud surm on väga kontrollitud protsess, mis vajab lõpliku rakusurma esilekutsumiseks mitme mängija koordineeritud käivitamist [114]. Apoptoositaolisi surma tunnuseid leidub amüotroofilise lateraalskleroosi (ALS) hiirte mudelites, AD või PD, kuigi pole selge, kas see on neuronite hävimise lõplik toimepanija [115].

Evolutsiooni käigus on rakud välja töötanud mitmeid mehhanisme, et vältida nende surma, kui see on ebavajalik, või enneaegse PCD vältimiseks. Rakud vallandavad tõhusa apoptootilise surma ainult siis, kui tasakaal apoptoosi soodustava või vastase mehhanismi vahel surub need surma poole.

Tuginedes meie in vivo mudelitele, täheldasime, et RA indutseerib apoptootilisi, aga ka apoptootilisi radu ning nende tasakaal viib alternatiivse ja tundmatu surmani, mis ei ole klassikaline apoptoos [2].

Viimased selle valdkonna publikatsioonid viitavad sellele, et kaspaasid toimivad ka närvisüsteemi ümberkujundamise teel, soodustamata rakkude surma [116] ja nende aktiivsus sõltub nende subtsellulaarsest asendist. Seetõttu võib neurodegeneratiivsetes kudedes leiduvatel kaspaaside aktiivsetel vormidel olla surmaga mitteseotud roll ja lõplik neuroni surm toimub muude surmavate mehhanismide kaudu.

Apoptoosi võivad takistada anti-apoptootilised rajad, mida juhivad kolm valgu perekonda: FLICE-inhibeerivad valgud, Bcl-2 ja Apoptoosivalkude inhibiitorid (IAP). IAP-d avaldavad isheemiamudelis neuroprotektsiooni [27] või väldivad MN-i surma pärast närvikahjustust vastsündinute staadiumides [28]. Arvatakse, et IAP-d vastutavad neuronite surma blokeerimise eest pärast aksotoomiat täiskasvanueas [29].

Samas suunas on PD patogeneesi kaasaaitajaks kirjeldatud X-seotud-IAP (XIAP) translatsioonijärgset modifikatsiooni, mis blokeerib selle anti-kaspaas3 funktsiooni [117].

Isheemiline eelkonditsioneerimine, mis vähendab osaliselt isheemia kahjulikku mõju, toimib IAP-de kaudu ja võimaldab rakkudel pärast kaspaasi kaskaadi aktiveerimist ellu jääda [30].

IAP vahendab ka gliiarakkudest pärineva neurotroofse faktori (GDNF) ellujäämist soodustavat toimet MN-idele pärast vastsündinute aksotoomiat [28]. Teised molekulaarsed rajad, mis väldivad rakusurma pro-apoptootiliste valkude moduleerimise kaudu, on ekstratsellulaarsed signaaliga reguleeritud kinaasid (ERK) ja AKT.

Selles mõttes on AKT rada kirjeldatud kui ellujäämist soodustavat mängijat, blokeerides apoptoosi [31]. AKT inhibeerib apoptoosi indutseerijat p53, soodustades selle lagunemist ja blokeerib seetõttu selle pro-apoptootilisi võimeid [32–34].

Vastasel juhul võivad kaspaasid AKT-d inhibeerida selle lõhustamise teel, mis viitab rakkude ellujäämise ja surma peenhäälestatud modulatsioonile [118]. Teisest küljest fosforüülib AKT aktiivsus Forkhead box valgu O (FOXO) transkriptsioonifaktoreid. Need on seotud apoptoosiga [119] ja nende modifikatsioonide tulemusena suureneb rakkude ellujäämine [35].

FOXO-de AKT-sõltuv fosforüülimine väldib tuuma sisenemist, vältides proapoptootiliste geenide, nagu Bcl-2-interakteeruv rakusurma vahendaja (BIM) või Bcl-2 üheksateist kilodaltonine interakteeruv valk, esilekutsumist. 3 (Bnip3) [119–121].

Teisest küljest häälestavad FOXO transduktsioonijärgsed modifikatsioonid nende transkriptsioonivõrku rakus, liigutades seda apoptoosi asemel autofagia induktsiooni poole [54, 121–123].

Seetõttu on FOXO perekonna spetsiifiline moduleerimine uudne viis neuronite ellujäämise soodustamiseks, inhibeerides apoptoosi [54,124]. Lõpuks soodustab neuronaalne aktiivsus ka apoptoosivastast aktiivsust NMDA-sõltuvate anti-apoptootiliste geenide ülesreguleerimise kaudu [125,126].

Mõned neist ülesreguleeritud geenidest võimaldavad mitokondritel muutuda stressi suhtes vastupidavamaks [126], aidates rakul solvangu üle elada.

3.4. Taaskinnitus Anti-Anoikise poolt

Raku ja rakuvälise maatriksi (ECM) vaheline koostoime on oluline selle õigeks funktsionaalseks integreerimiseks koesse. Kui see läbirääkimine ära hoitakse, sureb rakk PCD kaudu, mida nimetatakse anoikiks ja millel on ühised teed apoptoosiga.

Huvitav on see, et sisemiste anoikise programmide lagunemine annab kasvajarakkudele pahaloomulised kasvajad, andes neile piisavalt tsellulaarset vastupidavust, et põgeneda ja uuesti kinnituda teiste kudedega ilma suremata [127, 128].

Nende interaktsioonide peamised efektorid on integriini valgud, mis moodustuvad subühikute ja subühikute kombineerimisel. See kombinatsioon määrab ligandi spetsiifilisuse ja rakusisese signaaliülekande. ECM-signaalid edastatakse neuronitesse integriinide kaudu, mis on olulised raku kuju, ellujäämise, liikuvuse, proliferatsiooni, arengu, neuronaalse ühenduvuse ja sünaptilise plastilisuse jaoks [129].

Integriinid on olulised ka kasvufaktorite rakusiseseks signaalimiseks [130], mis on hästi tuntud neuronaalse ellujäämise modulaatorid, blokeerides surma soodustavaid mehhanisme.

1 integriini subühik on raku-ECMinteraction jaoks hädavajalik ning selle blokeerimine on piisav anoikide [36] ja neuronaalse apoptoosi [131] käivitamiseks. Peale selle on selle subühiku rakusisene signaalimine seotud võrkkestalganglioni rakkude [132] ellujäämisega ja nende defektid esinevad neurodegeneratiivsete häirete korral [133].

Sellegipoolest on rakud välja töötanud anoikisevastased alamprogrammid, et võidelda surma vastu, mille käivitavad türosiinkinaasid, väikesed GTPaasid [128], NF-κB [134], PI3K/AKT, protoonkogeeni türosiin-proteiinkinaas (Src) või ERK teljed ja autofagia [135 136].

NF-κBmoduleerib anti-anoikisid, käivitades anti-apoptootilisi valke nagu Bcl-2 ja IAP1 [135], samas on PI3K/AKT roll rakkude ellujäämises laialdaselt dokumenteeritud ja see aitab kaasa diferentseerunud rakkude ellujäämisele [36,37]. . ECM-i eraldumine kutsub esile ka autofagiat, mis on enesekaitsemehhanism, mis viib möödaviigu apoptoosini [135]. Need tõendid viitavad taas keerukale võrgustikule enesekaitsemehhanismide vahel. Anoikis esineb ka neuronite surma korral pärast TBI-d, kuna suureneb ECM-valke hävitava maatriksi metalloproteinaasi (MMP) tase [137].

MMP ekspressiooni ja tasemeid muudetakse pärast neurotraumat ning neil on erinev roll aksonite degeneratsioonis, gliia armi moodustumises ja sünaptilises remodelleerumises. Seoses neuronite ellujäämisega avaldab MMP9 inhibeerimine ajuisheemia korral kaitsvat toimet, vähendades laminiini lagunemist [38]. MMP-d on samuti seotud neurodegeneratsiooniga [138].

Hiljutised uuringud kirjeldasid, et MMP9 inhibeerimisel on ALS-hiirte mudeli [39, 40] ja AD mudelite [41] motoorses üksuses kaitsev toime. Seetõttu säilitavad spetsiifiliste MMP-de inhibeerivad ravimeetodid neuronites kaudselt anoikisevastase programmi, hõlbustades selle ellujäämist.

3.5. Tsütoskelett ja mootorsõidukid

Neuronaalne tsütoskelett koosneb kolmest erinevast struktuursest kompleksist: mikrotuubulitest (MT), vahefilamentidest (IF) ja aktiini mikrofilamentidest. Neil on erinevad rakulised funktsioonid: MT reguleerib neuriitide ja dendriidi dünaamikat [139], aktiin vastutab raku morfoloogia eest [140] ja IF juhib tsütoskeleti struktuuri mehaanilist ja stabiilsust [141].

Struktuurikomplekside defekte täheldatakse neurodegeneratiivsete haiguste, perifeersete neuropaatiate ja sünaptilise düsfunktsiooni korral ning need põhjustavad selgroo küpse kaotust [141–146].

MT-de dünaamika on väga kontrollitud protsess ja selle tasakaalustamatus võib avaldada laastavaid tagajärgi neuronite ellujäämisele või aksonite jõudlusele [142], samas kui selle stabiliseerumine blokeerib neuronite surma [147] ja kiirendab aksonite kasvu kesknärvisüsteemis [148].

Täpsemalt on tsütoskeleti struktuurid raudteed, samas kui thekinesiini ja düneiini motoorsed valgud on rongid, mis kannavad lasti vastavalt anterograadse või retrograadse transpordi teel. Seetõttu on motoorsed kompleksid olulised ka neuronite ellujäämiseks.

Kinesiinide perekonna moodustavad kinesiini -1 (ajaloolise nimega KIF5c) ja kinesiini-3 (KIF1A, KIF1B ja KIF1B) liikmed [149]. KIF5c on rikastatud MN-idega [150] ja selle geneetiline ablatsioon on seotud MN-i haiguste ja halvatusega [149, 151].

Seda on hiljuti viidatud ALS-i patogeneesis [152]. Selle interaktsiooni rikkumine MT-dega põhjustab aksonite degeneratsiooni ja sellele järgnevat neuronite surma [153].

KIF5c häire põhjustab mitokondriaalse dünaamika häireid, mille tulemuseks on neuronaalne ellujäämine või surm sõltuvalt stiimulitest. Veelgi enam, KIF5c täpsustab mitokondrite funktsiooni, muutudes raku terviseks (vt allpool, punkt 3.6.) [42] ja selle modulatsioon võib soodustada neuroprotektsiooni. Valguagregaatidel, nagu amüloid-, on kahjulik mõju KIF5a stabiilsusele, mis põhjustab mitokondriaalse liikumise ja funktsiooni halvenemist [154].

Retrograadsed valgud avaldavad ka neuroprotektsiooni. Need on düneiinid ja mitme valgu kompleksid, mis on moodustatud erinevatest valkudest, kusjuures p150 liim (dynactin1/DCNT1) on kõige levinumad alaühikud.

ALS-i hiirte mudelina on kasutatud düsfunktsionaalset dünaktiini subühikut 1 (DCTN1) ja selle mutatsioon põhjustab defektse aksonaalse transpordi, mis põhjustab hiirtel ALS-i sarnase fenotüübi [155, 156].

KO hiirtel ilmneb vanusest sõltuv MN-surm, millega kaasneb autofagia blokeering [157]. DCTN1-l on selge roll autofaagilises vakuoolide transpordis neuronaalses kehas ja selle häire põhjustab amfisoomide akumuleerumist distaalsetes aksonites, mis viib AD-sarnase fenotüübi tekkeni [158].

Düneinadaptor Rab-interacting lysosomal protein (RILP) mängib autofagosomebiogeneesis ja transpordis üliolulist rolli ning selle inhibeerimine põhjustab autofagilise protsessi akumulatsiooni [44]. Kokkuvõttes on täheldatud, et MT düsfunktsioon koos kinesiini ja düneinaberrantse lokaliseerimisega põhjustab lüüsisosomaalset düsfunktsioon, mis kutsub esile autofagosoomide akumulatsiooni ja presünaptilise düstroofia AD-s [159].

DCTN1 inosteoklasti üleekspressioon takistab apoptootilist surma, mis viitab sellele, et motoorsetel valkudel on ka teiste rakutüüpide ja kudede rakusurma vältimise roll [43]. Kokkuvõtlikult võib öelda, et aksonite transport väheneb paljude neurodegeneratiivsete haiguste korral ja pärast närvisüsteemi vigastusi. See defekt põhjustab muutusi MT-struktuuris ja/või aksonaalseks transpordiks vajalikes molekulaarmootorites [5].

Nõuetekohane aksonite transport on neuronite normaalseks toimimiseks kriitilise tähtsusega ja selle protsessi häired aitavad kaasa neuronite hävimisele. On näidatud, et raku transpordimasinate võimendamine kas tsütoskeleti stabiliseerimise või motoorsete valkude taseme/aktiivsuse suurendamise kaudu on neuroprotektiivne, taastades õige autofagia voo neuronis [5].

3.6. Mitokondriaalne hästi toimiv funktsioon

Neuronite funktsioon sõltub energia ja kaltsiumi (Ca2+) tasakaalust, seega on mitokondrite jõudlus nende jaoks ülioluline. Mitokondrid ei ole staatilised organellid. Need muudavad raku sees kuju, suurust, arvu või asukohta ning võivad raku nõudlusega kohanemiseks ühineda või jaguneda lõhustumise teel.

Nad toodavad energiat trikarboksüülhappe tsükli (TCA) ja oksüdatiivse fosforüülimise (OXPHOS) kaudu elektronide transpordiahela (ETC) kaudu. OXPHOS-i aktiveerimine toob kaasa ROS-i, millel on füsioloogilistes tingimustes lai valik funktsioone (diferentseerumine, autofagia, immuunvastus). tasemed [160] ja aksonite regeneratsioon [60].

Sellegipoolest on ROS-id ülifüsioloogilisel tasemel kahjulikud, kuna need kahjustavad lipiide, DNA-d ja valke.

Need muutused on seotud neurodegeneratiivsete haiguste, SCI ja TBI-ga. Mitokondrid toimivad ka neuronite ellujäämise põhiregulaatorina, osaledes neuronite surma moduleerivates radades.

For more information:1950477648nn@gmail.com