Laktaadi ja süsinikmonooksiidi koostoimete mõju neuroprotektsioonile ja neurosäilitamisele, 2. osa

Rasvhapete oksüdatsioonirada

Lipiidid (klassifitseeritud viide suurde alamkategooriasse – rasvhapped, triglütseriidid, sfingolipiidid, steroollipiidid ja fosfolipiidid) on olulised kesknärvisüsteemi normaalseks talitluseks ja arenguks ning toimivad bioaktiivsete molekulidena, energiasubstraatidena, ehitusplokkidena või nende kombinatsioonina.

Arengu ja mälu vahel on tihe seos. Inimese elus pole areng oluline mitte ainult füüsilise tervise, intelligentsuse ja isiksuse arengu jaoks, vaid ka mälu jaoks.

Esimestel aastatel pärast sündi areneb beebi aju kiiresti ja see on eriti oluline aju arengu periood. Sel perioodil loovad aju neuronid ühendusi ja need ühendused võivad parandada aju infotöötlusvõimet. Seetõttu on imiku- ja väikelapseeas varane haridus nii oluline.

Samas mõjutab see periood ka mälu. Sel ajal on laste ajul tugev välisteabe neelamise võime, nii et nad mäletavad paljusid asju kergesti. Paljudel inimestel on selged ja üksikasjalikud lapsepõlvemälestused, mis on tingitud aju arenguetapi mõjust sellel perioodil.

Tulevases kasvuprotsessis soodustab heade eluharjumuste ja regulaarse elu jätkamine füüsilist tervist ja arengut, samuti on see oluline viis mälu parandamiseks. Näiteks regulaarne trenn, piisav uneaeg ja tervislikud toitumisharjumused. Need head harjumused võivad aidata inimestel tervena püsida ning parandada intelligentsust ja mälu.

Ühesõnaga, areng ja mälu on lahutamatud. Varasel haridusel ja kasvuprotsessil on oluline mõju aju arengule. Tervisliku eluviisi säilitamine võib aidata inimestel säilitada head füüsilist vormi ja parandada mälu. Kuni pöörame alati tähelepanu arengule ja tervisele ning pingutame oma keha treenimise ja hooldamise nimel, saame luua endale täisväärtusliku, õnneliku ja tervisliku elu. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, kuna Cistanche'il on antioksüdantne, põletikuvastane ja vananemisvastane toime, mis võib aidata vähendada oksüdatsiooni ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi aju tervist. närvisüsteem. Lisaks võib Cistanche soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seeläbi närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimisvõimet ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Klõpsake nuppu Tea 10 viisi mälu parandamiseks

Fatty acid imbalance affects CNS development and function. Fatty acids are the essential component of all lipids and consist of a carbon chain that ends in a carboxylic acid functional group (subclassified as short-chain fatty acids (2–4 carbons), medium-chain fatty acids (6–12 carbons), long-chain fatty acids (14–18 carbons), and very long-chain fatty acids with 18+ carbons.) If saturated, all of the carbons have hydrogen atoms and single bonds only exist between carbons whereas unsaturated fatty acids have carbon chains where a double bond has been introduced (mono- versus polyunsaturated defines whether there is more than one double bond.) Fatty acid β-oxidation results in the formation of acetyl-CoA as noted in the equation: β-oxidation of fatty acids->->->->->- >->->Atsetüül-CoA (joonis 1).

Rasvhapete mitokondriaalne oksüdatsioon annab energia – nelja reaktsiooni korduva jada, mida katalüüsivad atsüül-CoAdehüdrogenaas, enoüül-CoA tiolaas, hüdroksüatsüül-CoA dehüdrogenaas ja ketoatsüül-CoA tiolaas.

Atsetüül-CoA tulemuseks on rasvhappe atsüülmolekul, mis on kaks süsinikku lühem – reaktsioonitsükkel kordub (joonis 1). Paaritu arvu süsinikuaatomitega on propionüül-CoA lõpptoode. Atsetüül-CoA siseneb trikarboksüülhappe tsüklisse ja võib tekkida püruvaat ja võib-olla ka laktaat. Propionüül-CoA muundatakse suktsinüül-CoA-ks (substraat glükoneogeneesiks oksaloatsetaadi moodustumise kaudu).

Võib tekkida püruvaat ja võimalik, et ka laktaat.{0}}Tsütoplasmaatiline rasvatsüül-CoA muudetakse rasvatsüülkarnitiiniks karnitiinatsüültransferaasi I toimel, mis on mitokondri välismembraani siselehe ensüüm. Rasvane atsüülkarnitiin transporditakse seejärel antiporti kaudu vaba karnitiini eest sisemise mitokondriaalse membraani sisepinnale.

Karnitiini atsüültransferaas II pöörab protsessi vastupidiseks, tekitades rasvhappe atsüül-CoA ja karnitiini. Seda süstimismehhanismi on vaja ainult pikema ahelaga rasvhapete puhul järgmiselt:

Keskmise ja lühikese ahelaga rasvhapped on karnitiinist sõltumatud. Nad läbivad mitokondriaalseid membraane ja aktiveeruvad mitokondrites. Astrotsüütide ja neuronite mitokondrites ja tsütosoolis hõlmavad neli oksüdatsioonietappi rasvhappe atsüül-CoA dehüdrogeenimist, et tekitada trans-kaksiksideme ja süsiniku vahel (vajalik on lühikese, keskmise ja pika ahelaga atsüül-CoA dehüdrogenaasid, elektron eemaldatakse flaviinadeniini dinukleotiidile) , kaksiksideme hüdraatimist, -hüdroksüülrühma dehüdrogeenimist ketooniks (elektroneemaldatud, ülekantud NAD+-le), atsüülimist (CoA lisamine ja atsetüül-CoA tootmine).

Karbamiidi tsükkel

While the urea cycle and the tricarboxylic acid cycle (TCA) are independent cycles, they are linked. Fumarate that is produced in the cycle is an intermediate in the TCA cycle, metabolized to malate, and then to pyruvate and lactate (Figure 2). Urea cycle - Citrulline->->->argininosuccinate->->- >arginine and fumarate TCA cycle - Fumarate->->->malate.{0}}

Pentoosfosfaadi rada

Tsütosoolis toimuv pentoosfosfaadi rada on rohkem anaboolne kui kataboolne, genereerib redutseerivaid ekvivalente, toodab riboosi 5-fosfaati (vajalik nukleotiidide ja nukleiinhapete sünteesiks) ja erütroosi 4-fosfaati (vajalik aromaatsete aminohapete süntees) ja on seotud glükolüüsiga. Oksüdatiivses faasis (pöördumatu) metaboliseerub glükoos 6- fosfaat ribuloos 5- fosfaadiks. Viimane võib mitteoksüdatiivses faasis metaboliseeruda fruktoos-6-fosfaadiks (pöörduv.)

Oksüdatiivne fosforüülimine

Rakuhingamine sõltub glükolüüsist (tsütosool), mille tulemuseks on püruvaat, püruvaadi muundumine atsetüülCoA-ks (mitokondrid), sidrunhappe tsükkel (atsetüül-CoA modifitseeritakse mitokondrites, et toota energia lähteaineid) ja oksüdatiivne fosforüülimine (või elektronide transpordiga seotud) protsess. kus elektronide transport sidrunhappe tsükli energia eelkäijatest viib ATP-d tootva adenosiindifosfaadi fosforüülimiseni (toimub mitokondrites).

Glükolüüsi ja oksüdatiivse fosforüülimise lahtisidumine hõlmab jaotamist püruvaadi (glükoosipõhise oksüdatiivse fosforüülimise esmane substraat) ja laktaadi vahel. Mitokondrites redutseeritakse suktsinaat fumaraadiks kompleksi II toimel.

Viimane siseneb Krebstsüklisse ja püruvaati (ja seejärel laktaatdehüdrogenaasi (LDH) kaudu laktaati) saab toota.{0}} Lämmastikoksiidi tootmine pärsib ka mitokondriaalset hingamisahelat tsütokroomkoksidaasi juures astrotsüütides ja suurem osa tarbitavast glükoosist vabaneb laktaadina. 61

Sidrunhappe tsükkel

Atsetüül-CoA oksüdeerimine CO2-ks sidrunhappe tsükliga on energiatootmise keskne protsess. Protsessi tulemusena moodustuvad ka vaheühendid, mida saab muundada peamiselt rasvhapeteks, glükoosi derivaatideks, -aminovõihappeks (GABA), glutamaadiks, glutamiiniks ja aspartaadiks.

Tasakaal kahe tsükliga seotud biokeemilise protsessi (anapleroos ja kataleroos) vahel on normaalse kesknärvisüsteemi füsioloogia jaoks hädavajalik.62 Püruvaadi karboksüülimine on oluline glutamaadi, GABA ja aspartaadi (anapleroos) netosünteesi jaoks ning on seotud ajutegevusega – püruvaadi karboksülaasi kaudu liikumine on oluline. kõrgem ärkvelolekus võrreldes süvafenobarbitaalanesteesiaga.63

Kuid aju ei saa täielikult metaboliseerida 4- ja 5-süsinikmolekule – need tuleb eemaldada kataleroosiga – protsessiga, mis võib olla seotud biosünteesiprotsessidega, mille tulemuseks on rasvhapete ja aminohapete süntees ning glükoneogenees.

Glutamaat näib olevat Krebsi tsüklis anapleroosi ja katapleroosi ühendav molekul.

Tsütosoolne õunensüüm ja fosfoenoolpüruvaadi karboksükinaas astrotsüütides muudavad malaadi ja oksaloatsetaadi laktaadiks, mis lahkub ajust (verest või periventrikulaarsest süsteemist). Laktaadi väljavool võimaldab jätkuvat püruvaadi karboksüülimist.{0}}

Laktaadi liikumine ajusLaktaadi süstikud

Laktaadisüstiku hüpotees kirjeldab laktaadi liikumist rakkude sees ja vahel ning põhineb tähelepanekul, et laktaat moodustub ja seda kasutatakse pidevalt erinevates rakkudes nii anaeroobsetes kui ka aeroobsetes tingimustes.

Laktaadi ja püruvaadi vastastikune muundamine toimub laktaatdehüdrogenaasi kaudu ja seda toodetakse kohtades, kus on kõrge glükolüüsi ja glükogenolüüsi kiirus. Laktaat mängib olulist rolli süstikuna ja seda saab transportida külgnevatesse või kaugematesse kohtadesse ning seda saab kasutada glükoneogeense prekursorina või oksüdatsiooni substraadina.

Hüpotees käsitleb ka laktaadi rolli lipolüütilises kontrollis, redokssignalisatsioonis ja geeniekspressioonis ning kinnitab laktaadi rolli rakkude signaaliülekandes, endokriinset/autokriinset/parakriinset sidet oksüdatiivse ja glükolüütilise metabolismi vahel ning glükoneogeensete ja oksüdatiivsete substraatide kohaletoimetamist – L-laktaati peetakse seos aeroobsete ja glükolüütiliste radade vahel (mitokondriaalse hingamise substraat ja glükolüüsi saadus).

Glükolüütilised laktaadi produtseerivad rakud annavad laktaadi, mille imab veri ja mitokondriaalne retikulum (oksüdatiivsed laktaadi tarbijarakud).67,68 Anioon on aeroobsetes tingimustes metaboolselt kättesaadav ja oluline keerulises tagasisideahelas – laktaadi tootmist soodustab ATP taseme langus, mis viib rakkude võimet soodustada ATP homöostaasi.

On teada, et redoksseisund, kontsentratsioonigradient ja/või pH-gradient juhivad neid süstikuid.6 Rakkude ja tsellulaktaatide vahelised interaktsioonid on kesknärvisüsteemi funktsiooni jaoks olulised. Astrotsüütide ja neuronite vaheline füsioloogiline funktsioon on ebanormaalne – astrotsüütide-neuronite laktaadisüstik.

Sünaptilise aktiivsuse suurenemine või madala glükoosisisaldusega tingimused põhjustavad laktaadi ülekandumist astrotsüütidest neuronitesse, mis toetavad neuronaalset oksüdatiivset metabolismi.

Astrotsüüdid ekspresseerivad MCT4 (madala afiinsusega laktaadi transporter, mis viitab sellele, et glükolüüsi teel toodetud laktaat eksporditakse.) Neuronid ekspresseerivad MCT2 (kõrge afiinsusega laktaadi transporter).

Hüpotees on, et astrotsüüdid toodavad laktaati, mille seejärel neuronid omastavad ja oksüdeerivad energia saamiseks.{0}} On ka teisi kesknärvisüsteemi rakkude ja tselluldade vahelisi süstikuid, sealhulgas mikrogliia ja nende eelistatud laktaadi kasutamine patoloogilistes tingimustes, laktaadisüstikud traumaatilise ajukahjustuse ja neurodegeneratiivsete haiguste korral ning astrocyte-microglia laktaadisüstikud.6,15,72,73.

Rakkudevaheline, kui see on seotud rakusisese laktaadisüstikuga, võimaldab samaaegselt glükolüütilist (st glükoosist laktaadiks) ja oksüdatiivset (st laktaadist püruvaadist atsetüül-CoA-ks) radasid. Arvatakse, et see rakusisene laktaadi rada – laktaadi vahetus ja muundumine püruvaadiks, säilitades tsütosooli ja mitokondri redoksbilansi – arvatakse eksisteerivat tsütosooli ja mitokondrite ning tsütosooli ja peroksisoomide vahel.15,74

Glümfisüsteem

Umbes 60–68% aju kogu veesisaldusest asub rakusiseses ruumis ja 32–40% ekstratsellulaarses ruumis (12–20% interstitsiaalses vedelikus (ISF), 10% tserebrospinaalvedelikus (CSF), 10 % veres.) CSF, mille moodustavad koroidpõimikud (ilma BBB-d), sõltub vedeliku, kristalloidide ja kolloidide osmootsest ja hüdrostaatilisest liikumisest plasmast stroomasse.

Glümfaatiline süsteem, kesknärvisüsteemi vedeliku tasakaalu ja jääkainete eemaldamise lahutamatu osa, gliiast sõltuvad perivaskulaarsed kanalid, mis on moodustatud astrogliiarakkudest, sõltuvad akvaporiinist (AQP) 4 veekanalist astrotsüütide otsajalgadel, sellel on perivenoosne kliirens ja periarteriaalsed sissevooluteed, on ühendatud lümfisüsteem, mis on seotud kõvakesta, kraniaalnärvide ja veresoontega, mis paiknevad kolju väljapääsude juures ning võimaldavad pidevat ISF-i ja CSF-i potentsiaalselt kahjulike molekulaarproduktide eemaldamist.

Aktiivsus suureneb üldanesteesia ja une ajal ning väheneb insuldi, suhkurtõve, Alzheimeri tõve ja vananemise korral.75-82 Kesknärvisüsteemi laktaat (ärkveloleku ajal kõrgem kui une ajal ja seotud aju glükolüüsi vähenemisega), une-ärkveloleku tsükli abiomarker , eksporditakse glümfisüsteemi poolt laktaadina – aju laktaadi kontsentratsioon on pöördvõrdelises korrelatsioonis glümfi-lümfikliirensi ja sellest tuleneva laktaadi/püruvaadi suhtega (ja NADH/NAD redokspotentsiaaliga) – ning väheneb kiiresti une tulekuga.

Laktaadi eemaldamine une ajal koos eliminatsiooni puudumisega ärkveloleku ajal põhjustab redoksstaadi suurenemist ärkveloleku ajal (võrreldes unega).83-85

LAKTAADI VÄLJAVÕTMINE KESKNÄRVISÜSTEEMIST

Normaalse laktaaditaseme säilitamine kesknärvisüsteemis sõltub selle kasutamisest ja akumuleerumisest. Kuigi puhkeaju vabastab laktaati (vabanemine erinevatest ajustruktuuridest erineb põhitingimustes), suureneb see aju aktiveerimisel järk-järgult.{0}}

Laktaadi üldkliirensi määrab selle metabolism kesknärvisüsteemis, eritumine kapillaaride kaudu, või eritumine CSF-i kaudu – kliirensisüsteemid võivad toimuda CNS-i, ISF-i kaudu kesknärvisüsteemis ja vere kaudu.{0}} On püstitatud kolm peamist mudelit laktaadi eliminatsiooniks ajuvedelike kaudu. :1) meningeaalsed lümfisüsteemid,89 glümfisüsteem,83,90 ja intratramaalne periarteriaalne süsteem.91,92Lümfisüsteem on vaskulaarsüsteemi osa.

Perifeerselt filtreeritakse plasma läbi ekstratsellulaarses ruumis olevate kapillaaride veresoonte endoteeli, üle 80% imendub tagasi veeniveresoontesse ja ülejäänud osa rakuvälisesse vedelikku või ISF-i.

Seejärel filtreeritakse ISF tagasi lümfisüsteemi, mis suunab selle tagasi veenisüsteemi. Kesknärvisüsteemis on ajuvedeliku maht fikseeritud, vedeliku plasmast ajju filtreerimisel on BBB piirang ja puudub ühine kokkulepe ISF moodustumise kohta ajus.

Kolm väljapakutud ISF moodustumise mudelit hõlmavad tootmist aju metabolismi, lahustunud ainete ajukapillaarsekretsiooni kaudu ja ISF on osa ringlussevõetud CSF-st (voogub koroidpõimikust subarahnoidaalsesse ruumi ja seejärel perivaskulaarsesse ruumi, kus CSF ühineb aju poolt tekitatud ISF-ga kapillaarid) – lümfiühendus ajuvedelikega mõjutab nii laktaadi kui ka jääkainete, bakterite, viiruste, toksiinide jne kliirensit.{0}}

Ulatuslik meningeaalne lümfisoonte võrgustik, mis aitab kaasa makromolekulaarsele kliirensile ja immuunrakkude kaubitsemisele kesknärvisüsteemis, suhtleb ka glümfisüsteemiga – süsteemiga, mis võimaldab kesknärvisüsteemi perfusiooni ISF-i ja CSF-i kaudu ning komplementeerib intramuraalset periarteriaalset kliirensit.{0}}

LAKTAAT LIIGNE VÕI LIIGA VÄHE

Laktaaditaseme hoidmine on vajalik normaalseks terviseks ja enesetundeks – liigne või suhteliselt väike kogus võib põhjustada muutusi organismi ainevahetuses. Kõikumised ei ole tavaliselt tingitud madalast hapnikusisaldusest, kuna normaalse koe perfusiooni/hapnikuga varustatuse korral võib tekkida hüperlaktateemia ja kehva koe perfusiooni/hapnikuga varustamise korral suhteline hüpolaktateemia.

Kuigi laktaadi (peamine glükoneogeenne prekursor, signaalmolekul ja peamine energiaallikas) tootmine toimub tavaliselt puhkuse ajal, suureneb see sepsise, pankreatiidi, trauma, südamepuudulikkuse jne korral.68,99-102 Sellest tulenev laktatsidoos, ületootmine või piimhappe alakasutamine, kui keha ei suuda nende muutustega kohaneda, on seotud happe kogunemise ja keha pH-taseme tasakaalustamatusega.

Kõrgendatud tasemeid kasutatakse riski ja ravi biomarkerina ning kõrgeid tasemeid, mis on seotud suurenenud surmariskiga, sõltumata elundipuudulikkusest ja šokist.{0}} Esineb rakkude metaboolset ümberprogrammeerimist, metaboolset paindumatust ja rakkude proliferatsiooni vähenemist.106-111 Mõju südame-veresoonkonna süsteemile võib põhjustada vaskulaarsüsteemi alareaktsiooni vasopressoritele ja südame kontraktiilsuse vähenemist. NAD+/NADH suhe, reaktiivsete hapnikuliikide tootmine, geenide reguleerimine, veresoonte endoteeli kasvufaktori/interleukiini-1/transformeeriva kasvufaktori vabanemine ja Sirtuiinide aktiveerimine mõjutatud piirkonnas.101,109-112 Raske piimhappesisaldus Atsidoosi on peetud täielikust isheemiast tingitud ajuinfarkti eeltingimuseks.

Selle põhjuseks võib olla aju glükoosi metabolismi suurenemine laktaadiks ja selle mõju astrotsüütidele, kuna liigset laktaadisisaldust peetakse kesknärvisüsteemile kahjulikuks ja see võib mõjutada ajutraumast, anoksiast, epilepsiast ja isheemiast taastumist.102 Siiski määravad ainevahetus ja rakulised interaktsioonid, kas laktaat on raisatud. toode või kasulik substraat.

Kuigi ägedad ja kroonilised patoloogiad muudavad aju metabolismi, mille tulemuseks on inlaktaadi kontsentratsiooni muutused, on laktaat eelistatud kütus glükoosiiini sisaldavatele ajupreparaatidele.32 112 113 Kui inimestel suureneb verelaktaadi sisaldus (või kui tarnitakse eksogeenset laktaati), on laktaat peamine glükoneogeenne lähteaine ja asendaja. glükoos energiasubstraadina – ajulaktaadi omastamine suureneb.

Intravenoosse laktaadiravi saanud ajuvigastajate paranenud kognitiivne funktsioon ja pärast traumaatilise ajukahjustuse järgset laktaadi MCT valgu ekspressiooni kiire suurenemine rottide ajus viitavad sellele, et pärast traumaatilise ajukahjustuse järgset laktaadi metabolism on taastumisel oluline. Laktaadi rollid normaalses aju metabolismis ja kesknärvisüsteemi patoloogias on uuesti määratlemisel.

Laktaat toetab maksa ja neerude glükoneogeneesi, mis on oluline aju metabolismi jaoks, keha tootmine varustab vigastatud aju kaudselt glükoosiga, isotoopmärgistatud laktaati tarbib ja kasutab vigastatud inimese aju otseselt ning eksogeenne laktaadiinfusioon suurendab aju substraadi pakkumist, kui glükolüüs on mõjutatud.{{{ 0}} Laktaadi muutused, mis peegeldavad üldist ainevahetust, on mõjutatud heemoksügenaasi (ja CO) toimest ja mõjutavad kesknärvisüsteemi tervist.

SÜSINGU MONOOKSIIDI MÕJU LAKTAADELE KESKNÄRVISÜSTEEMI

Kesknärvisüsteemi rakuvälise laktaadi kontsentratsioon suureneb nii neuropatoloogia kui ka kesknärvisüsteemi aktiveerumisega – mõlemad põhjustavad laktaadi märkimisväärset vabanemist.117 Viimane, mida võib seostada eksitotoksilisusega, võib põhjustada neuronite kahjustusi ja surma aeksitotoksilisus on kesknärvisüsteemi patoloogia peamine komponent.{2} }L-laktaat (kaitseb neuroneid eksitotoksilisuse eest, kesknärvisüsteemi regulaator- ja metaboliit, reguleerib sünaptilise plastilisuse ja neuroprotektsiooni geenide ekspressiooni ajukoore neuronites, soodustab angiogeneesi / immuunsüsteemi põgenemist / rakkude migratsiooni, toimib glükoosi säästva substraadina, reguleerib aju verevoolu ,ning mängib olulist rolli õppimises ja mälus)123-127toimib patoloogiliste seisundite korral signaalimolekulina,123-125 on neuroprotektiivne ja mõju on suunatud neurotransmissioonile.

On leitud, et CO moduleerib L-laktaadi taset astrotsüütides, pakkudes tõendeid heemi oksügenaasi ja L-laktateeneuroprotektiivsete süsteemide vastastikusest mõjust.8 Kesknärvisüsteemi L-laktaadi ja heemi oksügenaasi/CO süsteemi vaheline seos on keeruline. Heemi oksügenaaside tsütoprotektiivsed omadused on tingitud CO tootmisest.

Endogeenne tootmine pärineb heemi metabolismist (vähemalt 86%) ja heemist sõltumatutest allikatest, mille hulka kuuluvad raudaskorbaadi katalüüsitud mikrosomaalsete lipiidide ja fosfolipiidide lipiidide peroksüdatsioon, orgaaniliste ühendite fotooksüdatsioon, fenoolide auto- ja ensümaatiline oksüdatsioon ning redutseerimine tsütokroom b5.

Heemi oksüdaasi isosüümid katalüüsivad esimest ja kiirust piiravat etappi heemi lagunemisel CO-ks, rauaks ja biliverdiiniks. CO neuroprotektiivne toime on metaboolsel (metaboolne tugi, lokaalse verevoolu reguleerimine, glükogeeni süntees/ladustamine, neurogliia moodustumine). -vaskulaarne üksus ja gliaal-veresoonkonna liides), molekulaarne (pH reguleerimine, vee transport/homöostaas, neurotransmitterite homöostaas, ioonide homöostaas), organ (mõju lümfisüsteemile ja BBB-le), rakuline/võrk (sünaptiline plastilisus, sünaptogenees/hooldus/hooldus). eliminatsioon, neurogenees, neuronite areng/juhtimine, kesknärvisüsteemi arhitektuuri määratlemine) ja süsteemsed tasemed (mõjutab und, reguleerib energiatasakaalu, oluline kemosensingu jaoks). Kesknärvisüsteemi L-laktaadi ja heemi oksügenaasi/CO süsteemide vahelised koostoimed, mis mõjutavad neuroprotektsiooni, võivad esineda mitmel tasandil.

Metaboolne

Metaboolne tugi

Energia metabolism toetab aju funktsiooni, sellel on hetkest hetkeni dünaamilised vahemikud, see hõlmab olulisi funktsionaalseid ja metaboolseid koostoimeid neuronite ja astrotsüütide vahel ning on lahterdatud.

Neuronid ja astrotsüüdid sõltuvad teineteisest kesknärvisüsteemi metaboolse toetamise osas. Laktaadi moodustumine astrotsüütide poolt on reaktsioon neuronaalsele stimulatsioonile – laktaat täiendab kesknärvisüsteemi energiavarustust euglükeemia ajal, võib kaasa aidata ATP reservide suurenemisele (aju seab prioriteediks oma ATP kontsentratsiooni reguleerimise) ja on esmane trikarboksüülhappe tsükli substraat.

Oksüdatiivse metabolismi kiirus astrotsüütides võib vastusena sensoorsele stimulatsioonile suureneda sama palju kui neuronite metabolismi kiirus. Selles miljöös eksisteerib seisev laktaadigradient, mille laktaadi kontsentratsioon on astrotsüütides kõrgem kui neuronites ja neuronallaktaati võib ekstrudeerida lähedalasuvatesse madalama laktaadikontsentratsiooniga neuronitesse. või rakuväline ruum.

Astrotsüütide K+ omastamine, kuid mitte astrotsüütide Na+--seotud glutamaadi omastamine, on neuronite ja astrotsüütide metaboolse partnerluse loomisel oluline. Hapniku-glükoosi indeksi langust, millega kaasneb püruvaadi moodustumise (ja seega ka laktaadi moodustumise) ja astrotsüütide hingamise stimuleerimine, võib täheldada ka neuronite aktivatsiooni korral. - neuronaalsed rakud (st astrotsüüdid) ja astrotsüüdid sisaldavad glükogeeni, mida saab muundada L-laktaadiks (vt eespool).

Suurenenud lokaalne CO tase võib suurendada astrotsüütide L-laktaadi moodustumist ja seega mõjutada neuroloogiliste haiguste avaldumist.8 Vaja on uuringuid, et hinnata täiendavalt CO mõju astrotsütelaktaadi moodustumisele (ja metaboolsele toele) ning CO, astrotsüütide laktaadi moodustumise, vastastikust mõju, metaboolne tugi ja neuroloogilised haigused.

Kohaliku verevoolu reguleerimine

Neurovaskulaarne sidumine põhjustab verevoolu lokaalset suurenemist, et see vastaks energiavajadusele, ning see esineb füsioloogiliselt ja haiguste korral kapillaaride ja arterioolide tasemel (diferentsiaalselt).

Kapillaaride tasemel sõltub see kaltsiumi signaaliülekandest (kaltsiumi kontsentratsiooni muutused vastusena neuronaalsele aktiivsusele.) Arterioolide laienemine sõltub Nmetüül-D-aspartaadi (NMDA) retseptori aktivatsioonist ja lämmastikoksiidi sünteesist.130 CO ja laktaat mõjutavad kaltsiumi signaaliülekannet ja NMDA retseptoreid ning, seetõttu võib potentsiaalselt lokaalne kesknärvisüsteemi verevool ja viimane sõltuda CO kontsentratsioonist.

CO on teadaolevalt endogeenne vaskulaarne modulaator, mis toimib nii vasokonstriktorina kui ka vasodilataatorina ning on veresoonkonda väga kaitsva toimega. Vasokonstriktorit võib seostada reaktiivsete hapnikuliikide tekkega.131 Kesknärvisüsteemis laiendab gaasitransmitter ajuarterioole. Vasodilatoorsed stiimulid (krambid, hüpoksia, adenosiindifosfaat, glutamatergiline stimulatsioon) põhjustavad CO tõusu. CO seondub silelihasrakkude Ca2+-aktiveeritud K+ kanali BKCa) kanaliga seotud heemiga, mis viib Ca{{4 tõusuni. }} tekitab sädemeid BKCa sidestusega (seondub ka otse BKCa kanaliga erinevates kohtades), mille tulemuseks on vasodilatatsioon. Heemoksüdaasi inhibeerimine mõjutab veresoonte laienemist nendele stiimulitele.

Samuti on inhibeeritud apoptoos ja oksüdante tekitavad rajad.132 133 Laktaat võib toimida aju mikrotsirkulatsiooni annusest sõltuva regulaatorina, mõjutades hüperemikreaktsiooni, mis võib olla seotud tsütosoolse redokskahjustusega, ning verevoolu optimeerimine võib interakteeruda lämmastikoksiidi ja arahhidoonhappe metaboliidiga. neuronite ja gliiarakkude poolt närvitegevuse käigus vabanenud.109,134,135 Kuna nii CO kui ka laktaat mõjutavad kaltsiumikanaleid ja NMDA-d, on omavahelised suhted, kaltsiumikanalid/NMDA ja kesknärvisüsteemi lokaalne verevool olulised küsimused, mida ei ole käsitletud. Vaja on täiendavaid uuringuid.

Glükogeeni süntees ja säilitamine

Glükoosi polümeeri, glükogeeni leidub kesknärvisüsteemis madalates kontsentratsioonides võrreldes maksas ja skeletilihastega ning normaalsetes tingimustes imetajate arenenud ajus paikneb see peamiselt astrotsüütides (seda on leitud embrüonaalsetes neuronites). Süntees on mitmeetapiline. See protsess on rangelt reguleeritud ja vajalik on glükoosi transportimine läbi BBB.

Glükogeensüntaas ja glükogeeni hargnevad ensüümid pikendavad glükoosiahelaid ja viivad sisse hargnemispunkte. Astrotsüüdid, mille glükogeenisisaldus on tühi, ei toeta neuroneid nii edukalt kui need, mille glükogeenisisaldus ei ole kahanenud.136-138Astrotsüütide glükogeeni metabolism on kesknärvisüsteemi toimimise jaoks oluline. Aine on liiga suur, et vabaneda ja liikuda rakkude vahel, kuid uuringud on näidanud, et astrotsüüdid vabastavad laktaati keskkonda.1,3,7,8,19,22 Mitmete tegurite poolt moduleerituna põhjustavad neuronaalse aktiivsuse signaalid astrotsüütidest laktaadi vabanemist, mis moodustub valdavalt. astrotsüütides glükoosist või glükogeenist ja kantakse astrotsüütidest neuronitesse, et vastata neuronite energeetilistele vajadustele ja anda signaale, mis moduleerivad neuronaalseid funktsioone ning on olulised kesknärvisüsteemi tervise ja haiguste jaoks. CO moduleerib L-laktaadi taset (ja seega ka glükogeeni metabolismi) astrotsüütides ja seda uuritakse edasi.3,8,139,140.

Neuro-gliaal-vaskulaarse üksuse ja gliaal-veresoonkonna liidese moodustumine

Neuronitest, astrotsüütidest, mikrogliiarakkudest, endoteelirakkudest, peritsüütidest, silelihasrakkudest ja ringlevatest vererakkudest koosnev neurogliia-veresoonkonna üksus toimib koostoimes, et kontrollida sünaptilist suhtlust, BBB funktsiooni, kohalikku verevarustust, neuronaalset arengut ja jälgimist/immuunfunktsiooni.

Neuro-gliaal-veresoonkonna üksuse mudelid (Buxtoni-Want'i vaskulaarse dünaamika mudel, neuronaalse membraani erutuvuse Hodgkin-Huxley formulatsioon, metaboolsete radade biofüüsikaline mudel) kirjeldavad neuraalset dünaamikat ja väidavad, et neuroni sees olev energia on dünaamiline ja sõltub neuraalsest aktiivsusest – laktaadist. astrotsüütides võib toita neuronite aktiivsust ja kohalikku veresoonkonda.

Need mudelid ennustavad astrotsüütide-neuronite laktaadi süstikut – koe laktaadi ajaline dünaamika, koe glükoosisisaldus ja hapnikutarbimine ning BOLD-signaal, mis on õigesti ennustatud ebainimlikud uuringud, laktaadi ülekandumine astrotsüütidest neuronitesse, mida täheldati vastusena aktiivsusele, rakuvälise laktaadi ja hapniku dünaamika. nagu täheldati in vivo rottidel õigesti ennustatud, suurenes neuronite oksüdatiivne metabolism esmalt pärast aktiveerimist, millele järgnes hilinenud astrotsüütilise glükolüüsi suurenemine.141,142 Selleks on vaja MCT-d.

On näidatud, et lämmastikoksiid reguleerib MCT 1 alla. CO mõju MCT-dele ja seega laktaadi mõju neuro-gliaal-veresoonkonnale ei ole uuritud.

For more information:1950477648nn@gmail.com