L-arginiini ja -adrenergiliste retseptorite mõju neerufunktsioonide reguleerimisele

Lisateabe saamiseks. võtke ühendusttina.xiang@wecistanche.com

KOKKUVÕTE: Neerud on üks olulisi kehaorganeid. Nii eritus- kui ka endokriinsete funktsioonidega mängib see olulist rolli normaalse füsioloogilise seisundi reguleerimisel. Lämmastikoksiidi (NO) sünteesi eelkäijana zit-s osaleb L-arginiin rakusiseses ja rakkudevahelises signaaliülekandes NO kaudu, vasoaktiivne faktor mängib seega võtmerolli neeru normaalsete füsioloogiliste funktsioonide säilitamisel. Alfa-adrenergiline retseptor (,-AR) vahendab sümpaatilisi närve, et reguleerida südant, veresooni ja keha närvisüsteemi. Vaskulaarsetes silelihastes jaotunud q-AR vahendab peamiselt vasokonstriktsiooni. ,-AR tundlikkus adrenergiliste agonistide suhtes väheneb neerupuudulikkuse, diabeedi, hüpertensiooni ja vasaku vatsakese hüpertroofia rotimudelites, mis mõjutab neeru hemodünaamilist seisundit ja veresoonte toonust. Siin analüüsime viise, mille kaudu

L-arginiin parandab y-AR tundlikkust selle agonistidele, selgitades fNO/;-AR toimeviisi ja nende mõju neerufunktsioonidele.

Märksõnad: L-arginiin; lämmastikoksindool; -adrenergiline retseptor; neerud

Maailma suurima rahvaarvuga riigina kasvab rahvastiku vananedes üha enam krooniliste haiguste levimus, mille hulgaskrooniline neeruhaiguson jõudnud 10,8 protsendini, mis on üks "nähtamatutest tapjatest", mis ohustab tõsiselt rahva tervist. Viimastel aastatel on uuritudneerufunktsioonon äratanud palju tähelepanu, eriti neeruhaiguste ennetamist ja ravi käsitlevad uuringud, ning neerufunktsiooni parandamine on eriti oluline. L-arginiin on keha koevalkudes kõige rikkalikum lämmastikukandja ning see on polüamiinide ja lämmastikoksiidi (lämmastikoksiidi, NO) ja teiste organismis väga aktiivsete molekulide sünteesi eelkäija. NO on oluline endogeense gaasi signaalmolekul, mida võivad vabastada neuronid ja mida võivad toota ka elundite, nagu süda, aju, koerakud,maks, neerud ja seedetrakt. See on seotudsüdame-veresoonkonna, närviline jaimmuunsüsteemidkehast. See mängib olulist rolli mitmesugustes füsioloogilistes ja patoloogilistes protsessides. Uuringud on näidanud, et NO on neerufunktsiooni reguleerimiseks hädavajalik. Adrenergilised retseptorid ( -adrenergilised retseptorid, , -AR) on laialt levinud keha erinevates koerakkudes ja osalevad glükogenolüüsi, vasokonstriktsiooni, südame inotroopia ja muude füsioloogiliste mõjude reguleerimises. Uuringud on näidanud, et hüpertensiooni, vasaku vatsakese hüpertroofia (LVH) ja neeruhaiguste esinemine on seotud NO puudumisega organismis ning eksogeensel L-arginiinil on nende haiguste paranemisele positiivne mõju. ;-AR tundlikkus adrenergiliste agonistide suhtes oli neerupuudulikkuse ja LVH rottide puhul tervete rottidega võrreldes oluliselt väiksem. Hiljuti Ahmad et al. on näidanud, et eksogeensed NO prekursorid võivad LVH rottidel ülesreguleerida endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi (eNOS)/NO/tsüklilise guanosiinmomofosfaadi (cGMP) rada ja ,-AR reaktiivsust, mis näitab esimest korda, et vahel on interaktsioon. q;-AR ja NO prekursorid, kuid nende kahe toimemehhanism ja nende mõju neerufunktsiooni reguleerimisele pole veel selged. Seetõttu vaadeldakse selles artiklis L-arginiini ja ;-AR rolli neerufunktsiooni reguleerimisel, eesmärgiga pakkuda kliinilise praktika jaoks võrdlusmaterjale.

Klõpsake, et saada teada cistanche tubulosa ekstrakti eelistest

NO teke ja neerufunktsiooni reguleerimine

L-arginiini ja NO tootmine Tinglikult asendamatu aminohape L-arginiin on erinevate bioloogiliselt aktiivsete ainete sünteetiline eelkäija organismis. Keha kasutab L-arginiini toorainena ja viib lõpule endogeense NO sünteesi hapniku, lämmastik-x-ide süntaasi (NOS) ja väikese koguse redutseeritud koensüüm II (NADPH) osalusel. Praegu on teada kolm NOS-i alatüüpi: endoteliaalne, neuronaalne ja indutseeritav. Endoteeli lõdvestusfaktorina ei sünteesi ja sekreteerivad endoteelirakud pidevalt NO põhiseisundis, vaid vabastavad NO ka veresoonte silelihastesse, kui neid stimuleerivad atsetüülkoliini, bradükiniini, agregeerunud trombotsüütide ja verevoolu stressi muutused. Toimingute jada avaldab vasodilateerivat toimet. NO-l on kaks peamist toimeviisi. Üks on cGMP-sõltuv rada. Endoteelirakkude poolt toodetud NO difundeerub veresoonte silelihasrakkudesse ja aktiveerib lahustuva guanülaattsüklaasi (sGC), mis katalüüsib guanosiintsüklaasi. Trifosfaat muudetakse cGMP-ks ja proteiinkinaas G aktiveeritakse cGMP stimuleerimisel ja toimib erinevatele sihtvalkudele, et fosforüülida, osaledes seeläbi vasodilatatsioonis ja neutrofiilide aktiveerimises jne. Teine on cGMP-st sõltumatu rada, see tähendab, et NO lisab sihtvalgu funktsiooni reguleerimiseks S-nitrosüülimise kaudu sihtvalgu tsüsteiinijäägile otse nitrosorühma.

NO mõju neerufunktsiooni regulatsioonile Olulise veresooni laiendava faktorina organismis võib NO reguleerida veresoonte pinget ja verevoolu, lõdvestades veresoonte silelihaseid, pärssides silelihasrakkude proliferatsiooni, pärssides trombotsüütide agregatsiooni ja leukotsüütide aktivatsiooni, mõjutades veresooni. ümberkujundamine ja vasodilatatsioon. NO mõju neerufunktsiooni regulatsioonile on väga oluline. Näiteks võib NO reguleerida neeru proksimaalse keerdtorukese talitlust, mõjutada Na* ja vee reabsorptsiooni ning säilitada vee ja soola tasakaalu. Podotsüüdid on peamine rakutüüp, mis moodustavad neerukapsli vistseraalse kihi ja olulise osa glomerulaarfiltratsiooni barjäärist. eNOS-i poolt katalüüsitud NO-l on teatud kaitsev toime glomerulaarsetele podotsüütidele. Bachmann et al. uuris eNOS-i ekspressiooni neerudes immunohistokeemia ja muude eksperimentaalsete meetoditega ning leidis, et eNOS-i valk jaotus peamiselt aferentsete ja eferentsete arterioolide endoteelirakkudes, glomerulaarsetes kapillaarides, intrarenaalsetes arterites ja medullaarsetes sirgetes väikestes veresoontes, enda ja toodetud NO võib parandada neeruveresoonte vastupanuvõimet, osaleda neerude verevoolu ja neeru medulla verevoolu reguleerimises, mõjutada glomerulaarfiltratsiooni kiirust, reguleerida neerude sümpaatilise närvi aktiivsust ning pärssida trombotsüütide adhesiooni ja agregatsiooni põletiku ajal. NO puudulikkus on tavaline neeruhaiguste korral, näiteks NO vaegus võib mõjutada naatriumi eritumist neerude kaudu, neerude veresoonte elastsust ning neerude reabsorptsiooni ja eritumist. Lisaks põhjustab neerumaatriksi ümberkujundamine lõpuks neerukahjustusi. Maatriksi tootmine ja selle akumuleerumine neerudes on seotud NO puudumisega in vivo . NO osaleb ka glomeruloskleroosi patoloogilises protsessis.

-AR ekspressioon ja neerufunktsiooni reguleerimine

-AR struktuur ja jaotus -AR on 7 transmembraanse struktuuriga G-valguga sidestatud retseptor, mis koosneb 3 rakusisesest ja 3 rakuvälisest silmusstruktuurist, mille N-ots paikneb rakuväliselt ja C-ots intratsellulaarses. Peptiidahela C-otsas ning teises ja kolmandas intratsellulaarses ahelas on seondumiskohad G-valgu jaoks (guanülaadi siduv valk), mis võivad G-valguga sidestades genereerida signaaliülekande. 1985. aastal klassifitseeris Rahvusvaheline Farmakoloogia Liit -AR-id farmakoloogiliste omaduste erinevuste põhjal. -AR, u-AR ja up-AR 3 alamtüübid. ;-AR on laialdaselt levinud keha kudedes ja elundites, millest x-AR levib peamiselt ajus, veresoontes, südames, maksas, neerupealistes ja veresoontes ning väike osa eesnäärmes ja neerudes; võrreldes teiste kudedega on u-AR ajus ja südames suurem, samas kui up-AR oli ajus ainult rikkalik. Feng jt. uuris roti neeru ;-AR ja leidis, et see on kõige rikkalikumalt jaotunud neerukoores ja selle tihedus vähenes neerukoorest kuni neerupapillini; u-AR ja u-AR tihedus neerudes oli ajukoores ja medullas peaaegu sama. Sarnaselt olid kolm alatüüpi -AR, ug-AR ja up-AR proksimaalses keerdunud tuubulis peaaegu võrdselt jaotunud.

-AR -AR roll ja viis võivad osaleda kudede ja rakkude funktsionaalses reguleerimises erinevate radade kaudu. G-valguga seotud retseptorina võib -AR toimida teise sõnumitooja süsteemi kaudu, see tähendab, et plasmamembraanil olev fosfolipaas C aktiveeritakse Gq/11 valgu poolt, et hüdrolüüsida fosfolipiidimolekuli fosfatidüülinositooldifosfaat esimeseks. Kaks sõnumimolekuli inositooltrifosfaadiks ja diatsüülglütserool. Inositooltrifosfaat võib siduda ja avada kaltsiumiioonide kanaleid endoplasmaatilisel retikulumil või tonoplasti membraanil, et vabastada sisemised kaltsiumioonid; diatsüülglütserool võib seonduda ja aktiveerida proteiinkinaasi C, põhjustades mitmeid toimeid. -AR aktiveerib ka paljusid teisi efektoreid, sealhulgas mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi rada, tsüklilist adenosiinmonofosfaadi metabolismi jne. Lisaks aktiveerib ,-AR mitokondreid ning reguleerib rakkude proliferatsiooni ja kasvu.

Neerufunktsiooni reguleerimine -AR abil Paljud uuringud on näidanud, et NO-l on neerufunktsiooni reguleeriv toime. Siiski on vähe uuringuid, mis keskenduvad neerufunktsiooni ,-AR reguleerimisele. Uuringud on näidanud, et ,-AR ebanormaalne aktiveerimine stimuleerib tuumafaktor-kB ekspressiooni, et indutseerida põletikku, mis põhjustab rakuvälise maatriksi ladestumist, neeru tubulointerstitsiaalset fibroosi ja teist neerumaatriksi remodelleerumist ning lõpuks neerukahjustust. In vitro ja in vivo katsed on näidanud, et u ja -AR mängivad olulist rolli epinefriini poolt vahendatud vasokonstriktsioonis nii normaalsetes kui ka haiguslikes seisundites ning p-AR võib sünergiseerida ;, -AR-ga, et vahendada neerude vasokonstriktsiooni. , ja hüpertensiivsed rotid kutsusid esile neerupuudulikkuse, suurendades un-AR funktsiooni. ,-AR-vahendatud neeruvasokonstriktsioon võib mõjutada neerude vereperfusiooni, hemodünaamilist regulatsiooni jne ning on normaalse neerufunktsiooni säilitamiseks kriitilise tähtsusega. Selliste haigusseisundite korral nagu neerupuudulikkus ja diabeetiline hüpertensioon on ,-AR tundlikkus agonistidele oluliselt nõrgenenud, mis viitab -AR tähtsusele neerufunktsiooni reguleerimisel.

L-arginiin ja -AR rada

Lee et al. näitas, et L-arginiini eksogeenne varu võib korrigeerida lokaalset südame norepinefriini hüperaktiivsust spontaanselt hüpertensiivsetel rottidel, reguleerides NOS / sGC / cGMP rada. Uuringud on näidanud, et suurenenud neerude oksüdatiivne stress ja eNOS-i alareguleerimine nõrgendavad LVH rottidel neerude u-AR reageerimist. Neerukoore basaalperfusiooni ja -AR vasokonstriktorreaktsiooni vähenemine LVH rottidel on seotud eNOS/NO raja allareguleerimisega. Ahmadi jt uuring. näitas, et eksogeense NO prekursori ja ,-AR vaheline interaktsioon näitas, et NO prekursor võib LVH rottide neerudes ülesreguleerida eNOS/NO/cGMP rada ja panna u-AR, u-AR ja p-AR interakteeruma üksteist. Suurenenud tundlikkus adrenergiliste agonistide suhtes.

Reguleerimine G-valkude poolt Glomerulites on eNOS-i ekspressioon lokaliseeritud endoteelirakkudes, samas kui neuronaalne NOS ekspresseerub peamiselt naastudes densa. NO tekitab vasodilatatsiooni cGMP-st sõltuval viisil spetsiifilise ruumilise mustriga, st NO difundeerub glomerulitesse ja aktiveerib endoteelirakkudes SCC, et tõsta cGMP taset, mis omakorda aktiveerib proteiinkinaasi G, et toimida fosforüülides sihtvalke. Ülaltoodud tulemused viitavad sellele, et NO toimib G-valgu raja teise sõnumitooja-cGMP taseme ülesreguleerimise teel. Arvestades, et ,-AR toimib G-valguga seotud retseptorina, on selle põhiline toimemehhanism teise sõnumitooja süsteemi kaudu. . Seetõttu võivad NO prekursorid reguleerida G-valkude kaudu AR-vastust.

Reguleerimine -arrestiiniga - arrestiin on adaptervalk ja signaaliülekannet reguleeriv valk, mis on oluline G-valguga seotud retseptoriga seotud signaaliülekandes. Praegu peetakse arrestiinide perekonna nelja liiget: visuaalne arrestiin (arrestiin 1 ja 4) ja mittevisuaalne arrestiin (arrestiin 2 ja 3, tuntud ka kui -arrestiin 1 ja 2). Need on struktuurilt sarnased, sisaldavad umbes 400 aminohappejääki, väga konserveerunud ruumilise struktuuriga, kahe antiparalleelse lehega, vastavalt N-terminaalne ja C-terminaalne domeen. Pärast seda, kui G-valguga seotud retseptorid on aktiveeritud ja agonistide poolt fosforüülitud, saab -arrestiin need ära tunda ja sellega seonduda ning inhibeerida G-valkude ja retseptorite vahelist seostumist, moodustades steerilise takistuse, lõpetades või nõrgestades seeläbi retseptorite vahendatud signaaliradasid. -arrestiin mitte ainult ei osale G-valguga seotud retseptorite internaliseerimises, desensibiliseerimises ja lagunemises, vaid toimib ka signaalmolekulina, mis vahendab -AR signaaliülekannet. Hiljuti on Hayashi et al. näitas seost -arrestiini ja -AR vahel, kusjuures -arrestiini uue saidi nitrosüülimine inhibeerib selektiivselt -arrestiini ennast kui signaalimolekuli vahendatud rada, pakkudes välja üldise mehhanismi -arrestiini kallutatud signaali edastamiseks G-valguga seotud retseptorite kaudu. . Samal ajal on Ozawa jt. näitas ka seost NO, -arrestiini ja ;-AR vahel, see tähendab, et -arrestiin interakteerub eNOS-i kaudu ühe tsüsteiiniga ja on nitrosüülitud ning selle dünaamiline S-nitrosüülimine ja denitreerimine moduleerivad stiimuli poolt indutseeritud G-valgu radu. Nagu NO cGMP-st sõltumatu toimemehhanismi puhul, reguleerib NO -AR-reaktsiooni agonistidele -arrestiini nitrosüülimise kaudu.

Kokkuvõtteks võib öelda, et neer pole mitte ainult organismi eritusorgan, vaid ka oluline endokriinne organ, millel on oluline roll organismi normaalses füsioloogilises regulatsioonis. Viimastel aastatel on palju tähelepanu pälvinud uuringud neeruhaiguste ennetamise ja ravi ning neerufunktsiooni parandamise kohta. Vasodilateeriva tegurina on NO oluline normaalse neerufunktsiooni säilitamiseks, samas kui ,-AR osaleb neerude vasokonstriktsiooni reguleerimises ning selle reaktsioonivõime vähenemine mõjutab otseselt või kaudselt neerufunktsiooni. Käesolevas artiklis, käsitledes NO ja -AR funktsiooni ja toimeviisi, analüüsiti L-arginiini ja -AR rolli ja regulatsiooni neerufunktsiooni regulatsioonis ning selgitati, et NO prekursorid reguleerivad neerufunktsiooni üles. NO/cGMP rada ja muuta renaalseks Suurenenud ,-AR reageerimisvõime rada annab näpunäiteid kroonilise neeruhaiguse progresseerumise mehhanismi uurimiseks ja loob teoreetilise aluse uute sihtravimite uurimiseks.