Neerufunktsiooni ja dialüüsi mõju suukaudse hüpoksiat esile kutsuva faktori prolüülhüdroksülaasi inhibiitori Roxadustat'i farmakokineetikale ja farmakodünaamikale
Mar 21, 2022
Dorien Groenendaal-van de Meent1
Abstraktne
Taust ja eesmärgidRoxadustat on suukaudselt aktiivne hüpoksiaga indutseeritav faktor prolüülhüdroksülaasi inhibiitor kroonilise aneemia korralneerudhaigus. Roksadustaadi farmakokineetikat, metaboolset profiili ja farmakodünaamikat uuriti erineva neerufunktsiooniga isikutel.
meetodidSellesse 1. faasi avatud uuringusse kaasati normaalse ja raske kahjustusega isikudneerudfunktsioon ja lõppstaadiumis neeruhaigus (ESRD) pideva ambulatoorse peritoneaaldialüüsi (CAPD) või automatiseeritud peritoneaaldialüüsi (APD) või hemodialüüsi/hemodiafiltratsiooni (HD/HDF) korral. Kõik katsealused said ühe 100-mg annuse suukaudset roksadustaati. Ühe jada, kahe raviperioodi kava (P1/P2) raames said HD/HDF-ga ESRD-ga isikud roksadustaati 2 tundi pärast (P1) ja 2 tundi enne (P2) dialüüsiseanssi. Roksadustaadi puhul hinnati plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alust pindala (AUC) manustusest lõpmatuseni (AUCinf), maksimaalset kontsentratsiooni (Cmax) ja lõplikku eliminatsiooni poolväärtusaega (t1/2); Erütropoetiini suhtes hinnati AUC ja Cmax.
Tulemused34 katsealust registreeriti ja neile manustati roksadustaati (normneerudfunktsioon, n=12; raske neerufunktsiooni häire, n=9; ESRD CAPD/APD-s, n=1; ESRD HD/HDF-is, n=12). AUCinf geomeetriline vähimruutude keskmine suhe oli vastavalt 223% ja 195% raske neerufunktsiooni ja ESRD-ga HD/HDF-ga patsientidel, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega; Cmax ja t1/2 olid võrreldavad. HD/HDF ei mõjutanud roksadustaadi farmakokineetilist profiili. Roksadustaadi metaboliitide AUCinf ja t1/2 suurenesid neerukahjustusega isikutel. Erütropoetiini AUC ja Cmax suurenesid raske kahjustusega isikutelneerudfunktsioon või ESRD HD/HDF-is. Roxadustat oli hästi talutav.
JäreldusedNeerfunktsiooni kahjustus suurendas roksadustaadi ja selle metaboliitide AUC-d. Cmaxja t1/2roxadustat'i kontsentratsioonid olid rühmade vahel võrreldavad. Roxadustat ja selle metaboliidid HD/HDF ei eemaldanud.
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com
cistanche eelisedjaoksneerud
1. Sissejuhatus
Aneemia on kroonilise haigusega patsientidel tavaline tüsistusneerudhaigus (CKD). CKD aneemia patofüsioloogial on mitu etioloogiat, sealhulgas neerukoe hapnikutundlikkuse häired, mille tulemuseks on erütropoetiini sünteesi vähenemine, funktsionaalne rauapuudus ja põletik. CKD aneemia on seotud suurenenud suremuse, haigestumuse ja haiglaravi riskiga [1, 2]. Erütropoeesi stimuleerivaid aineid (ESA) kasutatakse tavaliselt kroonilise neeruhaiguse aneemia raviks; Siiski on hemoglobiini (Hb) kõrgemate sihtmärkide saavutamiseks manustatud suuri ESA annuseid seostatud suurenenud kardiovaskulaarse riskiga [3]. ESA-raviga seotud ohutusprobleemid on viinud nende kasutamise ja annuste vähenemiseni kogu maailmas.
Lisaks ei reageeri ligikaudu 10 protsenti aneemiaga kroonilise neeruhaigusega patsientidest ESA-dele piisavalt ja vajavad Hb sihtväärtuse saavutamiseks suuri ESA annuseid [4].
Hüpoksiaga indutseeritavad faktori prolüülhüdroksülaasi inhibiitorid (HIF-PHI-d) on kliiniliselt arendatud ravimite klass kroonilise neeruhaiguse aneemia raviks. HIF-PHI-d suurendavad Hb taset, aktiveerides keha loomulikku reaktsiooni hüpoksiale, sõltumata raku hapnikutasemest [5]. Roxadustat on suukaudselt manustatav HIF-PHI, mis on näidanud ohutust ja efektiivsust 3. faasi uuringutes [6–8] ja mis kiideti hiljuti heaks Hiinas aneemia raviks dialüüsist sõltuvatel ja mittesõltuvatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel ning Jaapanis. aneemia raviks dialüüsist sõltuvatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Roxadustat'i uuritakse praegu rahvusvaheliselt nii dialüüsist sõltuvatel kui ka mittesõltuvatel patsientidel.
Roksadustaat on lipofiilne hape, mis metaboliseerub peamiselt I faasi oksüdatsiooni (tsütokroom P450 2C8) ja II faasi konjugatsiooni (glükuronidatsioon uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaaside [UGT1A9] kaudu) kaudu. Roksadustaat transporditakse aktiivselt maksa ja eritub organismistneerud. Lisaks seondub roksadustaat suurel määral (99 protsenti) inimese plasma valkudega, peamiselt albumiiniga [9].
Kahjustatud patsientidelneerudureemiliste toksiinide akumuleerumise ja transpordivalkude ja ensüümide ekspressiooni vähenemise tõttu võivad ensüümide inhibeerimise tõttu väheneda funktsioon, maksa metabolism ja transport. Neeru- ja maksafunktsiooni häirete kombinatsioon võib kaasa aidata kroonilise neeruhaiguse raviks kasutatavate ravimite farmakokineetika ja kliirensi muutumisele [10–12]. Kuna roksadustaati kasutatakse erineva raskusastmega neerufunktsiooniga kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kes ei ole dialüüsist sõltuvad või dialüüsist sõltuvad, on oluline, et roksadustaadi ja selle ringlevate metaboliitide farmakokineetika oleks hästi iseloomustatud. See 1. faasi uuring viidi läbi, et uurida farmakokineetikat, metaboolset profiili, farmakodünaamikat ning roksadustaadi ühekordse annuse 100-mg ohutust ja talutavust raske neerufunktsiooni või lõppstaadiumis neeruhaigusega (ESRD) patsientidel ja normaalse neerufunktsiooniga isikutel.
2 meetodid
2.1 Uuringu lõpp-punktid
Peamised tulemusnäitajad hõlmasid (1) roksadustaadi ja selle ringlevate metaboliitide (O-glükuroniidi, O-glükosiidi ja hüdroksüroksadustaati sulfaadi) farmakokineetika hindamist normaalse tervisega isikute plasmas ja uriinis.neerudfunktsioon, raske neerufunktsiooni kahjustus, ESRD pideva ambulatoorse peritoneaaldialüüsi (CAPD) või automatiseeritud peritoneaaldialüüsi (APD) korral ja ESRD hemodialüüsi (HD) või hemodiafiltratsiooni (HDF) korral; ja (2) dialüüsi mõju roksadustaadi ja selle metaboliitide farmakokineetikale ESRD-ga HD/HDF-i patsientidel. Teisesed tulemusnäitajad olid farmakodünaamika hindamine (hinnati erütropoetiini mõõtmisega) ning roksadustaadi ohutus ja talutavus. Lisaks võrreldi roksadustaadi ja selle ringlevate metaboliitide farmakokineetikat raske neerufunktsiooni või ESRD-ga HD/HDF-i saanud isikute ja normaalse neerufunktsiooniga isikute vahel.
2.2 Uuringu kavandamine
See oli 1. faasi avatud uuring, mis viidi läbi ühes kliinilises üksuses Saksamaal ja ühes Ühendkuningriigis ajavahemikus detsember 2016 kuni detsember 2017 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02965040; EudraCT number: 2015-002565- 28). Normaalsega subjektideleneerudfunktsioon, tõsiselt kahjustatudneerudfunktsioon või need, kellel oli CAPD või APD korral ESRD, hõlmas uuring sõelumisperioodi päevade – 30 ja – 3 vahel, millele järgnes kliinikusse sisenemine päeval – 2 ja ravi ühekordse 100-mg suukaudse roksadustaadi annusega päev 1. Roksadustaadi ja selle ringlevate metaboliitide (O-glükuroniid-, O-glükosiid- ja hüdroksü-roksadustaadi sulfaat) farmakokineetikat hinnati kõikidel isikutel plasmas (päevadel 1–6) ja uriinis (päevadel 1–1). 4). Uuringu lõpuvisiit (ESV) toimus 5–9 päeva pärast viimast hindamist või varajast loobumist (joonis 1a). Uuritavate puhul, kellel oli ESRD HD/HDF-ga, kasutati kahest raviperioodist koosnevat raviperioodi, et hinnata dialüüsi mõju roksadustaadi farmakokineetikale. Uuring hõlmas sõelumisperioodi (päevast – 30 kuni päevani – 3), raviperioodi 1 (P1, päev – 2 kuni päevani 6), väljapesuperioodi (1–3 nädalat), raviperioodi 2 (P2, päev – 1 kuni päev 6) ja ESV 5–9 päeva pärast viimast P2 hindamist või varajast loobumist. Ravi P1 ajal lubati katsealused kliinikusse nädala esimese dialüüsiseansi päeval (2. päev) ja 2 tundi pärast 4--tunnise dialüüsiseansi lõppu manustati 100 mg roksadustaati suukaudselt. päeval 1. Ravi P2 ajal lubati katsealused kliinikusse nädala teisele dialüüsi seansile eelneval päeval (päev – 1) ja 100 mg roksadustaadi ühekordne suukaudne manustamine toimus 2 tundi enne ravi alustamist {{ 46}}-tunnine dialüüsiseanss 1. päeval. Kõik patsiendid said sööki umbes 3 tundi enne roxadustati manustamist, pärast mida ei tohtinud enne annustamist süüa ega vett süüa. Pärast annustamist pidid patsiendid hoiduma toidust ja veest rohkem kui 2 tundi. Roksadustaadi annus 100- mg valiti, kuna see võimaldas varasemate uuringute [13–15] leidude põhjal võimalikku ekspositsiooni suurenemist ilma ohutusega seotud probleemideta. Lisaks peeti seda annust piisavaks roksadustaadi ja selle metaboliitide kontsentratsioonide hindamiseks. Roksadustaadi ja selle metaboliitide farmakokineetikat hinnati plasmas (päevadel 1–6) ja uriinis (päevadel 1–4) iga raviperioodi jooksul (joonis 1). Roksadustaadi seondumist plasmavalkudega hinnati 1. päeval.
2.3 Uuringupopulatsioon
Katsealused olid vanuses 18–75 aastat (välja arvatud normaalseteneerudfunktsioon, vanuses 40–75 aastat) kehakaaluga 45–160 kg. Normaalse neerufunktsiooniga isikutel oli enne annustamist hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) suurem kui 90 ml/min/1,73 m2 või sellega võrdne. Raske neerufunktsiooni kahjustusega isikud ei saanud dialüüsi ja neil oli enne annustamist eGFR<30 ml/min/1.73="" m2.="" subjects="" with="" esrd="" on="" capd/apd="" were="" on="" capd="" or="" apd="" treatment="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" were="" on="" hd="" or="" hdf="" treatment="" (three="" dialysis="" sessions="" per="" week)="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" severely="" impaired="">neerudfunktsioon või ESRD, keda on varem ravitud lühitoimeliste ESA-dega, peavad olema ravi katkestanud rohkem kui 14 päeva enne vastuvõttu.
Tavalised katsealusedneerudFunktsionaalsed vanused Üle 40-aastased või alla 65-aastased jäeti välja, kui nende keskmine pulss oli < 45 või > 90 lööki minutis, keskmine süstoolne vererõhk (SBP)<90 mmhg="" and="">140 mmHg ja keskmine diastoolne veri (DBP) < 50="" mmhg="" ja=""> 90 mmHg päeval – 2; arvestades, et normaalse neerufunktsiooniga isikud, kes olid vanemad kui 65 ja vähem kui 75 aastat, jäeti välja, kui neil oli keskmine pulss<45 or="">90 lööki minutis, keskmine SBP<90 mmhg="" and="">160 mmHg ja keskmine DBP<50 mmhg="" and="">100 mmHg päeval − 2. Raske kahjustusega isikudneerudfunktsioon või ESRD jäeti välja, kui neil oli keskmine pulss<45 or="">90 lööki minutis; tähendab SBP-d<90 mmhg="" and="">160 mmHg; tähendab DBP-d<50 mmhg="" and="">100 mmHg at day − 2; if they had used immunosuppressant drugs or drugs to treat malignancies within 3 months prior to admission to the clinical unit; or if they were expected to use oral multivalent cation-containing drugs and mineral supplements, anion-exchange resins, sucralfate or magnesium- or aluminum-containing antacids, phosphate binders and iron-chelating agents, short-acting intravenous or subcutaneous ESA, dapsone, chronic paracetamol>2 g päevas või mittesteroidsed põletikuvastased ravimid. Kõigi katsealuste puhul oli välistamiskriteeriumiks mis tahes mittevajalike väljakirjutatud või retseptita ravimite kasutamine 2 nädala jooksul enne kliinikusse tulekut.
See uuring viidi läbi kooskõlas Helsingi deklaratsiooni, hea kliinilise tava, Rahvusvahelise Ühtlustamisnõukogu juhiste ning kehtivate seaduste ja määrustega sätestatud eetiliste põhimõtetega. Kliinilise uuringu protokolli vaatas läbi ja kiitis heaks sõltumatu eetikakomitee ning kõik katsealused allkirjastasid kirjaliku teadliku nõusoleku.
2.4 Uuringute hinnangud
Roxadustaadi ja selle metaboliitide kontsentratsioonide mõõtmiseks perifeerselt paigutatud IV kanüüli kaudu või otsese veenipunktsiooniga küünarvarre veeni 120 tundi pärast manustamist koguti vereproovid. Veri võeti 4-mL tuubidesse, mis sisaldasid naatriumhepariini. HD/HDF-iga ESRD-ga isikutelt koguti vereproovid ka arteriaalsetest ja venoossetest juurdepääsuliinidest dialüüsi algusest kuni lõpuni P2 ajal. Roksadustaadi farmakokineetilised hinnangud plasmas hõlmasid maksimaalset kontsentratsiooni (Cmax), plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alust pindala alates annustamise hetkest ekstrapoleerituna aja lõpmatuseni (AUCinf), näivat kogu süsteemset kliirensit (CL/F), lähteühendi osa või Saadaval süsteemselt seondumata metaboliit (fu), aeg Cmax saavutamiseni (Tmax), lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg (t½), efektiivne poolväärtusaeg 48-tunnisel annustamisintervallil (efektiivne t1/2) ja näiv jaotusruumala (Vz) /F). Roksadustaadi metaboliitide farmakokineetilised hinnangud olid Cmax, AUCinf, tmax, t½ ja metaboliitide ja lähteainete suhe (MPR). Roksadustaadi ja selle metaboliitide uriinianalüüs viidi läbi ainult siis, kui olid saadaval uriiniproovid ja need hõlmasid neerukliirensit (CLR) ja uriiniga eritunud ravimi kumulatiivset kogust, ekstrapoleeriti ajaliselt lõpmatuseni (Aeinf). Seondumata kontsentratsioonidest tuletatud parameetrid arvutati plasmas ja uriinis fu kaudu. Uriiniproovid koguti enne annustamist kuni 72 tundi pärast manustamist. Dialüsaadivedeliku proovid koguti ESRD-ga CAPD/APD-ga isikutelt pärast iga dialüüsitsüklit kuni 24 tundi pärast manustamist ja HD/HDF-iga ESRD-ga isikutelt dialüüsi algusest kuni lõpuni. Dialüsaadi proove kasutati dialüüsi kliirensi (CLD) arvutamiseks roksadustaadi ja selle metaboliitide ning dialüüsiga eemaldatud annuse fraktsiooni (PD) arvutamiseks roxadustaadi puhul. Vere, uriini ja dialüsaadi proovide võtmise ajapunktid on esitatud täiendavates meetodites. Roksadustaadi ja selle metaboliitide kontsentratsiooni plasmas ja uriinis mõõdeti vedelikkromatograafia abil, mis oli ühendatud tandem-massispektromeetriaga, kasutades eelnevalt Euroopa Ravimiameti bioanalüütiliste meetodite valideerimise juhendi (21. juuli 2011) [16] kohaselt valideeritud meetodeid. Roksadustaadi ja selle metaboliitide jaoks kasutati erinevaid analüütilisi meetodeid, mis kõik põhinesid bioloogilisest maatriksist tahke faasi ekstraheerimisel, millele järgnes eraldamine pöördfaasilise C18 kromatograafia kolonnis ja tandem-massispektromeetria tuvastamine 4000 QTrap massispektromeetril, kasutades positiivset turboiooni. pihustusionisatsioon. Iga ühendi jaoks kasutati sisestandardina vastavat stabiilset isotoobimärgist.
Farmakokineetilised parameetrid arvutati, kasutades Phoenix® 6.2 (või kõrgemat) (Certara US, Inc., Princeton, NJ, USA).
Roksadustaadi farmakodünaamikat hinnati erütropoetiini taseme mõõtmise teel iga raviperioodi 6. päevani (enne annustamist kuni 120 tundi pärast manustamist). Farmakodünaamiliste parameetrite hulka kuulusid algtasemega korrigeeritud maksimaalne täheldatud toime (Emax), efektiivse kõvera alune pindala kuni viimase kvantifitseeritava proovini, mida on korrigeeritud algtaseme suhtes (AUCE, viimane) ja maksimaalse erütropoetiini toime ilmnemise aeg, mida on korrigeeritud algtasemega (tmax, EPO). Ohutust hinnati kogu uuringu vältel, jälgides kõrvaltoimeid (AE), elulisi näitajaid, kliinilisi laboratoorseid analüüse, rutiinset 12-plii-elektrokardiogrammi ja 24-h pidevat südame löögisageduse mõõtmist. Kõrvaltoime oli mis tahes soovimatu meditsiiniline juhtum subjektil, kellele manustati uuritavat ravimit, või neil, kes olid läbinud uuringuprotseduurid ja millel ei olnud ilmtingimata põhjuslikku seost selle raviga. Uurija pidas kõrvaltoimet tõsiseks, kui see oli eluohtlik või põhjustas surma, suutmatuse juhtida normaalseid elufunktsioone, kaasasündinud anomaaliaid või sünnidefekte, haiglaravi või muid meditsiiniliselt olulisi sündmusi.
2.5 Statistiline analüüs
Demograafilised/algtaseme omadused ning farmakokineetilised ja farmakodünaamilised parameetrid võeti kokku kirjeldava statistika abil. Farmakokineetilise analüüsi komplekt (PKS) hõlmas katsealuseid, kes said vähemalt ühe roksadustaadi annuse ja kelle plasmakontsentratsioon oli saadaval, et määrata kindlaks 1 farmakokineetiline parameeter või suurem. Farmakodünaamilise analüüsi komplekt (PDAS) hõlmas kõiki ohutusanalüüsi komplekti (SAF) kuuluvaid isikuid, kes said vähemalt ühe roksadustaadi annuse ja kelle plasmakontsentratsioon oli saadaval, et määrata, kas parameeter on suurem või võrdne sellega. SAF hõlmas kõiki uuringusse kaasatud isikuid, kes said rohkem kui 1 annust roksadustaati. Hinnangulise suhte hindamiseks kasutati lineaarse regressiooni mudelitneerudfunktsiooni (eGFR) ja roksadustaadi (CL/F, CLR) või selle ringlevate metaboliitide (CLR) farmakokineetikat. Et hinnata dialüüsi mõju roksadustaadi ja selle metaboliitide farmakokineetikale ESRD-ga HD/HDF-i patsientidel, analüüsiti loomuliku logaritmiliselt teisendatud Cmax-i ja AUCinf-i, kasutades segaefektide dispersioonanalüüsi (ANOVA) mudelit ja raviperioodi. fikseeritud efekt ja subjekt juhusliku efektina. Neerufunktsiooni mõju hindamiseks roksadustaadi farmakokineetikale analüüsiti loomulikku logaritmiliselt transformeeritud Cmax-i ja AUCinf-i, kasutades kovariatsioonianalüüsi (ANCOVA) mudelit.neerudtoimivad fikseeritud efektina ning vanus, sugu ja kaal ühismuutujatena. Selle uuringu sihtpopulatsioon andis sõltuva muutuja CL/F ja sõltumatu muutuja eGFR lihtsas lineaarses regressioonimudelis regressioonitõusu 95-protsendilise CI piisava täpsuse. Eeldades, et jääkide ja eGFR-i standardhälve (SD) on vastavalt 0,88 ja 39,62, annaks 48-st isikust koosnev valimi suurus 0,0062 poollaiuse 95-protsendilise usaldusvahemiku korral regressioonikalle.
cistanche salsa eelisedjaoksneerud
3 tulemust
3.1 Teema dispositsioon
73 skriinitud isikust 34 (46,6 protsenti) osales uuringus ja said roksadustaati (normaalne).neerudfunktsioon, n=12; tugevalt kahjustatudneerudfunktsioon, n=9; ESRD CAPD kohta, n=1; ESRD HD/HDF-is, n=12). Kõik katsealused kaasati SAF-i, PKAS-i ja PDAS-i. Demograafilised ja lähtenäitajad on esitatud tabelis 1.
3.2 Roxadustati plasma farmakokineetika
Roksadustaadi plasmakontsentratsiooni-aja profiil näitas aeglasemat imendumist ja esialgset jaotumise/eliminatsiooni faasi patsientidel, kellel.neerudhalvem kui normaalse funktsiooniga patsientidel. HD/HDF-i saanud ESRD-ga isikutel ei olnud roksadustaadi plasmakontsentratsiooni-aja profiilis olulist erinevust ravi P1 (manustamine 2 tundi pärast dialüüsi lõpetamist) ja ravi P2 (manustamine 2 tundi enne dialüüsi alustamist) vahel (joonis 2). ). Roksadustaadi plasmakontsentratsiooni-aja profiil ainsa ESRD-ga CAPD-ga patsiendi puhul oli võrreldav raske neerufunktsiooni kahjustusega isikutel täheldatuga; selle teema kohta täiendavat analüüsi ei tehtud.
AUCinf oli kõrgem raske kahjustusega isikutelneerudfunktsioon ja ESRD HD/HDF puhul võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega, samas kui keskmine Cmax ja t1/2 olid kõigis rühmades võrreldavad (tabel 2). Keskmine efektiivne t1/2 oli normaalse tervisega isikutel 9,7 tundineerudfunktsioon, 14,9 tundi raske kahjustusega isikutelneerudfunktsioon ja vastavalt 15,1 h ja 15,9 h patsientidel, kellel on ESRD HD/HDF-ga pärast või enne dialüüsi. Keskmine Tmax oli normaalse neerufunktsiooniga isikutel lühem kui kõigil teistel rühmadel. Vz/F oli raske kahjustusega isikutel sarnaneneerudfunktsiooni ja ESRD-ga HD/HDF-il ning see oli madalam kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel. HD/HDF-i saanud ESRD-ga isikutel olid roksadustaadi farmakokineetilised parameetrid võrreldavad ravis P1 (manustamine pärast dialüüsi) ja ravis P2 (manustamine enne dialüüsi). Roksadustaadi keskmine fu plasmas oli kõrgem raske neerufunktsiooni kahjustusega või ESRD-ga HD/HDF-ga patsientidel kui normaalses seisundis.neerudja dialüüs seda ei mõjutanud (tabel 2).
Roksadustaadi farmakokineetiliste parameetrite ja absoluutse eGFR lineaarne regressioonanalüüs näitas positiivset korrelatsiooni CL/F, CLR, CLu/F ja CLR ning eGFR vahel (täiendav tabel S1). Mõju hindamineneerudRoksadustaadi farmakokineetika funktsioon näitas, et AUCinf geomeetriline vähimruutude suhe (GMR) (90% usaldusvahemik [CI]) oli raske kahjustusega isikutel 223% (185, 268).neerudfunktsioon ja 195 protsenti (165, 229) patsientidel, kellel on ESRD HD/HDF-ga võrreldes normaalsete isikuteganeerudfunktsiooni, samas kui Cmax GMR-i osas rühmade vahel olulisi erinevusi ei täheldatud, suhted olid 107 protsenti ja 102 protsenti raske neerufunktsiooni häirega isikutel ja HD/-ga patsientidel, kellel oli ESRD. HDF, vastavalt (täiendav tabel S2). ANOVA, mis hindas dialüüsi mõju roksadustaadi kokkupuutele, näitas, et GMR (P2/P1) ja 90 protsenti CI kogu AUCinf (99 [92, 106]) ja Cmax (102 [91, 114]) ning AUCinf puhul u (104 [95, 113]) ja Cmax,u (107 [93, 123]) jäid samaväärsuse vahemikku 80–125 protsenti, mis viitab sellele, et HD/HDF ei mõjutanud oluliselt roksadustaadi farmakokineetikat (täiendav tabel S3 ). Uuritavatel, kellel oli ESRD HD/HDF-ga (P2), oli roksadustaadi CLD (keskmine [SD], 0,128 [0,0584 l/h]) madal võrreldes CL/F-ga. Kokku ekstraheeriti dialüüsi käigus 2,34 protsenti (SD, 1,26 protsenti) roksadustaati (arvutati koguannusest). Lisaks olid roksadustaadi ja metaboliitide plasmakontsentratsioonid arteriaalsetes ja venoossetes juurdepääsuliinides võrreldavad (täiendav tabel S4). Seega ei eemaldatud 4-tunnise dialüüsiseansi käigus märkimisväärselt ei roksadustaati ega selle metaboliite.
3.3 Roxadustati metaboliitide plasmafarmakokineetika
Roksadustaadi kolme ringleva metaboliidi plasmakontsentratsiooni-aja profiilid on kujutatud joonisel 3. Kõigis rühmades olid kõigi kolme metaboliidi plasmakontsentratsioonid madalad võrreldes nende algse, roksadustaadiga, keskmise MPR-ga.<1% for="" o-glucuronide-="" and="" o-glucoside-roxadustat,=""><10% for="" sulphate="" of="" hydroxy-roxadustat="" (table="" 3).="" the="" mean="" aucinf="" for="" all="" three="" metabolites="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" and="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" (p1="" and="" p2)="" than="" in="" those="" with="" normal="">neerudfunktsiooni. O-glükosiid-roksadustaadi keskmine Cmax oli kõrgem raske neerufunktsiooni kahjustusega ja ESRD-ga HD/HDF-ga patsientidel, samas kui hüdroksüroksadustaadi sulfaadi madalaim keskmine Cmax täheldati raske neerufunktsiooni kahjustusega isikutel.neerudfunktsiooni. Kõigi kolme metaboliidi puhul täheldati kõrgeimat keskmist t1/2 patsientidel, kellel oli raske neerufunktsioon ja ESRD HD/HDF-ga.
Lineaarne regressioonianalüüs näitas positiivset korrelatsiooni CLR-i ja eGFR-i vahel kõigi kolme roxadustaadi metaboliidi puhul (täiendav tabel S1). Suhteliselt normaalsete subjektideganeerudhüdroksüroksadustaadi O-glükuroniidi, O-glükosiidi ja sulfaadi AUCinf GMR-id olid vastavalt 174%, 376% ja 210% raske kahjustusega isikutel.neerudfunktsioon; ja vastavalt 253 protsenti, 294 protsenti ja 227 protsenti HD/HDF-i kasutanud ESRD-ga isikutel. Samad Cmax suhted O-glükuroniidi-, O-glükosiidi- ja hüdroksü-roksadustaadi sulfaadile olid vastavalt 74%, 170% ja 87% raske neerufunktsiooni kahjustusega isikutel; ja vastavalt 101 protsenti , 132 protsenti ja 107 protsenti neil, kellel on HD/HDF-ga ESRD (täiendav tabel S2). GMR-id (P1/P2) AUCinf jaoks O-glükuroniidi, O-glükosiidi ja hüdroksüroksadustaadi sulfaadi jaoks olid vastavalt 89%, 90% ja 96%; samad suhtarvud Cmax jaoks olid vastavalt 98 protsenti, 101 protsenti ja 102 protsenti. Kõikide metaboliitide puhul olid nii AUCinf kui ka Cmax võrdväärsuse vahemikus 80–125 protsenti, mis viitab sellele, et HD või HDF ei mõjutanud oluliselt roksadustaadi ringlevate metaboliitide ekspositsiooni (täiendav tabel S3).
3.4 Uriini farmakokineetika
Roxadustat'i keskmine Aeinf ja CLR olid normaalsed katsealustel madaladneerudraske neerukahjustusega või ESRD-ga HD/HDF-ga patsientidel. O-glükuroniid-roksadustaat oli normaalne metaboliit uriinis.neerudfunktsiooni. Kõigi metaboliitide puhul vähenesid Aeinf ja CLR neerufunktsiooni halvenemisega (tabel 4).
3.5 Erütropoetiini plasmafarmakodünaamika
Erütropoetiini keskmine algtasemega korrigeeritud AUCE, last ja Emax olid kõrgemad raske kahjustusega isikutel.neerudfunktsiooni või ESRD-ga HD/HDF-i puhul kui normaalsete isikute puhulneerudfunktsiooni. Erütropoetiini keskmine Tmax ei erinenud neerufunktsiooni rühmade vahel ja jäi vahemikku 8–12 tundi. Erütropoetiini tase taastus normaalse seisundiga isikutel 24 tundi pärast annuse manustamist algtaseme lähedaleneerudneerukahjustusega patsientidel, kuid püsis algväärtusest kõrgemal kuni 36–48 tundi pärast annuse manustamist. Veelgi enam, kui roksadustaadi manustati enne dialüüsi (P2), tähendab erütropoetiin algtasemega korrigeeritud AUCE-d, viimane ja Emax olid kõrgemad kui need, mida täheldati roksadustaadi manustamisel pärast dialüüsi (P1) (tabel 5).
3.6 Ohutus
Kogu uuringu jooksul ei teatatud surmajuhtumitest ega ravist tulenevatest kõrvaltoimetest (TEAE), mis viisid uuringu katkestamiseni. Raske aneemia TEAE-st teatas 59--aastane valge naine, kellel on raske kahjustusneerudfunktsiooni. Sündmus tekkis pärast kuseteede infektsiooni, kusjuures pärast skriiningperioodi täheldati progresseeruva aneemia tunnuseid. Aneemia vajas vereülekannet erütrotsüütide kontsentraatidega ja see loeti pärast uuringu lõppu lahenetuks. Kõikjalneerudfunktsioonirühmades olid TEAE-d, millest teatasid rohkem kui 1 subjekt, peavalu, kõhulahtisus, iiveldus, asteenia ja kuseteede infektsioon. Pidev südame löögisageduse jälgimine ei näidanud 1. päeval kliiniliselt olulisi muutusi keskmises südame löögisageduses ajakohastatud punktides võrreldes algväärtusega (päev – 1).
cistanche herbasaab parandadaneerufunktsioon
4 Arutelu
Roxadustat on efektiivne kroonilise neeruhaiguse aneemia ravim, mis on ette nähtud erineva raskusastmega kroonilise neeruhaigusega patsientidele.neerudfunktsiooni. Selles uuringus hinnati, kas suukaudse roksadustaadi ühekordse annuse 100-mg farmakokineetikat, metaboolset profiili ja farmakodünaamikat mõjutab raskusaste.neerudtalitlushäired/kahjustused ning uuriti dialüüsi mõju roksadustati ja selle metaboliitide farmakokineetikale patsientidel, kellel oli CAPD/APD või HD/HDF-i ravis ESRD. Sellesse uuringusse kaasati ainult üks CAPD ESRD-ga isik, mistõttu ei olnud võimalik selle rühma kohta statistilisi järeldusi teha. Siiski oli selle subjekti farmakokineetika sarnane raske neerufunktsiooni kahjustusega isikute farmakokineetikaga. Roksadustaadi ekspositsioon oli raske kahjustusega isikutel ligikaudu kahekordneneerudfunktsioon või ESRD HD/HDF-ga võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega, samas kui Cmax ei muutunud. See leid viitab sellele, et krooniline neeruhaigus mõjutab roksadustaadi mitterenaalset eliminatsiooni, mis võib olla tingitud kõrgenenud ureemiliste toksiinide esinemisest vereringes ja põletikust, mis põhjustab plasmavalkude, ravimit metaboliseerivate ensüümide ja ravimitransporterite ekspressiooni ja/või aktiivsuse muutumist [17, 18]. . Roksadustaat eritus peamiselt metaboliitidena ja roksadustaadi enda eritumine oli väike. Roksadustaadi eliminatsioonikiirus ei muutunud neerufunktsiooniga; kuid keskmise plasmakontsentratsiooni-aja profiilide kuju oli kahjustusega patsientidel erinevneerudnormaalse neerufunktsiooniga isikutega võrreldes aeglasema imendumise ja esialgse jaotumise/eliminatsioonifaasiga. See kajastub suurenenud efektiivses t1/2-s raske neerufunktsiooni kahjustusega või ESRD-ga HD/HDF-ga patsientidel võrreldes normaalsete patsientidega.neerudfunktsiooni. Mitmeosalise kineetikaga ravimite (nt roxadustat) puhul peetakse efektiivset t1/2 sobivamaks parameetriks kui t1/2, et ennustada ravimite akumulatsiooni [19]. Kuna efektiivne poolväärtusaeg võtab arvesse kogu ravimi plasmakontsentratsiooni-aja profiili, võib see paremini kajastada kogukliirensit. Seondumata roksadustaadi osa plasmas oli kõrgem patsientidel, kellel oli raske neerufunktsioon või ESRD HD/HDF-ga, kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel. Kolme ringleva metaboliidi AUCinf ja terminaalne t1/2 olid kõrgemad patsientidel, kellel oli raske neerufunktsiooni kahjustus või ESRD HD/HDF-ga, kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel. Kõigi roksadustaadi metaboliitide puhul oli keskmine MPR kõigis neerufunktsiooni rühmades võrreldav ja<1% for="" o-glucuronideand="" o-glucoside-roxadustat,="" and="" <="" 10%="" for="" sulfate="" of="" hydroxy-roxadustat,="" indicating="" the="" low="" levels="" of="" all="" three="" metabolites.="" the="" clr="" and="" the="" amount="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" excreted="" in="" urine="" were="" lower="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" or="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function.="" furthermore,="" the="" clr="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" decreased="" with="" decreasing="" egfr.="" the="" exposure="" of="" roxadustat="" was="" not="" affected="" by="" hd/hdf,="" as="" would="" be="" predicted="" from="" the="" high="" plasma="" protein="" binding="" of="" roxadustat,="" and="" the="" metabolites="" of="" roxadustat="" were="" not="" significantly="" cleared="" by="" hd/hdf.="" in="" line="" with="" an="" increased="" roxadustat="" exposure,="" the="" baseline-corrected="" median="" erythropoietin="" auc="" e,="" last="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function,="" and="" erythropoietin="" levels="" remained="" above="" baseline="" longer.="" this="" increase="" was="" expected="" since,="" by="" inhibiting="" the="" enzyme="" hif="" prolyl="" hydroxylase,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stabilize="" the="" oxygen-sensitive="" transcription="" factor="" hif-α.="" in="" the="" presence="" of="" normal="" oxygen="" levels,="" hif-α="" is="" degraded="" by="" the="" activity="" of="" the="" hif="" prolyl="" hydroxylase="" enzyme,="" whereas="" during="" hypoxia,="" this="" enzyme="" is="" inhibited,="" allowing="" hif-α="" to="" dimerize="" with="" hif-β,="" which="" results="" in="" increased="" expression="" of="" erythropoietin,="" as="" well="" as="" increased="" iron="" absorption="" and="" mobilization.="" therefore,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stimulate="" an="" erythropoietic="" response="" by="" activating="" the="" body's="" natural="" response="" to="" hypoxia="" in="" the="" presence="" of="" normal="" cellular="" oxygen="" levels.="" higher="" exposure="" of="" roxadustat="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" versus="" those="" with="" normal="" kidney="" function="" is="" therefore="" expected="" to="" increase="" erythropoietin="" expression="">
Ühekordne 100-mg roksadustati annus oli erineva raskusastmega isikutel hästi talutav.neerudfunktsiooni. Tõsine aneemia TEAE tekkis pärast kuseteede infektsiooni raske kahjustusega patsiendilneerudfunktsiooni. Selle uuringu võimalikud piirangud hõlmavad igas rühmas registreeritud isikute väikest arvu (kõik valged) ja statistilise teabe puudumist ESRD-ga isikute kohta CAPD või APD kohta, kuna registreeriti ainult üks subjekt.
Selle uuringuga oleme saanud ülevaate roksadustati farmakokineetikast ja farmakodünaamikast pärast patsientidele manustamist. Veelgi enam, järeldus, et HD/HDF ei eemaldanud roksadustaati ega selle metaboliite, viitab sellele, et roksadustaati võib tõhusalt manustada kas enne või pärast dialüüsi. Selle uuringu kliiniline tähendus on see, et roksadustaat taluti hästi kõigil isikutel, olenemata haiguse astmest.neerudkahjustus.
5 JäreldusIn
Kokkuvõtteks võib öelda, et selles uuringus kirjeldatakse roksadustaadi ja selle ringlevate metaboliitide farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi profiile normaalse tervisega isikutel.neerudfunktsioon, raske neerufunktsiooni kahjustus ja ESRD CAPD/APD või HD/HDF korral ning näitab, et roksadustaadi ja selle metaboliitide AUC oli kõrgem raske kahjustusega isikutel.neerudfunktsioon või ESRD HD/HDF-il võrreldes normaalseganeerudneerukahjustus ei mõjutanud Cmax-i. Roxadustat ja selle metaboliidid HD/HDF-ga oluliselt ei eritunud.
Cistanche tubulosatakistabneeruhaigus, näidise vaatamiseks klõpsake siin
TänuavaldusedMeditsiinilise kirjutamise/toimetamise tuge pakkusid Ph.D. Rosalba Satta ja Ph.D. Elizabeth Hermans ettevõttest OPEN Health Medical Communications, Chicago, IL, USA ning rahastas uuringu sponsor.
Deklaratsioonid
RahastamineRoxadustati arendavad FibroGen, AstraZeneca ja Astellas. Seda uuringut rahastas Astellas Pharma, Inc.
Huvide konfliktV. Kerbusch teatas Astellas Pharma, Inc.-i isiklikest tasudest uuringu läbiviimise ajal ja väljaspool esitatud tööd. B. Barroso-Fernandez, M. den Adel ja R. Kasper olid uuringu läbiviimise ajal Astellas Pharma, Inc. töötajad. P. Galletti sõlmis uuringu läbiviimise ajal lepingu Astellas Pharma, Inc. D. Groenendaal-van de Meent on Astellas Pharma, Inc. töötaja. G. Kleinil pole midagi avalikustada.
Eetiline heakskiitKõik inimestest osavõtjatega uuringutes tehtud protseduurid olid kooskõlas institutsionaalse ja/või riikliku uurimiskomisjoni eetikastandarditega ning 1964. aasta Helsingi deklaratsiooni ja selle hilisemate muudatustega või võrreldavate eetikastandarditega. Uuringuprotokolli (NCT02965040) vaatasid läbi ja kiitsid heaks kaks sõltumatut eetikakomiteed (Ida-Inglismaa – Cambridge East Research Ethics Committee ja Technische Universität Műnchen, informeeritud nõusolek Kõik uuringus osalejad allkirjastasid kirjaliku teadliku nõusoleku).
Andmete jagamineTeadlased võivad aadressil www.clinicalstudydatarequest.com taotleda juurdepääsu anonüümsetele osalejate andmetele, uuringutaseme andmetele ja Astellase sponsoreeritud kliiniliste uuringute protokollidele. Astellase andmete jagamise kriteeriumide kohta vaadake jaotist Uuring -Sponsors/Study-Sponsors-Astellas.aspx.
Autorite kaastöödDGM, MA ja VK aitasid kaasa uuringu kontseptsioonile ja kavandamisele. Andmete hankimisele aitasid kaasa BBF, PG, GKK ja VK. GKK aitas kaasa andmete analüüsimisele ja tõlgendamisele. Andmete analüüsis ja tõlgendamises ning käesoleva artikli koostamises osalesid DGM, MA, RK ja VK. Kõik autorid esitasid artikli kriitilise läbivaatamise olulise intellektuaalse sisu jaoks.
Avatud juurdepääsSee artikkel on litsentsitud Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 Rahvusvahelise litsentsi alusel, mis lubab mitteärilist kasutamist, jagamist, kohandamist, levitamist ja reprodutseerimist mis tahes kandja või vormingus, kui annate asjakohast tunnustust originaalautor(id) ja allikas, lisage link Creative Commonsi litsentsile ja märkige, kas muudatusi on tehtud. Selles artiklis olevad pildid või muu kolmanda osapoole materjal sisaldub artikli Creative Commonsi litsentsis, kui materjali krediidilimiidil ei ole märgitud teisiti. Kui materjal ei sisaldu artikli Creative Commonsi litsentsis ja teie kavandatud kasutamine ei ole seadusega lubatud või ületab lubatud kasutust, peate hankima loa otse autoriõiguse omanikult. Selle litsentsi koopia vaatamiseks.
Viited
1. Babitt JL, Lin HY. Aneemia mehhanismid kroonilise neeruhaiguse korral. J Am Soc Nephrol. 2012;23(10):1631–4.
2. KDOQI, riiklikNeerSihtasutus. KDOQI kliinilise praktika juhised ja kliinilise praktika soovitused kroonilise aneemia korralneerudhaigus. Olen JNeerDis, 2006. 47 (5 lisa 3): S11–145.
3. Del Vecchio L, Locatelli F. Ülevaade ohutusküsimustest, mis on seotud erütropoeesi stimuleerivate ainetega aneemia raviks kroonilise kroonilise haigusega patsientidelneerudhaigus. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(8):1021–30.
4. Johnson DW, Pollock CA, Macdougall IC. Erütropoeesi stimuleeriva aine vähene tundlikkus. Nefroloogia (Carlton). 2007;12(4):321–30.
5. Gupta N, Wish JB. Hüpoksiast indutseeritava faktori prolüülhüdroksülaasi inhibiitorid: potentsiaalne uus aneemia ravi CKD-ga patsientidel. Olen JNeerDis. 2017;69(6):815–26.
6. Akizawa T, et al. Roksadustaadi vahelduv suukaudne annustamine kroonilise peritoneaaldialüüsi korralneerudaneemiaga patsiendid: randomiseeritud, 3. faasi, mitmekeskuseline avatud uuring. Seal Apher Dial. 2019;24(2):115–25.
7. Chen N, et al. Roxadustat aneemia ravi pikaajalise dialüüsi saavatel patsientidel. N Engl J Med. 2019;381(11):1011–22.
8. Chen N, et al. Roxadustat aneemia raviks patsientidel, kellel onneerudhaigus, mis ei saa dialüüsi. N Engl J Med. 2019;381(11):1001–10.
9. Groenendaal-van de Meent D, et al. Omeprasooli mitmete annuste mõju roksadustaadi farmakokineetikale, ohutusele ja talutavusele tervetel isikutel. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018;43(6):685–92.
10. Ladda MA, Goralski KB. Kroonilise neeruhaiguse mõju tsütokroom P{1}}vahendatud ravimite metabolismile. Adv kroonilineNeerDis. 2016;23(2):67–75.
11. Liu B et al. Metaboolne ensüümsüsteem ja transporditeed kroonilisesneerudhaigused. Curr Drug Metab. 2018;19(7):568–76.
12. Matzke GR, et al. Ravimi annustamise kaalumine ägeda ja kroonilise haigusega patsientidelneerudhaigus - kliiniline värskendus alatesNeerHaigus: globaalsete tulemuste parandamine (KDIGO). Kidney Int. 2011;80(11):1122–37.
13. Akizawa T et al. Suukaudne roksadustaat kolm korda nädalas ESA-ravita ja ESA-konversiooniga kroonilise aneemiaga patsientidelneerudhaigus hemodialüüsil: kahe 3. faasi uuringu tulemused. Seal Apher Dial. 2019.13468.
14. Chen N, et al. Roxadustat aneemia ravi pikaajalise dialüüsi saavatel patsientidel. N Engl J Med. 2019;381(11):1011–22.
15. Chen N, et al. Roxadustat aneemia raviks patsientidel, kellel onneerudhaigus, mis ei saa dialüüsi. N Engl J Med. 2019;381(11):1001–10.
16. Euroopa Ravimiamet. Bioanalüütiliste meetodite valideerimise juhend. inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee (CHMP). Kehtib 1. veebruaril 2012. [viidatud 2019. aasta 20. detsembril]; Avatud 20. detsember 2019.
17. Nolin TD, Frye RF, Matzke GR. Maksa ravimite metabolism ja transport patsientidel, kellel onneerudhaigus. Olen J Kidney Dis. 2003;42(5):906–25.
18. Rowland Yeo K et al. Ravimi farmakokineetika modelleerimine ja prognoosimine neerukahjustusega patsientidel. Ekspert Rev Clin Pharmacol. 2011;4(2):261–74.
19. Akizawa T, et al. 3. faas, randomiseeritud topeltpime, aktiivse võrdlusravimi (Darbepoetin Alfa) uuring suukaudse roksadustaadi kohta hemodialüüsi saavatel aneemiaga kroonilise neeruhaigusega patsientidel Jaapanis. J Am Soc Nephrol. 2020;31(7):1628–39.
20. Locatelli F et al. Hüpoksiast põhjustatud tegurite sihtimine kroonilise aneemia raviksneerudhaigusega patsiendid. Olen J Nephrol. 2017;45(3):187–99.
