Ravimite väljatöötamine aitab parandada IgA nefropaatia pikaajalist prognoosi

IgA nefropaatia (IgAN) on praegu Hiinas ja isegi maailmas kõige levinum primaarne glomerulonefriit. Varasemad uuringud on näidanud, et enam kui kolmandikul Hiina täiskasvanud IgAN-iga patsientidest areneb 20 aasta jooksul lõppstaadiumis neeruhaigus (ESKD)[1]. Praegu on IgAN-i kliinilised ravimeetodid väga piiratud ja kliiniline vajadus on tohutult rahuldamata.

Klõpsake neeruhaiguse orgaanilise tsistaani jaoks

Global Kidney Outcomes Organisation (KDIGO) 2021. aasta kliiniliste praktikate juhised glomerulaarsete haiguste raviks [2] seadsid proteinuuria kontrolli eesmärgi<1 g/d, but whether there is still room for optimization of this target value still needs more evidence accumulation. The results of a large cohort study recently published by Professor Jonathan Barratt of the University of Leicester in the United Kingdom show that even patients traditionally considered as "low risk", that is, patients with urine protein-to-creatinine ratio (UPCR) <0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), their risk of developing renal failure within 10 years is still high. 

Arstide ja patsientide ühise tähelepanu keskpunktiks on saanud IgAN-i patsientide proteinuuria edasine vähendamine, neerufunktsiooni stabiliseerimine ja haiguse pikaajalise prognoosi parandamine. See artikkel põhineb professor Jonathan Barratti uurimistööl ja IgAN-iga seotud ravimite uurimistööl, mis avalikustati 2023. aasta Euroopa nefroloogiaühingu (ERA) aastakoosolekul. Kutsume valdkonna eksperte analüüsima IgAN-ravi hetkeseisu Hiinas, ootama tulevikku ja uurima IgAN-i optimaalset lahendust.

Viimased tõenduspõhised uuringud paljastavad tõe IgAN-i patsientide pikaajalise prognoosi kohta[3].

IgAN on kroonilise neeruhaiguse (CKD) ja ESKD peamine põhjus ning enamikul patsientidest tekib see noortel täiskasvanutel.<40 years old). However, in the current situation where the average life expectancy is >70-aastasel Hiinal puuduvad endiselt pikaajalised hinnanguandmed pikaajaliste ja aastakümneid kestvate haiguste prognoosi kohta.

IgAN-i patsientide pikaajalise prognoosi paremaks mõistmiseks analüüsis ülemaailmselt tuntud nefroloog professor Jonathan Barratt IgAN-i patsientide kliiniliste andmete põhjal proteinuuria ja hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) tõusu ning ESKD eluaegse riski vahelist seost. haruldaste neeruhaiguste registrist (RaDaR). Uuring hõlmas 2439 IgAN-i patsienti (IgAN kinnitatud neerubiopsiaga, proteinuuria > 0,5 g/d või eGFR < 60 ml/min·1,73 ㎡), sealhulgas 2299 täiskasvanut ja 140 alaealist.

Uuringu tulemused näitasid, et IgAN-i patsientide pikaajaline prognoos ei ole optimistlik. Pärast 5,9-aastast jälgimisperioodi (3.0-10,5) tekkis 50 protsendil patsientidest ESKD või nad surid. Keskmine neeruelulemusperiood oli 11,4 (10.5-12.5) aastat ja ESKD keskmine vanus surma kohta oli vaid 48 aastat vana.

EGFR-i ja diagnoosimisaegse vanuse põhjal on peaaegu kõigil patsientidel oht haiguse progresseerumiseks ESKD-ks oma eeldatava eluea jooksul. Täpsemalt, patsientidel, kelle eGFR-i kalle on suurem või võrdne 3 ml/min/1,73 m2/aastas ja kelle vanus diagnoosimisel on alla 40 aasta või sellega võrdne, on ESKD eluaegne risk 100 protsenti. samas kui patsientidel, kelle eGFR kalle on 1 ml/min/1,73 m2/aastas ja kelle vanus diagnoosimisel on alla 50 aasta või sellega võrdne, on ESKD risk elu jooksul umbes 40 protsenti.

Uuring näitas veelgi seost proteinuuria ja neerude tulemuste vahel. Aja keskmise proteinuuria analüüs näitas, et mida kõrgem on aja keskmine proteinuuria, seda halvem on neerude elulemus ja seda kiirem on eGFR langus. Täpsemalt, IgAN-i patsientidel, kelle proteinuuria oli ajakeskmine 0.44-0,88 g/päevas, oli ESKD risk 10 aasta jooksul 30 protsenti; Aja keskmise proteinuuriaga patsiendid<0.44 g/d had a 20% risk of ESKD within 10 years.

Eelkõige märgiti uuringus, et nende patsientide puhul, keda peetakse üldiselt madalaks riskiks, st proteinuuriaks<0.88 g/d (equivalent to proteinuria 1 g/d), the risk of developing ESKD within 10 years was high and the long-term prognosis was poor. This skinny reality reminds us that the effective prevention and treatment of IgAN still have a long way to go. In the future, the collective efforts of all forces are needed to fundamentally improve the long-term prognosis of IgAN patients.

Professor Jonathan Barratti Briti populatsioonil põhinev kohordiuuring I kvartalis näitas, et enamikul IgAN-i patsientidest areneb ESKD 10-15 aasta jooksul ja kliiniline tulemus on üldiselt halb. Kas te võiksite nende andmetega kombineerida rääkida IgAN-i patsientide pikaajalise ravi hetkeseisust Hiinas?

Professor Lu Jicheng:

The data of this study (follow-up up to 30 years) suggest that even the Western population, which is traditionally considered to have a better prognosis for IgAN, has a very different prognosis than imagined. In the past, we generally believed that more than 30% of patients would progress to uremia within 10 to 20 years, but the latest research results of Professor Jonathan Barratt suggest that the prognosis of IgAN patients is worse, and the proportion of patients entering ESKD is as high as 50%, and the enrolled patients (proteinuria>0,5 g/d või eGFR<60 ml/min·1.73㎡) almost all will progress to renal failure during their lifetime. Based on this challenge, we must update the existing IgAN treatment measures. In addition, although China currently lacks national and multi-center data on the long-term prognosis of IgAN, an early retrospective study of more than 1,000 patients from the Eastern Theater General Hospital showed that more than 1/3 of IgAN patients (average proteinuria 0.9g/d) would progress to ESKD within 20 years; research results from Peking University First Hospital showed that more than 40% of IgAN patients (average proteinuria>1,8 g/d) areneks 10 aasta pärast ESKD-ni.

Need kaks Hiina kohortuuringut näitavad, et IgAN-i patsientide prognoos Hiinas võib olla halvem kui lääne patsientide oma. See tuletab meile meelde, et peame IgAN-iga töötama mitmel viisil:

1. Optimeerida praegust ravistrateegiat ning edendada diagnoosimise ja ravi standardimist;

2. Patsientide prognoosi parandamiseks jätkata uute ravimite uurimise tugevdamist;

3. Edendage neerubiopsia ajastust, et saavutada võimalikult varane diagnoos ja ravi.

Q2 Professor Jonathan Barratti uurimistulemused näitavad, et proteinuuriaga "madala riskiga" IgAN patsientidel<0.88 g/g, the incidence of ESKD is still high within 10 years. What does this suggest for the current management goals of IgAN in China?

Professor Lu Jicheng:

Juhtimise eesmärk vähendada proteinuuria kuni<0.88g/d (equivalent to 24-hour proteinuria <1g) mainly comes from an early Toronto cohort study. The results of this study showed that reducing proteinuria to <1g/d, <0.5g/d, or even <0.3g/d has no significant difference in clinical outcomes. Based on this research, the current 2021 KDIGO guidelines set the goal of proteinuria control and the inclusion criteria for clinical research as proteinuria <1g/d. However, according to previous studies, the prognosis of IgAN in Easterners is often worse than that in Westerners, and the risk of renal failure increases by more than 80%. Therefore, the current research data reminds us to adjust the control standard of proteinuria, a chronic risk factor for renal failure, to a lower level, that is, at least control UPCR below 0.44g/d (equivalent to 24-hour proteinuria<0.5g).

Q3 Professor Jonathan Barratti uuringute põhjal teame, et proteinuuria taseme rangel kontrollil on suur tähtsus IgAN-i patsientide pikaajalise prognoosi parandamisel. Kuidas peaksime kliinilist praktikat ja uuringute kavandamist optimeerima, et paremini saavutada eesmärki parandada patsientide pikaajalist prognoosi?

Professor Lu Jicheng: Patsientide proteinuuria paremaks kontrollimiseks saame töötada järgmise kolme aspekti kallal.

1. Pöörake tähelepanu patsientide pikaajalisele ravile. Neer on "vaikne elund" ja haiguse progresseerumine toimub sageli märkamatult, mistõttu ei saa patsientide haigusi ravida puhtalt kliiniliste sümptomite põhjal. Patsiendiravi ajal tuleb patsiente täielikult teavitada, et nad mõistaksid vererõhu enesekontrolli, uriini valgu regulaarse jälgimise (stabiilse kontrolli all vähemalt iga 3 kuu järel) ja neerufunktsiooni regulaarse jälgimise tähtsust.

2. Traditsioonilisel ravil põhinev optimeerimine, et kontrollida proteinuuria taset nii palju kui võimalik. Kohordiuuring näitas, et olemasolevate ravistrateegiate, nagu dieedi ja vererõhu kontrolli ning piisava RAS-i blokaatori (RASi) toetava ravi optimeerimine võib märkimisväärselt parandada patsientide proteinuuriat.

3. Pöörake tähelepanu uute ravimite uurimisele ja väljatöötamisele. Olemasolevad ravimeetmed ei suuda endiselt ravivajadusi rahuldada. Uuringu TESTING tulemuste kohaselt suureneb neerupuudulikkuse risk tulevikus igal aastal 7,8 protsenti patsientidel, kelle proteinuuria ei ole pärast toetavat ravi hästi kontrollitud, st ligi 80 protsendil patsientidest tekib neerupuudulikkus 10 aasta jooksul. . Pärast kombineeritud hormoonravi on ravitoime ilmne, kuid kõrvaltoimed suurenevad. Kuigi hormoonravi vähendab neerupuudulikkuse riski 40 protsenti, suureneb jääkneerupuudulikkuse risk siiski 4,9 protsenti aastas, see tähendab, et 50 protsendil patsientidest tekib ESKD endiselt 10 aasta jooksul. Seetõttu vajame kiiresti turule tõhusamaid ravimeid, et vähendada 4,9-protsendilist aastase neerupuudulikkuse riski alla 1 protsendi aastas või alla selle.

Q4 Missuguseid ravimiuuringute ja -arenduse suundi on teie arvates tulevikus oodata, lähtudes professor Jonathani teadustööst saadud valgustatusest ning praegusest kliinilisest diagnoosimisest ja ravist?

Professor Lu Jicheng:

Traditsiooniline IgAN-ravi põhineb peamiselt mittespetsiifilistel ravimeetoditel, nagu antihüpertensiivsed ravimid, RASi, hormoonid jne. Nüüd põhineb see IgAN-i patogeneesil ja uute ravimite väljatöötamine hõlmab peamiselt kolme kategooriat.

Esimene ravimite klass mängib terapeutilist rolli, inhibeerides ülesvoolu IgA tootmist, sealhulgas peamiselt monoklonaalseid antikehi, mis on suunatud proliferatsiooni indutseerivale ligandile (APRIL), B-raku aktiveeriva faktori (BAFF) / APRIL kahe inhibiitoritele ja soolestiku immunosupressantidele.

Teise klassi ravimite sihtmärgid täiendavad. Pärast immuunkompleksi moodustumist ja ladestamist neerus aktiveerib see komplemendi ja põhjustab neerukahjustusi. Seetõttu on aktiivselt uuritud mitmesuguseid komplemendile suunatud ravimeid, sealhulgas peamiselt faktori B inhibiitorit LNP023, antisenss-nukleotiide ja ravimeid, mis on suunatud mannaani siduva lektiiniga seotud seriinproteaasi-2 (MASP-2) inhibiitoritele.

The first two types of drugs are immunomodulators or immunosuppressants, and the risk of adverse reactions of long-term use needs more data accumulation. The third type of drug is a new target drug for non-specific treatment of kidney injury other than RASi, which can be used as a supportive treatment for a long time to exert a long-term protective effect. Such drugs mainly include endothelin receptor blockers such as Atrasentan, Sparsentan, sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i), etc. Both Atrasentan and Sparsentan have carried out clinical phase 2 and phase 3 trials in IgAN patients, and the results have proved that these drugs are more effective than specific drugs in reducing proteinuria, with an average proteinuria reduction of >40 protsenti.

Meil on põhjust ennustada, et tulevikus vähendab ülalnimetatud kolme tüüpi ravimite kombineeritud kasutamine oluliselt IgAN-iga patsientide residuaalse neerupuudulikkuse riski.

Vaadake lootust ERA 2023 IgAN-ravimite edusammudest

Kuigi IgAN nefropaatia kontrolli status quo on endiselt kõhn, vilgub lootuse koidik ees. 2023. aastal toimunud ERA 60. kongressil jätkatakse uute ravimite uurimist, mis on suunatud erinevatele sihtmärkidele IgAN-ravi parandamiseks.

Seda kasutatakse "neljakordse tabamuse" allikas, et suunata ülesvoolu Gd-IgA tootmist ja see on pälvinud palju tähelepanu terapeutilise ravimina. Ilmus uus humaniseeritud monoklonaalne antikeha (mAb), mis seob ja blokeerib APRIL-i, Zigakibart (BION-1301) [4] Viimase I/II faasi kliinilise uuringu vaheanalüüsi tulemused näitasid, et kõikidel kombineeritud patsientidel. 1. ja 2. kohordi analüüs võib BION-1301-ravi vähendada proteinuuriat keskmiselt 20 protsenti 12. nädalal, 39 protsenti 24. nädalal ja 67 protsenti 52. nädalal. Samal ajal näitas uuring ka, et pikendatud ravi BION-1301-ga võib tuua patsientidele püsivat kliinilist kasu: 76-nädalase ravi järel vähenes 7 patsiendi keskmine proteinuuria 67 protsenti; 100. ravinädalal vähenes keskmine proteinuuria 5 patsiendil 72 protsenti.

Ravim VIS649, mis on ka APRIL-i vastane monoklonaalne antikeha, näitas samuti head efektiivsust proteinuuria vähendamisel. Selle II faasi uuringu vaheanalüüsi tulemused näitasid, et võrreldes platseeborühmaga vähendas VIS649 ravi 36 nädala jooksul proteinuuriat märkimisväärselt 43 protsenti [5].

Lisaks näitasid B-rakke aktiveeriva faktori (BAFF)/APRIL-i topeltinhibiitori Atacicepti 2.b faasi kliinilise uuringu (ORIGIN) tulemused IgAN-i patsientide ravis, et pärast 36-nädalast ravi Ataciceptiga ilmnesid UPCR-ga hinnatud proteinuuria muutused. vähenesid algtasemega võrreldes keskmiselt 35 protsenti [6].

Budesoniidi viivitatud vabanemisega kapslite intestinaalse immuunsuse (Nefecon) faasi III faasi NeflgArd uuringu 2-aastased järelkontrolli tulemused näitasid, et võrreldes platseeborühmaga oli Nefeconi 16 mg rühmal UPCR oluliselt madalam kui algväärtus (30,7). protsent vs 1 protsent )[7] ja oluliselt väiksem eGFR langus algtasemest (-6,11 vs -12.00 ml/min·1,73 ㎡, P<0.0001).

Atrasentaan, mis sihib ja blokeerib endoteliini A-tüüpi (ETA) retseptoreid, on uurimisravim, mis on pälvinud selles valdkonnas palju tähelepanu. Sellel ERA konverentsil kuulutati välja Atrasentani ja SGLT2i kombinatsioonravi [8] uuriva ASSIST-uuringu ülesehitus, mis peaks rikastama veelgi IgAN-i mitteimmunoteraapia strateegiat. Atrasentaan on IgAN-i jaoks paljutõotav uus ravim. Selle II faasi kliinilise uuringu (AFFINITY) tulemused näitavad, et Atrasentan võib proteinuuriat pidevalt ja märkimisväärselt vähendada, kusjuures proteinuuria väheneb keskmiselt 54,7 protsenti pärast 24-nädalast ravi, ning see on ohutu ja hästi talutav[9].

Professor Jonathan Barratti kohortuuring on andnud meile palju mõtlemisainet. See uuring näitab, et traditsiooniliselt peetakse "madala riskiga" proteinuuriaga patsiente<0.88 g/d are still at high risk of developing ESKD within 10 years. This suggests that the current prevention and control status of IgAN patients in my country still has a large gap with the target. To better control proteinuria and improve the long-term prognosis of IgAN patients, we need to diagnose as early as possible, optimize existing treatment strategies, strengthen long-term management of blood pressure, proteinuria, and renal function in patients, and adjust the control target of proteinuria to a lower level. Due to the limited existing treatment measures, traditional treatment can no longer meet the current treatment needs, so we urgently need new drugs to be launched.

Praegu annavad meile lootust mitmesugused uued, erinevate mehhanismidega ravimid. Nende ravimite hulka kuuluvad sihtmärgiks olevad APRIL-i monoklonaalsed antikehad, BAFF/APRIL-i topeltinhibiitorid ja intestinaalsed immunosupressandid, mis pärsivad ülesvoolu IgA tootmist; komplementravimite – faktori B inhibiitorite sihtimine ja MASP-2 inhibiitorite sihtimine; uued mittespetsiifilised ravimid, mida saab kasutada pikaajaliseks raviks – endoteliini retseptori blokaatorid Atrasentan, Sparsentan ja SGLT2i jne. Need ravimid on uuringutes näidanud head efektiivsust proteinuuria vähendamisel. Arvatakse, et rohkemate kliiniliste uuringute väljatöötamisega jõuab kliinilisse rakendusse rohkem uusi ravimeid, mis kindlasti "murdab" praeguse IgAN-ravi dilemma ja parandab IgAN-i patsientide pikaajalist prognoosi.

Viide:

[1]Le W et al. Nephrol Dial siirdamine. 2012 aprill;27(4):1479-1485.

[2] 2021. aasta Improving Kidney Outcomes Global Organisation (KDIGO) IgA nefropaatia kliinilise praktika juhised.

[3] Kann D jt. Clin J Am Soc Nephrol. 2023 13. aprill.

[4] Pärast "abielu" Novartisega tõi Chinook kaks põhivara, et "põllul plahvatada" ERA aastakoosolek. Meditsiin Rubiku kuubik, 2023.6.21. https://mp.weixin.qq.com/s/82OJsDurjmLk7y0UrfRG3A

[5] Kieran McCafferty jt. Covidi vaktsiini vastused IgA nefropaatia (IgAN) ravi ajal sibeprenlimabiga: vaheanalüüs. Esitatud ERA2023.

[6] Richard Lafayette jt. 36-Atatsitsepti 150 mg nädala efektiivsus ja ohutus ORIGINi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud faasi 2b uuringus IgAN ja püsiva proteinuuria kohta. Esitatud ERA2023.

[7]Richard Lafayette jt. Pikaajaline neerukasu 2 aasta jooksul Nefeconiga kinnitatud: NefIgArd III faasi täielikud uuringutulemused. Esitatud ERA2023.

[8]Hiddo Lambers Heerspink jt. ASSIST Study Design: randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud, ristuuring Atrasentaani kohta IgA nefropaatiaga (IgAN) patsientidel SGLT2i-l. Esitatud ERA2023.

[9]2022ASNKW.ABSTRACT:TH-PO497.

[10] WCN'23 toimumispaik avaldab 丨 3 olulist uurimistulemust värskendatakse ja kliiniline inspiratsioon jätkub. Yimaitong. 2023.4.10. https://news.medlive.cn/neph/info-progress/show-198543_161.html