Keele- ja töömälusüsteemide häire frontaal- ja oimusagara epilepsia korral, 1. osa

Kognitiivne häire on epilepsia tavaline kaasuv haigus, mis mõjutab negatiivselt nii otsmikusagara (FLE) kui ka oimusagara (TLE) epilepsiaga inimesi. Kuigi selle närvisubstraate on TLE-s põhjalikult uuritud, on FLE funktsionaalse pildistamise uuringuid vähe. Selles uuringus profileerisime FLE-s kognitiivsete häirete aluseks olevad närviprotsessid ning võrdlesime otseselt FLE-d ja TLE-d, et tuvastada ühiseid jooni ja erinevusi. Uurisime 172 täiskasvanud osalejat (56 FLE-ga, 64 TLE-ga ja 52 kontrolliga), kasutades neuropsühholoogilisi teste ja nelja funktsionaalset MRI ülesannet, mis uurisid ekspressiivset keelt (verbaalne sujuvus, verbide genereerimine) ja töömälu (verbaalne ja visuo-ruumiline).

Epilepsia on neuroloogiline häire, mis mõjutab inimese füüsilisi ja kognitiivseid funktsioone. Paljud inimesed arvavad, et epilepsia mõjutab mälu, kuid see pole täiesti tõsi. Kuigi epilepsiahaigetel võib esineda mõningaid lühiajalise mälu probleeme, ei mõjuta see enamiku patsientide pikaajalist mälu oluliselt. On isegi mõned uuringud, mis näitavad, et epilepsia võib mõnel juhul mälu parandada.

Epilepsiaga inimesed võivad pärast ravi taastada oma mälu ja kognitiivsed funktsioonid. Epilepsia ravi hõlmab sageli ravimeid ja kirurgiat, mis võivad aidata sümptomeid kontrollida ja vähendada mõju patsiendi mälule ja teistele kognitiivsetele funktsioonidele. Paljud patsiendid avastavad pärast ravi saamist, et nende mälu ja muud kognitiivsed võimed paranevad, mistõttu on neil lihtsam teha elus häid otsuseid.

Lisaks näitavad mõned uuringud, et epilepsia võib parandada mälu. Uuringud on näidanud, et mõnel juhul kogevad epilepsiaga inimesed imelisi mäluefekte, mida nimetatakse "paranormaalseks mäluks". Need mõjud võivad parandada patsientide mälu, muutes neil asjade meeldejätmise ja paremate otsuste tegemise lihtsamaks.

Seetõttu ei ole epilepsia täiesti negatiivne haigus ning see ei pruugi mõjutada patsiendi mälu ja kognitiivseid funktsioone. Tegelikult võivad paljud patsiendid pärast ravi taastada oma mälu ja kognitiivsed võimed ning mõnel juhul parandada mälu. Kui teil või teie lähedasel on epilepsia, veenduge, et saate sümptomite leevendamiseks ja oma elukvaliteedi parandamiseks kohest arstiabi. On näha, et me peame oma mälu parandama. Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Hakkliha tõhusus tuleneb selles sisalduvatest erinevatest toimeainetest, sealhulgas hapetest, polüsahhariididest, flavonoididest jne. Need koostisosad võivad aju tervist mitmel viisil edendada.

Lühimälu parandamiseks klõpsake nuppu Tea

Patsiendirühmad olid haiguse kestuse ja krambivastaste ravimite koormuse poolest võrreldavad. Töötasime välja mitmetasandilise lähenemisviisi aju aktiveerimise ja deaktiveerimise kaardistamiseks tunnetuse ajal ning jälgimise ümberkorraldamisel FLE-s ja TLE-s. Vokslipõhiseid analüüse täiendati ülesannete mõju profileerimisega funktsionaalse ajukorralduse väljakujunenud motiivide lõikes: (i) kanoonilised puhkeoleku funktsionaalsed süsteemid; ja (ii) peamine funktsionaalne ühenduvuse gradient, mis kodeerib piirkondlike ühenduvusprofiilide pidevat üleminekut, ankurdades madalama taseme sensoorsed ja transmodaalsed ajupiirkonnad spektri vastasotstesse. Näitame, et FLE kognitiivsed häired on seotud tähelepanu- ja täitevsüsteemide aktiveerimise vähenemisega, samuti vaikerežiimi süsteemi vähenenud desaktiveerimisega, mis viitab ülesannetega seotud värbamise ulatuslikule häirele.
FLE düsfunktsiooni pildisignaalid on üldjoontes sarnased TLE omadega, kuid mõned mustrid on sündroomispetsiifilised: muudetud vaikerežiimi desaktiveerimine on FLE puhul silmatorkavam, samas kui semantiliste nõudmistega ülesande ajal on häiritud tagumiste keelepiirkondade värbamine. TLE-s. FLE ja TLE funktsionaalsed kõrvalekalded näivad olevat üldiselt moduleeritud haiguskoormusega. Kokkuvõttes selgitab meie uuring FLE keele- ja töömälu kahjustuse aluseks olevaid närviprotsesse, tuvastab jagatud ja sündroomispetsiifilised muutused kahes kõige levinumas fokaalses epilepsias ning heidab valgust süsteemi käitumisele, mis võib olla tulevaste tervendamisstrateegiate jaoks kohandatav.
1 Bioinseneri osakond, Pennsylvania ülikool, Philadelphia, Pennsylvania 19104, USA

2 Kliinilise ja eksperimentaalse epilepsia osakond, UCL Queen Square'i neuroloogiainstituut, London WC1N 3BG, Ühendkuningriik

3 MRI üksus, Epilepsia Ühing, Chalfont St Peter, Buckinghamshire SL9 0RJ, Ühendkuningriik

4 Multimodaalse pildistamise ja konnektoomianalüüsi labor, McConnelli ajukuvamise keskus, Montreali neuroloogiainstituut, Montreal, Quebec H3A 2B4, Kanada

5 Neuroloogia osakond, Ludwig-Maximilians-Universität, 81377 München, Saksamaa

6 Epilepsia osakond, Hospital Clínic de Barcelona, ​​IDIBAPS, 08036 Barcelona, ​​Hispaania

7 Psühhiaatria ja psühhoteraapia osakond, vaimse tervise keskinstituut, Mannheimi arstiteaduskond, Heidelbergi ülikool, Mannheim, Saksamaa

8 Viini Meditsiiniülikooli neuroloogia osakond, Viin, Austria

9 Meditsiinilise kujutise andmetöötluse keskus, Londoni ülikooli kolledž, London, Ühendkuningriik

10 Neuroradioloogia akadeemiline üksus, UCL Queen Square'i neuroloogiainstituut, University College London, London, Ühendkuningriik

11 Meditsiini osakond, neuroloogia osakond, Queeni ülikool, Kingston, Ontario, Kanada

12 Füüsika ja astronoomia osakond, Pennsylvania ülikool, Philadelphia, PA 19104, USA

13 Elektri- ja süsteemitehnika osakond, Pennsylvania ülikool, Philadelphia, PA 19104, USA

14 Neuroloogia osakond, Pennsylvania ülikool, Philadelphia, PA 19104, USA 15 psühhiaatria osakond, Pennsylvania ülikool, Philadelphia, PA 19104, USA 16 Santa Fe Instituut, Santa Fe, NM 87501, USA

Sissejuhatus

Frontaalsagara epilepsia (FLE), mis on temporaalsagara epilepsia (TLE) järel teine ​​kõige levinum fokaalne epilepsia sündroom, on sageli ravimiresistentne ja MRI-negatiivne.1–3 Kognitiivsed häired on levinud nii FLE kui ka TLE puhul ning see mõjutab negatiivselt elukvaliteeti. ja psühhosotsiaalne funktsioneerimine.4 Episoodilise mälu ja semantiliste teadmiste halvenemine on TLE-s tavalised, kuigi düstäitmisomadused esinevad sageli samaaegselt.5,6 Seevastu FLE-l on vähem väljakujunenud kognitiivne signatuur, mis mõjutab mitut kognitiivset valdkonda, sealhulgas osavus, tähelepanu, töömälu. , verbaalne sujuvus, täidesaatvad funktsioonid ja episoodiline mälu.7–11 See, kas FLE ja TLE kognitiivsed profiilid võivad olla erinevad, on endiselt vastuoluline ning mitmed uuringud on jõudnud järeldusele, et neid sündroome ei saa kognitiivsete näitajate alusel diskrimineerida.8,12,13 viitas sellele, et episoodiline mälukahjustus on TLE-s sügavam, samas kui täidesaatvad funktsioonid võivad olla rohkem mõjutatud FLE-s.7,14–16
Ülesandepõhine funktsionaalne MRI (fMRI) uurib epilepsia kognitiivsete häirete neuraalseid korrelaate. TLE puhul on töömälu kahjustuse aluseks muutunud parietaalne ja mesiotemporaalne aktiveerimine ja ühenduvus,17,18 samas kui keele fMRI uuringud näitavad muutunud frontotemporaalseid funktsionaalseid profiile koos keerulise intra- ja interhemisfäärilise ümberkorraldusega.19–25 Seevastu FLE-d uuriti vähestes uuringutes.26 Lapsed, kellel on FLE-l oli töömälu fMRI ajal vähenenud fronto-temporo-parietaalne ühenduvus, kuid piirkondlik aktivatsioon ei muutunud oluliselt.27 FLE-ga täiskasvanutel teatasime varem episoodilise mälu kodeerimise ajal suurenenud frontotemporaalsest aktivatsioonist ja kehvema mäluga inimestel mesiotemporaalsest aktivatsioonist.28

Ebanormaalne motoorne ja parietaalne aktiivsus võib olla osavuse halvenemise aluseks.29 Üldiselt puudub terviklik ülevaade FLE kognitiivsete häirete neuraalsetest substraatidest.

Siin püüdsime iseloomustada ekspressiivse keele ja töömälu funktsionaalset neuroanatoomiat, otsmikusagara töötlemisest sõltuvaid kognitiivseid funktsioone, 30, 31 ravimiresistentse FLE-ga inimestel, kes läbisid neuropsühholoogilised testid ja neli fMRI ülesannet. Võrdlesime FLE-ga inimesi (i) tervete kontrollidega ja (ii) TLE-ga isikutest koosneva „patsientide kontrollrühmaga”, mis on võrreldav epilepsia kestuse ja krambivastaste ravimite (ASM) koormuse poolest, mis võimaldas meil kindlaks teha jagatud ja sündroomi. spetsiifilisi jooni.

Töötasime välja mitmetasandilise funktsionaalse kaardistamise raamistiku, et uurida aju aktiveerimise ja deaktiveerimise maastikku tunnetuse ajal 32–34 ning jäädvustada haigustega seotud ümberkorraldusi. Ülesandega seotud ajutegevuse ümberkonfigureerimise koondvaate raames täiendasime traditsioonilisi vokslipõhiseid fMRI kaarte, mis selgitavad ülesannetega seotud allkirju piirkondlikul tasandil, profileerides ülesannete mõju kahe ajukorralduse motiivi vahel: (i) väljakujunenud puhkeaeg. -riigi funktsionaalsed süsteemid35; ja ii) peamine funktsionaalne ühenduvuse gradient.36,37

Eelkõige kirjeldab gradient närvifunktsiooni pidevat üleminekut, mis ankurdab ühemodaalseid sensoorseid piirkondi ja kõrgetasemelisi transmodaalseid piirkondi spektri kahes vastasotsas, pakkudes alampiirkondliku ajukoore organisatsiooni telge ja koondades väljakujunenud kortikaalse hierarhia mudelid.

Seega pakub gradient kompaktset, kuid formaalset raamistikku kognitiivse tegevuse organisatsiooniliste aspektide iseloomustamiseks, mis võimaldab meil (i) kirjeldada ülesande-fMRI signatuure sensomotoorse ja kõrgema astme, tajuliselt lahtiseotud töötlemise globaalse tasakaalu kontekstis. näiteks töö tervete täiskasvanutega39–41 ja TLE-ga inimestel, kes täidavad mustrite eraldamise ülesannet42; ja (ii) tuletada globaalseid mõõdikuid, mis kvantifitseerivad rühmade erinevusi ülesannetega seotud süsteemitaseme ümberkorraldamisel. Edastades piirkondlikke, süsteemitasandi ja globaalseid seisukohti epilepsia kognitiivsete häirete neuraalsete tunnuste kohta, osutub meie lähenemisviis kollektiivselt tundlikuks nii lokaalsete kui ka kõrgema astme kõrvalekallete suhtes.

Ootasime FLE-s ekspressiivse keele ja töömälu kahjustusi. Me oletasime, et sellise kahjustuse taga on (i) ülesande täitmise ajal hõivatud alade, st "ülesannete positiivsete" piirkondade aktiveerimine; ii) vaikerežiimi alade (DMN), st „ülesandenegatiivsete” piirkondade deaktiveerimine; ja (iii) kognitiivse süsteemi värbamise ülemaailmne disorganisatsioon, mis on kvantifitseeritud gradientanalüüsidega. Samuti püstitasime hüpoteesi, et epilepsiafookuse läheduse põhjal võivad (i) frontaal- ja süsteemitasandi töömälu kõrvalekalded olla FLE-s silmatorkavamad kui TLE-s; (ii) keelega seotud frontaalpiirkondade aktiveerimine oleks FLE-s madalam; ja (iii) ajaliste keelepiirkondade kaasatus oleks TLE-s väiksem.

Samuti püüdsime kinnitada meie fMRI ülesannete neurokäitumuslikku kehtivust, korreleerides pildimustreid neuropsühholoogiliste ja ülesannete täitmise meetmetega. Lõpuks uurisime seoseid kognitiivse võrgu muutuste ja kliiniliste omaduste vahel, uurisime otsmikusagara kahjustuste võimalikke mõjusid ja kordasime oma peamisi FLE leide homogeensemas patsientide alarühmas, kellel oli eesmise ajukoore düsplaasia.

materjalid ja meetodid

Selles uuringus uuriti 172 osalejat, kes olid värvatud aastatel 2007–2013: 120 ravimiresistentset patsienti oli kirurgilisel kaalumisel, 56 patsiendil FLE (29 naist, 30/26 vasak-/parempoolne FLE), 64 TLE-ga (44 naist, 34/30 vasakul). -/parempoolne TLE) ja 52 tervet kontrolli (30 naist) ilma neuroloogiliste või psühhiaatriliste diagnoosideta ja epilepsia perekonna anamneesita. Demograafilised ja kliinilised üksikasjad on esitatud tabelis 1.

FLE diagnoosi määrasid eksperdid epileptoloogid anamneesi, epilepsiahoogude semioloogia, video-EEG telemeetria ja 3 T struktuurse MRI põhjal; Patsiendi alamhulga kohta olid saadaval PET-i, iktaalse ühefotoni emissiooniga kompuutertomograafia (SPECT) ja magnetoentsefalograafia andmed. 29 patsiendil oli MRI kahjustusteta (vasakul/paremal: 17/12). Ülejäänud patsientide leiud hõlmasid kahtlustatava fokaalse kortikaalse düsplaasia piirkondi (FCD, n=13; vasak/parem: 6/7; patoloogiliselt kinnitatud 8 patsiendil 8-st, kellele tehti hiljem operatsioon); düsembrüoplastiline neuroepiteliaalne kasvaja (DNET, n=6; vasak/parem: 3/3); madala astme gliaalkasvaja (n=3, kõik korras); võimalik periventrikulaarne nodulaarne heterotoopia (n=1, vasakul); või ühemõttelised signaali kõrvalekalded, mis on kooskõlas kliiniliste ja EEG leidudega [n=4, vasak/parem: 3/1; üks posttraumaatiline, üks emakasisene (vaskulaarne) etioloogiaga ja kaks ebaselge etioloogiaga kortikaalse kahjustuse piirkonda]. Kahjustuse sageduse kaart43 on näidatud joonisel 1.

TLE-ga inimestel kinnitas interiktaalne ja iktaalne peanaha video-EEG ja lateraliseeritud krambid algasid oimusagarasse. Kõigil oli 3T MRI-ga ipsilateraalne hipokampuse skleroos, mis määrati kindlaks kvalitatiivse neuroradioloogilise diagnoosi ja/või hipokampuse mahtude44 ja T2 lõdvestusaegade kvantitatiivse hindamisega45, patoloogilise kinnitusega patsientidel, kellele hiljem tehti operatsioon. Hipokampuse skleroos esines koos ipsilateraalse DNET-iga kolmel patsiendil (vasakul / paremal: 2/1) ja võimaliku FCD-ga ühel patsiendil (paremal).

Kõigilt osalejatelt saadi kirjalik teadlik nõusolek vastavalt Helsingi deklaratsiooni standarditele. Osalejate värbamise kiitsid heaks University College London Queen Square’i neuroloogiainstituut ja University College Londoni haiglate uurimiseetika komitee. Välistamiskriteeriumid olid inglise keele kirjaliku ja suulise keele mitteoskus, MRI vastunäidustused, rasedus ja suutmatus anda teadlikku nõusolekut. Isikud, kellel esinesid fokaalsed kuni kahepoolsed toonilis-kloonilised krambid (FBTCS)<24 h before the investigation were excluded or had their testing session rescheduled.
Rühmad olid võrreldavad käelisuse ja (binaarse) soo osas, kuid mitte vanuse järgi, mida kasutati kõigis rühmaanalüüsides ühismuutujana. Patsiendirühmad ei erinenud epilepsiahoogude vanuse ja epilepsia kestuse, ASM-ide arvu ja levetiratsetaami või topiramaadi/zonisamiidi kasutamise osas, mis mõjutavad kognitiivse süsteemi aktiivsust vastavalt soodsamalt või ebasoodsamalt kui teised tavalised ASM-id.46,47 FLE-ga patsientidel oli rohkem sagedased krambid, lühem aeg viimasest krambist ja sagedasem FBTCS-i ajalugu uurimiseelsel aastal kui TLE-ga (tabel 1). Kuna FLE on etioloogia ja MRI leidude poolest heterogeenne, analüüsisime eraldi homogeensema etioloogiaga alarühma (FCD; n=13), võrdlesime otseselt kahjustustega ja ilma kahjustusteta FLE patsiente ning uurisime kliiniliste muutujate mõju pildistamisele. leiud. Lisaks uurisime eraldi vasak- ja parempoolseid FLE-alarühmi.

Neuropsühholoogilised andmed

Osalejad läbisid standardiseeritud neuropsühholoogilised testid,48 mis mõõdeti üldist intellektuaalset taset (IQ, riiklik täiskasvanute lugemistest49), töömälu [numbrivahemik ja Wechsleri täiskasvanute intelligentsusskaala (WAIS-III)50 skoori], tähtede ja kategooriate sujuvust51 (loodud sõnade summa). S-tähe puhul 1 minuti jooksul kategooria "Loomad" jaoks genereeritud üksuste summa, nimetamine (McKenna Graded Naming Test52), psühhomotoorne kiirus ja täidesaatev funktsioon (vaimne paindlikkus; jälje tegemise test A ja B-A53) ning verbaalne ja visuosruumiline õppimine ja meeldejätmine (loendi- ja disainiõpe, A1–A5 ja A6, täiskasvanute mälu ja teabetöötlusaku54). Patsiendirühmade jaoks olid saadaval verbaalsed arutluskäigud ja mõistmise mõõdikud (sõnavara ja sarnasused, WAIS III50 skaleeritud skoorid). Puuduvate andmete puhul kasutati paarilist kustutamist.

Pildiandmete kogumine ja fMRI ülesanded

Pildiandmed saadi sama GE SignaHDx 3T MRI skanneriga Epilepsia Seltsis Chalfont St Peteris, Buckinghamshire'is, Ühendkuningriigis. Kõikide ülesannete puhul kasutasime 50-aksiaalse orientatsiooniga viilugradiendi kajatasandilist järjestust, 64 × 64 maatriksit, tasapinnalise voksli suurus 3,75 × 3,75 mm, lõigu paksus 2,4 mm, 0,1 mm lõikudevaheline vahe, kajaaeg/kordusaeg: 25/2500 ms.55 Üks visuospatiaalne ja üks verbaalne fMRI paradigma hindas töömälu. Visuospatiaalse (Dot Back) ülesande ajal ilmusid punktid ekraanile neljas võimalikus kohas. Osalejatel paluti liigutada juhtkangi hetkel esitatud punkti asendisse (0 tagasi) või punkti asukohta, mis oli kuvatud üks (1 tagasi) või kaks esitlust varem (2 tagasi).55 30--i oli viis. plokid iga seisundi jaoks pseudojuhuslikus järjekorras, segatuna 15 s ristjuuste fikseerimisega.

Verbaalse töömälu ülesande ajal kuvati üksikud konkreetsed nimisõnad iga 3 sekundi järel 30 sekundi jooksul. Osalejad reageerisid antud kontrollsõna kuvamisel (aktiivne kontrolltingimus) või kaks esitlust varem kuvatud sõna kordumisel (2 tagumine töömälu). Iga tingimuse kohta oli viis 30-sekundilist plokki, mis olid segatud 15-sekundilise juukseristi fikseerimisega. Kaks varjatud (vaikivat)56 ülesannet uurisid ekspressiivset keelt, millele järgnes skanneriväline kognitiivne testimine samal seansil. Verbaalse sujuvuse fMRI ajal genereerisid osalejad sõnu, mis algasid visuaalselt esitletud tähega (A/D/E/S/W, üks täht ploki kohta, viis 30-sekundilist plokki), mis vahelduvad 30-sekundiliste ristjuuste fikseerimise plokkidega.57 verbide genereerimise ülesandes genereerisid subjektid verbe, mis olid seotud visuaalselt kuvatava nimisõnaga ('Generate') või kordasid visuaalselt kuvatavat nimisõna ('Korda'). Iga tingimuse kohta oli neli 30-s plokki ja neli juukseristi fikseerimise plokki.58

Kliiniliste ja neuropsühholoogiliste andmete statistiline analüüs

Andmeid analüüsiti, kasutades R 3.6.1 ja SPSS 27. Demograafiliste andmete jaoks kasutasime vastavalt Fisheri täpset testi, ühesuunalist ANOVA ja Kruskal-Wallise teste vastavalt kategooriliste, pidevate parameetriliste ja mitteparameetriliste muutujate jaoks. Neuropsühholoogilisi andmeid võrreldi ANCOVA abil, sõltudes vanusest ja soost. Võrdlused avaldatud normidega saadi ühe t-testi näidisega. Töömälu ülesannete jõudlusnäitajad ei olnud tavaliselt jaotatud ja neid võrreldi Kruskal-Wallise testide abil. Kognitiivsete domeenide lõikes korrigeerisime mitut võrdlust valetuvastussageduse (FDR) protseduuriga.59 Post hoc testid olid Bonferroni korrigeeritud.

Funktsionaalsed MRI andmed: eeltöötlus ja vokslipõhine statistika

Funktsionaalse pildistamise andmeid analüüsiti SPM12-ga (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spam/). Pildid joondati ümber, normaliseeriti Montreali Neuroloogiainstituudi (MNI) ruumis skanneri- ja omandamisspetsiifilise kajatasandi kujutise malli järgi, prooviti uuesti 3 × 3 × 3 mm isotroopseteks voksliteks ja siluti 8 × 8 × 8 mm Gaussi tuumaga. täislaius ja pool maksimumist.60 Individuaalse taseme tingimuslikud efektid tuletati üldiste lineaarsete mudelite abil. Ülesande tingimused modelleeriti 30--i plokkidena ja seostati kanoonilise hemodünaamilise reaktsiooni funktsiooniga. Verbaalse sujuvuse fMRI jaoks lõime sõnade genereerimisega seotud aktiveerimiskontrastid. Tegusõna genereerimise fMRI jaoks lahutasime sõna genereerimisest sõna kordamise. Verbaalse töömälu fMRI jaoks lahutasime verbaalse jälgimise 2 tagasi töömälu tingimusest. Visuospatiaalse töömälu fMRI puhul vastandasime vähese töömälu vajadusega seisundit aktiivse kontrolltingimusega (1–0 tagasi) ja võrdlesime otseselt aktiveerimist suure ja madala töömälu vajaduse korral (2–1 tagasi). Vokslipõhised kontrastihinnangud (kaalud) arvutati kuue liikumisparameetriga segadusregressorina. Skaneeringud keskmise kaadrisuunalise nihkega > 0,5 mm jäeti edasisest analüüsist kõrvale.61 Täiendavad kvaliteedikontrollid on üksikasjalikult kirjeldatud lisamaterjalis.

Rühmaanalüüsid viidi läbi mitteparameetriliste permutatsioonitestidega, kasutades SnPM1362 (//www.nisox.org/Software/SnPM13/), et saavutada analüütiliste skaalade metoodiline homogeensus. Ühe valimi permutatsiooni t-testidega hinnati iga ülesande tingimuse mõju rühma kohta. Pärast uurimuslikke permutatsioonidel põhinevaid F-teste hinnati rühmade erinevusi kahe valimiga permutatsiooni t-testidega, milles kõigis kasutati 10,000 permutatsiooni ning ühismuutujatena vanust ja sugu. FLE ja TLE võrdlus hõlmas täiendava kovariaadina epilepsia poolt (joonis 1). Statistiline olulisus määrati kahepoolsele P-le<0.05, voxel-wise corrected for family-wise error rate (FWE)63 within pre-specified language, working memory and default-mode ('task-negative') regions of interest (ROIs; Fig. 1 and Supplementary material). For completeness, we report group differences for areas outside such ROIs at two-tailed PFWE<0.05, voxel-wise corrected brain-wide.

Funktsionaalsed MRI andmed: kanoonilised süsteemid ja põhigradient

Kvantifitseerisime ülesannete mõju seitsme puhkeseisundi funktsionaalse süsteemi vahel35 (joonis 2): visuaalne, somatomotoorne, dorsaalne tähelepanu, esiletõstmine (või ventraalne tähelepanu), (para)limbilis, frontoparietaalne kontroll ja DMN. Iga ülesande kontrasti jaoks eraldasime kaalud kõigist Schaeferi ajuatlase64 osadest (200 ROI skaala, MNI ruum), kasutades FSL-6.0.2, antud süsteemi kuuluvate ROI-de keskmisi kaalusid ja kohandas neid vanuse ja soo järgi mitme regressiooni abil. Profileerisime ülesannete efekte mööda peamist funktsionaalset ühenduvuse gradienti pinnaruumis (täiendav materjal).

Gradient arvutati 100 Human Connectome Project (HCP) osaleja puhkeoleku fMRI andmete põhjal, kasutades pinnal registreeritud funktsionaalsete ühenduvusmõõdikute mittelineaarset mõõtmete vähendamist.66,67 HCP hankimist ja eeltöötlust on üksikasjalikult kirjeldatud mujal.68 Gradient oli diskretiseeritud. 20 võrdse suurusega prügikasti, nagu varem teatatud 39,65; igale prügikastile määrati ajukoore asukohad, sensoorsed/motoorsed piirkonnad määrati 1. salve ja transmodaalsed piirkonnad 20. salve. Iga osaleja ja ülesande kontrasti jaoks tuletasime libiseva akna abil keskmise kaalu prügikasti kohta69 ja kohandasime neid vanuse ja soo järgi mitme regressiooni abil.

Kontrollides hinnati ühe valimi permutatsiooni t-testidega ülesande mõju süsteemi või gradiendi prügikasti kohta. Arvutasime hälbe (Z) skoorid, et teha kindlaks mõjude ebatüüpilisus patsientidel [Zpat=(Actpat−μCTR)/σCTR], kus μCTR ja σCTR vastavad süsteemitaseme või bin-taseme keskmisele ja standardhälbele. 70,71 Iga süsteemi või gradiendi kasti puhul hinnati patsientide Z-skoori hälbeid nullist kahepoolsete permutatsioonidel põhinevate ühe valimi t-testidega. FLE-d ja TLE-d võrreldi permutatsioonipõhiste kahepoolsete kahe valimi t-testide abil. Samuti hindasime globaalseid erinevusi gradientkihistatud ülesannete mõju kõverate vahel (kõverate vaheline ala, AbC), kasutades funktsionaalsete andmete analüüsi (FDA) tehnikatel põhinevat mitteparameetrilist permutatsiooni testi72 (täiendav materjal). Kasutasime kõigi testide jaoks 10 000 permutatsiooni ja teatasime Coheni d efekti suurusest. P-väärtused reguleeriti FDR-iga mitme süsteemi või gradiendikasti jaoks; võrdlused, mis jõuavad korrigeerimata P-ni<0.05 (Punc) are reported for completeness. Sensitivity analyses probed effects across DMN and frontoparietal control system subdivisions derived from a more fine-grained 17-system parcellation.35

FMRI andmete korrelatsioon kognitiivsete ja kliiniliste muutujatega

Skaalade lõikes hindasime kõigi osalejate ülesande mõju ja kognitiivse jõudlusega seoseid 21,42, kasutades permutatsioonipõhiseid analüüse, mis hõlmasid 10,000 permutatsiooni. Vokslipõhised regressioonid viidi läbi SnPM13-ga; vanus, sugu ja rühm olid häirivad ühismuutujad. Kognitiivsete skooride ja fMRI mõõdikute vahelisi seoseid uuriti keele, töömälu ja ülesande-negatiivsete ROI-de raames (joonis 1). Mõjudest on teatatud kahepoolse vokslipõhise PFWE puhul<0.05. For correlations between cognitive scores and task effects across systems or on the gradient, parameterized as age- and sex-adjusted β weights, we employed permutation-based two-tailed product-moment correlations. For working memory task performance measures, which were skewed, we employed permuted rank correlations. Correlations between fMRI activity and clinical variables, such as age at seizure onset, disease duration, seizure frequency, FBTCS history and time since last seizure21,73,74 were separately computed in FLE and TLE to disentangle syndrome-specific effects using SnPM13-based regressions with sex and side of seizure focus as covariates; age was an additional covariate for models including seizure frequency, FBTCS and time since last seizure. Statistical significance was established using the same ROIs as above. For correlations between clinical variables and task effects across systems or gradients, we used two-tailed, permutation-based correlations.

Andmete kättesaadavus

Andmed peamiste rühma leidude reprodutseerimiseks on saadaval NeuroVaultis (https://identifiers.org/neurovault.collection:13042). Muud andmed ei ole avalikult kättesaadavad, kuna need sisaldavad teavet, mis võib kahjustada uuringus osalejate privaatsust. Näidiskood on saadaval aadressil: https://github.com/lcaciagl/ Language_WM_FLE_vs_TLE.

Tulemused

Neuropsühholoogilised andmed ja fMRI ülesande täitmine

FLE-ga patsiendid erinesid enamiku kognitiivsete meetmete (kõik PFDR-i) kontrollidest ja/või avaldatud normidest<0.001; see Supplementary Table 1 for test scores and associated statistics). Patients with FLE had better performance on naming, verbal learning and verbal recall tests and worse performance on a mental flexibility test than those with TLE (post hoc P<0.05, Bonferroni-corrected). Working memory and verbal fluency were equally impaired in FLE and TLE. Verbal working memory task execution was less accurate in FLE than in controls, but similar between FLE and TLE (>80% mediaantäpsus mõlemas patsiendirühmas). Visuaalse töömälu puhul oli jõudlus FLE-s halvem kui kontrollides, suuremad erinevused ülesande raskustes; FLE ja TLE vahel ei olnud erinevusi. Täiendav tabel 1 sisaldab üksikasju fMRI ülesannete täitmise skooride ja sellega seotud statistika kohta.

Kognitiivne fMRI: kokkuvõte

Keeleülesannete ajal leidsime FLE-s võrreldes kontrollidega vähenenud eesmise aktiveerimise ja DMN-sõlmede deaktiveerimise vähenemise. Töömälu ajal näitas FLE vähenenud frontoparietaalset aktiveerimist, vähenenud DMN-i deaktiveerimist ja ülesannetega seotud värbamise globaalset desorganiseerumist. Visuaalse töömälu puhul täheldasime kombinatsiooni (i) suurenenud frontoparietaalsest aktiveerimisest ja väiksemast DMN-i desaktiveerimisest kui madala taseme ülesannete täitmise kontrollid, millele järgnes (ii) vähendatud frontoparietaalne aktiveerimine kõrgemate ülesannete nõudmiste jaoks. FLE ja TLE düsfunktsiooni mustrid kattusid suures osas; muutunud DMN-i deaktiveerimine oli aga ilmsem FLE-s, samas kui tagumiste keelepiirkondade aktiveerimine oli TLE-s märgatavam.

Järgmistes jaotistes kirjeldatakse neid leide. Vokslipõhiste analüüside puhul näitavad joonised piirkondlikult piiramatuid kogu aju kaarte ja piirjooni nii parandatud kui ka korrigeerimata leidude täielikkuse tagamiseks võrdlusaluse tõendite alusel.75 Nagu eespool kirjeldatud, keskendusid vokslipõhised statistilised testid mõjudele eelnevalt kindlaksmääratud ajukoore piirkondades ja me arutage ainult neid leide, mis on säilinud vokslipõhises FWE korrektsioonis mitme võrdluse jaoks. Statistilised üksikasjad on esitatud täiendavates tabelites 2–17.

Verbaalne sujuvus fMRI

Kontrollides aktiveeris verbaalne sujuvusülesanne fronto-temporoparietaalseid kortikseid, hipokampust ja subkortikaalseid piirkondi (joonis 2); deaktiveerimine hõlmas DMN-i piirkondi, sealhulgas mediaalseid prefrontaalseid, mediaalseid parietaalseid ja nurkkoorteid. Süsteemide analüüs andis nendele leidudele tervikliku vaatenurga, näidates frontoparietaalsete kontrolli- ja silmapaistvussüsteemide aktiveerumist (=0.10/0.08, PFDR{{6). }}.004/0.020) ja tendentsid kogu DMN-i deaktiveerimiseks (=−0.06, Punc=0.038). Gradiendipõhine profileerimine sorteeris ajukoore piirkonnad sensoorsest transmodaalseks hierarhia järgi, näidates: (i) positiivseid mõjusid unimodaalse gradiendi otsas, mis peegeldab visuaalsete/primaarsete sensoorsete piirkondade aktiveerimist; ii) positiivsed mõjud kesk- ja parempoolsetele segmentidele, mis näitavad tähelepanu (tajuga seotud) ja kõrgetasemelist juhtimistöötlust; ja (iii) negatiivne läbipaine transmodaalse gradiendi tipus, fikseerides vaikerežiimi desaktiveerimise (kõik PFDR-id<0.05).

Voksli tasemel (joonis 3A) oli FLE-ga patsientidel vasaku keskmise ja alumise eesmise gyruse, keskmise-eesmise ja keskmise-tagumise ajalise piirkonna (PFWE) aktivatsioon vähenenud.<0.05), and reduced deactivation of bilateral anterior and posterior DMN regions, left posterior temporal and angular gyrus (PFWE<0.05) compared to controls. In TLE, there was reduced left inferior frontal activation and reduced deactivation of bilateral precuneus (PFWE<0.05) compared to controls (Supplementary Fig. 1). Patients with FLE had similar cortical activation to the TLE group, but lesser deactivation of posterior temporal and anterior DMN areas (PFWE<0.05). Across systems (Fig. 3B), there were no corrected differences between FLE and controls; sensitivity analyses across 17 systems highlighted impaired deactivation of DMN and frontoparietal control subdivisions in FLE than controls (DMN-A/DMN-C/control-C: PFDR=0.004/ 0.0025/<0.0001, d=0.51/0.39/0.65; Supplementary Fig. 2). Curves of gradient-based task effects in FLE versus controls (Fig. 3C) showed (i) weaker task activity in intermediate gradient segments; and (ii) an increase at the transmodal apex, which implies lesser deactivation (all PFDR<0.05; d= −0.39 and −0.42 for the intermediate bins, d= 0.54 and 0.64 for the apex bins). Comparisons of TLE and controls and FLE and TLE showed no corrected differences for analyses of systems and gradients.

Tegusõna genereerimine fMRI

Kontrollides aktiveeris verbi genereerimise ülesanne fronto-temporoparietaalsed ajukoored ja subkortikaalsed alad (joonis 2D); Erinevalt verbaalsest sujuvusest kuulusid vasakpoolne tagumine temporaalne ajukoor ja nurgeline gyrus ülesande aktiveerimise kaardile. Aktiveerimine hõlmas frontoparietaalset kontrolli, DMN-i, silmapaistvust ja dorsaalseid tähelepanusüsteeme (=0.12/ 0.06/0.08/0.06, PFDR<0.0001/0.017/0.001/0.017, respectively; Fig. 2E). Gradient profiles (Fig. 2F) indicated extensive activation across the intermediate-to-transmodal segments (all PFDR<0.05).

Voksli tasemel (joonis 3D) näitas FLE vasaku alaosa esiosa aktiveerimist ja parema nurga deaktiveerimist võrreldes kontrollidega (PFWE)<0.05); in TLE, there were widespread frontotemporal-parietal and occipital activation reductions compared to controls (PFWE<0.05; Supplementary Fig. 1). FLE had higher left posterior temporoparietal and bilateral occipital activation and lower deactivation of the right angular gyrus and bilateral precuneus than TLE (all PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 3E) showed no corrected differences between FLE and controls or TLE; there was lower activity in TLE than controls, mostly encompassing dorsal attention, frontoparietal control and salience systems (all PFDR<0.0001; d= −0.60/−0.70/−0.62). Gradient curves (Fig. 3F) showed one positive deviation at the transmodal apex in FLE compared to controls (Punc=0.017, d=0.32), while TLE differed from controls for global gradient-stratified profiles (FDA, permuted P=0.046) and across most gradient bins (all PFDR<0.05; d range= −0.60 to −0.30). One intermediate bin showed higher task activity in FLE than in TLE at an uncorrected threshold (Punc=0.048, d=0.39).

Verbaalne töömälu fMRI

Kontrollides kutsus verbaalne töömälu ülesanne esile kahepoolse frontoparietaalse aktiveerimise (joonis 4A), kaardistamise dorsaalsetele tähelepanu- ja juhtimissüsteemidele (=0.20/0.26, PFDR<0.0001; Fig. 4B). Deactivation involved posterior cingulate cortex/precuneus, medial prefrontal and sensorimotor cortices (β= −0.08, PFDR=0.002 for somatomotor system effects). Gradient profiling (Fig. 4C) showed positive shifts along intermediate-to-transmodal segments, implicating attentional and executive processing, and decreases at the DMN apex (all PFDR<0.05).

Vokslitasemel (joonis 5A) vähenes eesmine parietaalne aktiveerimine ja DMN-piirkondade deaktiveerimine FLE-s võrreldes kontrollidega (PFWE)<0.05), and only reduced frontoparietal activation in TLE versus controls (PFWE<0.05; Supplementary Fig. 1). FLE showed less deactivation of posterior DMN areas than TLE (PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 5B) showed lower dorsal attention and frontoparietal control system activity in both FLE (PFDR<0.0001/0.019, d= −0.62/ −0.40) and TLE (PFDR<0.0001/<0.0001, d= −0.82/−0.73) compared to controls. Gradient-stratified profiles (Fig. 5C) showed lower activity along intermediate gradient segments (PFDR<0.05; d range= −0.52 to −0.33) in FLE versus controls, and reduced activity across most gradient bins along with global differences in gradient profiles in TLE versus controls (PFDR<0.05; d range= −0.70 to −0.24; FDA, P= 0.030). There were no differences between FLE and TLE for the analysis of systems and gradients.

Visuaalne töömälu fMRI

Kontrollides kutsus 1–0 seljakontrast (joonis 4D) esile kahepoolse frontoparietaalse aktiveerimise ja keskjoone DMN-alade deaktiveerimise. Kontrastsed kõrged ja madalad töömälunõuded (2–1 tagasi) näitasid suurenevat frontoparietaalset värbamist (joonis 4G). Süsteemide analüüs (joonised 4E ja H) tuvastas dorsaalse tähelepanu ja frontoparietaalse kontrollisüsteemi aktiveerimise (=0.11/0.09, PFDR<0.0001/0.0002, 1–0 Back; β= 0.08/0.11, PFDR=0.005/<0.0001, 2–1 Back), DMN deactivation for the 1–0 Back contrast (β= −0.05, PFDR=0.023), and somatomotor deactivation for both contrasts (β= −0.08 and −0.06, PFDR<0.0001 and 0.005, 1–0 Back and 2–1 Back). Gradient analyses (Fig. 4F and I) indicated positive activity shifts along its intermediate to transmodal segments and significant decreases at the default-mode apex (all PFDR<0.05).

Vokslipõhiste 1–0 seljakontrastsuse võrdluste puhul (joonis 5D) suurenes FLE parietaalne ja dorsolateraalne frontaalne aktivatsioon, samuti vähenes eesmiste DMN-alade deaktiveerimine võrreldes kontrollidega (PFWE)<0.05), and reduced deactivation of anterior DMN areas in TLE than controls (PFWE < 0.05; Supplementary Fig. 1). Analysis of systems (Fig. 5E) showed higher frontoparietal control and DMN effects in FLE than controls (PFDR = 0.015/0.026, d = 0.47/0.41) and no significant differences between TLE and controls. Gradient profiles (Fig. 5F) globally differed between FLE and controls (FDA, P = 0.022); bin-wise analyses showed higher task-related effects in FLE across most gradient sections (PFDR< 0.05, d range = 0.31–0.51). In TLE, there was less deactivation than controls at the transmodal apex (PFDR< 0.05, d = 0.48 and 0.55). There were no significant differences between FLE and TLE for voxel-based, system or gradient analyses.

Vokslipõhise 2–1 seljakontrastanalüüsi puhul (joonis 5G) näitasid nii FLE kui ka TLE (täiendav joonis 1) vähem frontoparietaalset aktivatsiooni kui kontrollid (PFWE)<0.05). Analysis of systems (Fig. 5H) showed pronounced negative systems-level deviations in FLE versus controls, particularly for dorsal attention and frontoparietal control systems (PFDR<0.0001/0.007, d= −0.68/−0.56); similar changes were observed for TLE versus controls (PFDR=0.028/0.055, d= −0.39/−0.33 for dorsal attention and frontoparietal control activity). Gradient-based profiles (Fig. 5I) showed global disorganization of task-related recruitment in FLE compared to controls (FDA, P=0.034), with widespread involvement of intermediate and transmodal gradient segments (all PFDR<0.05; d range = −0.60 to −0.32). There were no suprathreshold differences between TLE and controls for gradient analyses, nor between FLE and TLE for voxel-based, system or gradient analyses.

FMRI mõõtmiste korrelatsioon kognitiivse jõudlusega

Keele fMRI ülesannete puhul seostati kõrgemat madalamat esiosa aktivatsiooni skannerivälise suulise sujuvuse ja nimetamistulemustega; nimetamine korreleerus positiivselt ka külgmise ajalise aktiveerimisega, eriti verbi genereerimise fMRI ajal (joonis 6A). Vastupidi, kahepoolse precuneuse väiksem deaktiveerimine verbaalse sujuvuse fMRI ajal ja parema tagumise ajalise piirkonna väiksem deaktiveerimine verbide genereerimise fMRI ajal, mis on seotud vastavalt väiksema skannerivälise sujuvuse ja nimetamisvõimega (PFWE<0.05). Correlations across systems were limited (rperm =0.16, Punc=0.046, correlation of limbic system activity during verb generation fMRI and naming scores; Fig. 6B). For verbal fluency fMRI, gradient-based effects at the transmodal apex negatively correlated with out-of-scanner letter fluency scores (rperm = −0.17/−0.19, Punc=0.036/0.026).

Verbaalse töömälu fMRI puhul korreleerusid skannerivälised numbrivahemiku skoorid positiivselt (i) kahepoolse frontoparietaalse aktiveerimisega verbaalse töömälu ajal (PFWE)<0.05; Fig. 6D); (ii) activity across dorsal attention and frontoparietal control systems (sperm =0.31 and 0.33, respectively; both PFDR=0.0007; Fig. 6E); and (iii) task signal across intermediate and transmodal gradient sections (all PFDR< 0.01, sperm range: 0.24–0.31; Fig. 6F). Similar patterns were evidenced for correlations between verbal 2 Back task performance scores (in the scanner) and verbal working memory fMRI activity across (i) dorsal attention/frontoparietal control systems (ρperm =0.23/0.21, PFDR=0.020/0.027); and (ii) intermediate-to-transmodal gradient segments (PFDR<0.05, ρperm range: 0.20–0.23).

2-1 Tagumise visuaalse töömälu fMRI korral korreleerusid visuaalse 2. ülesande täitmise skoorid (skanneris) positiivselt (i) kahepoolse frontoparietaalse aktiveerimisega voksli tasemel (PFWE)<0.05); (ii) activity across dorsal attention and frontoparietal control systems (ρperm =0.37 and 0.39; both PFDR<0.0001); and (iii) task signal across intermediate and transmodal gradient sections (all PFDR< 0.05, ρperm range: 0.20–0.36).

Joonis 6 Funktsionaalsete pildistamismeetmete seosed kognitiivse jõudlusega. Vasakul olevad aju renderdamised ja sektsioonid kuvavad mitteparameetriliste mitme regressiooni statistilisi kaarte, mis uurivad seoseid keele fMRI (verbi genereerimine) ja nimetamisskooride (A) ning töömälu fMRI (verbaalne ülesanne) ja numbrivahemiku skooride (D) vahel. Külma/sooja värviskaalad viitavad vastavalt negatiivsetele/positiivsetele seostele. Kaardid on näidatud aadressil P< 0.005 uncorrected, with an extent threshold of 10 voxels applied for display purposes; colour bars indicate corresponding t-score scales. ^Scatterplots highlight data distribution for the peak voxel within areas highlighted with a black circle; for illustration purposes, we used age- and sex-adjusted (residualized) contrast estimates (β) as measures of task effect. MNI coordinates and P-values are provided in the Supplementary material. The spider plots (B and E) and gradient plots (C and F) show correlation coefficients for associations between cognitive measures (naming/digit span) and task effects (verb generation/verbal working memory) across each system or gradient bin. Example scatterplots highlight data distribution for correlations at the level of one given system or bin; for analyses of systems: ***PFDR<0.01; **PFDR<0.05; *uncorrected P< 0.05; for analyses along the gradient: *PFDR<0.05; ∇uncorrected P<0.05.

For more information:1950477648nn@gmail.com