Diferentsiaalsed VHL-i mutatsioonimustrid kahepoolses selgerakulises RCC-s eristavad sõltumatuid primaarseid kasvajaid ja kontralateraalseid metastaatiliseid haigusi

Eesmärk

Et hinnata, kas kahepoolseid, multifokaalseid selgerakulisi neerurakk-kartsinoomi (ccRCC) patsiente saab VHL-i mutatsioonianalüüsiga eristada juhtumiteks, mis esindavad kas mitut sõltumatult tekkivat primaarset kasvajat või ühte primaarset kasvajat, mis on levinud nii ipsilateraalselt kui ka kontralateraalsesse neeru. Neeruvähi multifokaalsuse olemus väljaspool teadaolevaid pärilikke sündroome on seni halvasti mõistetav.

materjalid ja meetodid

Patsiendi kohta hinnati mitme kasvaja DNA-d somaatilise VHL-i geenimutatsiooni ja hüpermetülatsiooni suhtes. Ühiste VHL-mutatsioonidega kasvajate alamhulka analüüsiti sihitud järgmise põlvkonna sekveneerimisanalüüsidega.

Tulemused

See kohort sisaldas 5 mitme kasvajaga patsienti, kellel esines ühine somaatiline VHL mutatsioon, mis oli kooskõlas metastaatilise levikuga, sealhulgas kontralateraalsesse neeru. Mitmel juhul kinnitasid seda täiendavad jagatud somaatilised mutatsioonid ccRCC-ga seotud geenides. Seevastu ülejäänud 14 mitme kasvajaga patsienti näitasid igas analüüsitud kasvajas ainulaadseid, jagamata VHL-i muutusi, mis on kooskõlas iseseisvalt tekkivate neerukasvajatega. Ükski neist viimastest patsientidest ei näidanud mingeid tõendeid kohaliku leviku või kaugete metastaaside kohta.

Järeldus

Ühe patsiendi hinnatud kahepoolsete, multifokaalsete ccRCC kasvajate VHL-i muutuste spekter võib eristada mitut sõltumatut kasvaja kasvu ja metastaase. Seda saab teha praegu saadaolevate kliiniliste geneetiliste testide abil ning see parandab patsiendi diagnoosi ja prognoosi täpsust ning teavitab asjakohast juhtkonda.

Hankimiseks klõpsake siinCistanche eelised

Sissejuhatus

Selgerakuline neerurakk-kartsinoom (ccRCC) on kõige levinum neeruvähi tüüp, mis moodustab 75 protsenti juhtudest. ccRCC patsientide prognoos ja ravi sõltuvad kliinilisest staadiumist. Kui haigus avastatakse varakult ja see lokaliseerub endiselt neerudes, on kirurgiline resektsioon seotud 95-protsendilise 5-10-aastase elulemuse määraga. Kui kasvaja on levinud lokaalselt või süsteemselt, langeb 5-aastane elulemus vastavalt 67 protsendini või 12 protsendini. Selge raku RCC-d iseloomustab kõige sagedamini von-Hippel Lindau kasvaja supressorgeeni VHL bialleelne kadu. Mehhaaniliselt saavutatakse see kromosoomi 3p ühe koopia, sealhulgas VHL-i kodeeriva piirkonna kadumisega kombinatsioonis teise VHL-i koopia mutatsiooni või promootori hüpermetüleerimisega. Somaatilisi VHL-i geenimuutusi täheldatakse umbes 90 protsendil juhuslikest ccRCC-dest, geenimutatsioone on täheldatud üle 80 protsendi ccRCC-dest ja CpG saare promootori hüpermetüleerimist täheldatakse umbes 8 protsendil ccRCC-dest.

Kui enamikul sporaadilistel ccRCC juhtudest on ühes neerus ainult üks kahjustus, siis ühes või mõlemas neerus esineb mitu kahjustust. Nendel patsientidel on kahepoolne multifokaalne (BMF) ccRCC ja nende mitme kasvaja olemus võib mõjutada diagnoosimist ja patsiendi juhtimist. Esitlus võib kujutada endast ühte primaarset kasvajat, mis on levinud ipsilateraalses neerus või mis on metastaseerunud kontralateraalsesse neeru. Mitmed uuringud on uurinud multifokaalse ccRCC juhtumeid, võrreldes sama patsiendi kasvajate 3p kaotuse astet või kromosomaalsete muutuste spektrit, et näidata, et neil on ühine klonaalne päritolu, mis on kooskõlas metastaatilise levikuga või et iga kasvaja kujutab endast iseseisvalt tekkivat sündmust. . Selle vastuvõtlikkuse võib esile kutsuda keskkonnamõju, näiteks kokkupuude trikloroetüleeniga (TCE), või idutee geneetiline muutus. Kahepoolse multifokaalse neeruvähi teadaolev põhjus on RCC tundlikkuse geeni, nagu VHL, MET, BAP1 või FLCN, idutee mutatsioon, mis on seotud päriliku kasvaja eelsoodumuse sündroomiga. Kõige tavalisem neist on von Hippel-Lindau (VHL) haigus, mis on põhjustatud VHL geeni idutee muutusest, mille tulemuseks on eelsoodumus kahepoolseks multifokaalseks ccRCC-ks. Kuigi mõnel BMF-i ccRCC-ga patsiendil on VHL-sündroom, ei ole paljudel kahepoolse multifokaalse haigusega patsientidel diagnoositud RCC tundlikkuse sündroomi.

Metastaatilise või iseseisvalt tekkiva haiguse erinevuse hindamine on võimalik kasvajate geneetilise analüüsi abil, et tuvastada metastaaside korral ühiseid geneetilisi muutusi või sõltumatute sündmuste korral erinevaid geneetilisi muutusi. Nende kahe kliinilise pildi eristamine on patsiendi asjakohaseks raviks ülioluline. Kui metastaasid on tekkinud, ravitakse patsienti tõenäoliselt süsteemse haiguse vastu. Seevastu, kui kõik kasvajad olid mitmed sõltumatud sündmused neerudes, ravitaks patsienti tõenäoliselt lokaliseeritud haiguse suhtes ja teda uuritaks idutee geneetiliste häirete suhtes, kaaludes ka potentsiaalselt riskirühma kuuluvate pereliikmete skriinimist.

Selles uuringus kasutasime VHL-i geenimutatsiooni analüüsi ccRCC-s geneetilise markerina, et võrrelda iga patsiendi kasvajaid kahepoolsete multifokaalsete ccRCC-patsientide rühmas, kellel ei olnud teadaolevaid idutee geneetilisi muutusi. Tuvastati kaks patsientide populatsiooni: need, kellel oli iseseisvalt tekkinud kasvajad, ja need, kellel oli metastaasid kontralateraalses neerus.

Cistanche efektid

materjalid ja meetodid

1. Patsiendid

Patsiente vaadati kliiniliseks hindamiseks riikliku vähiinstituudi (NCI) uroloogilise onkoloogia filiaali (UOB), riiklike tervishoiuinstituutide (NIH). Patsientidel peeti perekonna ajalugu, kui neil on vähemalt üks esimese või teise astme sugulane, kellel on anamneesis selge rakuline RCC, ja varakult, kui nad diagnoositi 46-aastaselt või nooremalt. Selle uuringu kiitis heaks riikliku vähiinstituudi institutsionaalne ülevaatenõukogu ja kõik patsiendid andsid uroloogilise onkoloogia haru protokollide kohta kirjaliku teadliku nõusoleku. Kõikidele patsientidele anti sisemiseks viitamiseks laboris määratud identifitseerimata 6-kohaline number.

2. PCR ja DNA sekveneerimine

DNA ekstraheeriti verest ja kasvajakoest, kasutades Promega Maxwell 16 Blood and Tissue DNA Purification Kits (Promega, WI,). DNA sekveneerimine viidi läbi PCR abil, kasutades Qiagen Taq PCR Core Kit (Qiagen, MD) vastavalt tootja spetsifikatsioonidele, millele järgnes kahesuunaline sekveneerimine Big Dye Terminator v.1.1 Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems, CA) abil vastavalt tootja spetsifikatsioonidele. ja töötab ABI 3130xl või 3730 geneetilise analüsaatoriga (Applied Biosystems, CA). Sangeri sekveneerimine viidi läbi National Cancer Institute'is, NIH, Bethesda, MD 20892, CCR Genomics Core'is. Edasi- ja tagurpidijärjestusi hinnati, kasutades programmi Sequencher 5.0.1 (Genecodes, MI).

3. DNA metüülimise analüüs

DNA-sid töödeldi vesiniksulfitiga, kasutades Qiagen EpiTect Bisulfite Kit (Qiagen, MD) vastavalt tootja spetsifikatsioonidele. Kavandati kaks praimeripaari, mis oleksid võimelised anniilima nii metüleeritud kui ka metüleerimata / bisulfitiga konverteeritud DNA-ga VHL promootori läheduses. PCR viidi läbi nagu ülalpool välimiste praimeritega, millele järgnes teine ​​​​PCR voor sisemiste praimeritega ja produktid allutati kahesuunalisele sekveneerimisele, nagu ülalpool.

4. Oncomine ja TruSight Oncology 500 analüüs

Valitud kasvajad kliiniliselt näidustatud operatsioonidest valiti analüüsiks Oncomine Comprehensive Assay v3 (ThermoFisher, MA) või uuema, TruSight Oncology 500 (Illumina, CA) abil, järgmise põlvkonna sekveneerimistestid, mis on võimelised tuvastama üksikute nukleotiidide variatsioone, koopiate arvu variatsioone, geenifusioonid ja indellid vastavalt 161 kuni 523 vähijuhtimise geenist. Formaliiniga fikseeritud, parafiiniga manustatud proove töödeldi NCI patoloogia labori molekulaardiagnostika osakond.

Standardiseeritud Cistanche

Arutelu

Võimalus paremini iseloomustada patsiente, kellel on kahepoolsed multifokaalsed neerukasvajad, võimaldab patsiendi paremat juhtimist ja võib anda uusi teadmisi selgerakulise neerurakulise kartsinoomi geneetilisest olemusest. Üldiselt on kahepoolse multifokaalse ccRCC arengu kohta suhteliselt vähe teada. Kahepoolse ja/või multifokaalse RCC esinemissagedus kas esinemise ajal või aasta jooksul pärast esialgset kasvaja avastamist on suhteliselt madal ja teatatud sagedus varieerub suuresti 0,8 protsendist 5,4 protsendini. BMF ccRCC täpse sageduse kindlakstegemiseks on vaja täiendavaid uuringuid suuremate kohortide kohta universaalsete diagnostiliste kriteeriumidega. Wiklund jt teatasid, et BMF RCC esineb sagedamini noorematel patsientidel ja Syed jt näitasid pikema jälgimise korral esinemissageduse suurenemist. Mõned uuringud on uurinud, kas multifokaalne RCC esindab kohalikke metastaase või iseseisvalt tekkivaid sündmusi, võrreldes kas 3p kaotuse astet või kromosomaalsete muutuste spektrit sama patsiendi kasvajate vahel. Miyake jt ja Junker jt näitasid sama patsiendi kromosoomi 3p kaotuse või kasvajate kromosomaalsete muutuste ühiseid mustreid, mis olid kooskõlas metastaatilise levikuga, samas kui Ji jt näitasid kahe erineva patsiendi kasvajate vahel erinevat 3p kaotust, mis on kooskõlas iseseisvalt tekkinud kasvajatega. kasvajad mõlemal juhul. Mõned juhtumite aruanded näitavad metastaatilise levikut ühest neerust kontralateraalsesse neeru-, neerupealiste- või neerupiirkonda.

Käesolevas uuringus tekkis kõigil patsientidel mõlemas neerus kasvaja. Metakroonne haigus oli sagedasem (4/5; 80 protsenti) rühmas, kus ilmnesid kontralateraalsed metastaasid, kui nendes, kus kasvajad kasvasid iseseisvalt (3/14; 21 protsenti), kuid mõlemas kohordis täheldati nii sünkroonset kui ka metakroonset kontralateraalset haigust. . Iga patsiendi kasvajate VHL-i mutatsiooni mustri analüüs võimaldas määrata, et kõik patsiendid on mures metastaatilise haiguse või lokaliseeritud kahepoolsete neerukasvajate pärast, mis on tõenäoliselt tekkinud iseseisvalt. Metastaatilise haigusega patsientidel oli kõigi kasvajate puhul ühine VHL-i muutus, samas kui iseseisvalt tekkivate neerukasvajatega patsientidel olid erinevates kasvajates erinevad VHL-i muutused.

Patsiendid, kellel ilmnes ühine VHL-i mutatsioon mitme neerukasvaja korral, võivad tuleneda pigem idutee mosaiikismi VHL-mutatsioonidest kui metastaasidest. Sel juhul võib idutee mutatsioon esineda ainult neerurakkudes või isegi osa neerurakkudest, kuid mitte vereanalüüsis hinnatud valgetes verelibledes ega põseproovist võetud põserakkudes. Patsient näib standardse testimise järgi idutee negatiivne, kuid sama VHL-i mutatsioon võib esineda mitmes iseseisvalt tekkivas kasvajas. Seda põhimõtet demonstreeriti hiljuti Wilmsi kasvajaga patsientidel, kelle arengu alguses olid mutatsioonid, mille tulemuseks olid kahepoolsed multifokaalsed kasvajad, millel oli jagatud draiveri mutatsioon. Oluline on ka see, et selle stsenaariumi korral tekivad sõltumatutel kasvajatel kasvaja arenedes ainulaadsed lisamutatsioonid. Üldiselt on mosaiikism haruldane sündmus ja selles uuringus ebatõenäoline, kuna kolmel patsiendil esinesid ühised täiendavad somaatilised geenimutatsioonid (MTOR ja ARID1A patsiendil 3; PBRM1, SETD2 ja NFE2L2 patsiendil 4; PBRM1 ja KDM5C patsiendil 5). saab jagada ainult metastaaside, mitte mosaiiksuse tõttu. Lisaks tehti kahel jagatud VHL-i mutatsiooniga patsiendil (patsiendid 2 ja 3) ka külgneva normaalse neerukoe sekveneerimine, mis ei näidanud VHL-i mutatsiooni. Lõpuks tekkisid 4 patsiendil viiest (patsiendid 1 kuni 4) metastaasid väljaspool neerusid

Pange tähele, et patsient 5 ei ole veel näidanud kaugete metastaaside tõendeid. Kuigi tema suurim kasvaja oli 4, 8 cm ja teda võib pidada suuremaks metastaatilise leviku riskiks, tõstatab tähelepanek, et kõik 7 tema hiljuti eemaldatud kasvajat jagavad VHL-i mutatsioone ning enamikul PBRM1 ja KDM5C mutatsioone, kahtlust kaugemate metastaaside suhtes veelgi suuremaks. Seetõttu jälgitakse seda patsienti edaspidi eriti hoolika ja tähelepaneliku jälgimisega.

Cistanche pillid ja kuiv Cistanche

Iseseisvalt tekkivate neerukasvajatega patsiendid näitasid rikastumist nii neeruvähi perekonna ajaloo kui ka varajase algusega haiguse osas, mis mõlemad on pärilike idutee muutuste näitajad. Kõik patsiendid olid skriinitud negatiivselt teadaolevate neeruvähi geenide patogeensete variatsioonide suhtes, mis viitab alternatiivsete tundmatute geneetiliste põhjuste olemasolule. Samuti on näidatud, et idutee translokatsioon, mis hõlmab kromosoomi 3p, suurendab ccRCC riski ja on seotud kahepoolse multifokaalse haigusega. Translokatsioonid ei ole sihitud geenimassiividega tuvastatavad ja nõuavad karüotüübi analüüsi. Seega tuleks kromosoomi 3p translokatsioonide suhtes skriinida ka patsiente, kellel on iseseisvalt tekkivad neerukasvajad, mis esinevad ilma mutatsioonideta teadaolevates RCC tundlikkuse geenides. Selles uuringus oli kariotüübi analüüs saadaval 12-l 14-st iseseisvalt tekkinud neerukasvajaga patsiendist, kuid olulisi translokatsioone ei täheldatud. Nende patsientide edasine hindamine idutee täiendavate muutuste osas võib tuvastada uudsed RCC tundlikkuse geenid ja VHL-i mutatsioonispektri analüüs võimaldab neid patsiente valida.

Üha tavalisemaks on patsientide kasvajate või biopsiate vähi geenimutatsiooni sihtanalüüsi tegemine ning need analüüsid hõlmavad sageli VHL-i geeni ja täiendavaid ccRCC-ga seotud geene, nagu PBRM1, BAP1, SETD2 ja ARID1A. Seetõttu võivad kahepoolsete neerude masside rutiinsed kahepoolsed biopsiad olla lihtsaks ja tõhusaks meetodiks kontralateraalsete metastaaside ja iseseisvalt tekkivate multifokaalsete kasvajate eristamiseks, erinevalt varem tehtud kromosoomimuutustel põhinevatest analüüsidest, mis võimaldavad täiendavat kinnitust patsientidel, kellel on metastaatiline haigus. Mitmed hiljutised uuringud on toonud esile ccRCC-s esineva intratumoraalse heterogeensuse ja see võib segada biopsia analüüsi, kuna proovipiirkonnas võib puududa mutatsioon, mis esineb ainult mõnes kasvaja piirkonnas ja mis annab ebatäpseid tulemusi. VHL-i mutatsiooni hindamise eeliseks on see, et see esineb enamikus ccRCC-des ja on varajane trunkaalmutatsioon, mis esineks kogu kasvaja ulatuses, seega peaksid biopsiad peaaegu alati olema informatiivsed.

Metastaatilise haiguse või lokaliseeritud iseseisvalt tekkiva neerukasvajaga patsientide eristamise tähtsus seisneb selles, et neid ravitakse erinevalt ja neil on potentsiaalselt selgelt erinevad tulemused. Kuigi tõendid metastaaside kohta väljaspool neeru on veenvad, ei võimalda BMF ccRCC-ga patsientide pildistamine täpset määramist. Selles uuringus illustreerivad seda probleemi kõige paremini patsiendid 4, 9 ja 19, kuna kõigil kolmel oli kahepoolne haigus, mille ühes neerus oli suur kasvaja ja vastaspoolses neerus oli väiksem kasvaja või kasvajad ning puuduvad sünkroonsed tõendid kahjustuste kohta väljaspool neeru. neerud. Ilma VHL-i mutatsioonianalüüsita on ainsaks märgatavaks tunnuseks see, et patsiendil 19 oli haigus kõige noorem 36-aastaselt ja patsiendil 9 oli haigus kõige noorem 62-aastaselt. VHL-i mutatsioonispektri hindamine näitas, et nii patsientidel 9 kui ka 19 esinesid VHL-i muutused. erinevad kasvajad, mis on kooskõlas iseseisvalt tekkivate neerukasvajatega. Ja vastupidi, patsiendil 3 oli kõigis kasvajates sama jagatud VHL-mutatsioon, mis oli kooskõlas ühise päritolu ja kontralateraalsete metastaasidega. Seda toetas jagatud täiendavate somaatiliste mutatsioonide ühine olemasolu MTOR-is ja ARID1A-s kõigis patsiendi 3 kasvajates. Seega saab patsiente 9 ja 19 ravida kasvajate kirurgilise ekstsisiooni ja rutiinse jälgimisega, samas kui patsienti 3 võib ravida metastaatilise haigusega patsiendile sobiva süsteemse raviga.

Kokkuvõtteks võib öelda, et VHL-i muutuste analüüs BMF ccRCC-s võib aidata eristada kontralateraalseid metastaatilisi neerukasvajaid ja lokaliseeritud, iseseisvalt tekkivaid neerukasvajaid ning seda saab kasutada patsiendi juhtimise ja tulemuste mõjutamiseks.

Viited

1. Linehan WM, Walther MM, Zbar B. Neeruvähi geneetiline alus. J Urol. 2003; 170 (6 p 1): 2163–2172.

2. Chin AI, Lam JS, Figlin RA, Belldegrun AS. Neerurakk-kartsinoomiga patsientide seirestrateegiad pärast nefrektoomiat. Rev Urol. 2006;8:1–7.

3. Shao N, Wan F, Abudurexiti M, Wang J, Zhu Y, Ye D. Neerurakulise kartsinoomi surma põhjused ja tingimuslik ellujäämine. Front Oncol. 2019; 9:591.

4. Gnarra JR, Tory K, Weng Y jt. VHL kasvaja supressorgeeni mutatsioonid neerukartsinoomi korral. Nat Genet. 1994; 7:85–90.

5. Nickerson ML, Jaeger E, Shi Y jt. Von Hippel-Lindau geenimuutuste parem tuvastamine selgete rakkude neerukasvajate korral. Clin Cancer Res. 2008;14:4726–4734.

6. Vähi genoomi atlase uuringud n. selgerakulise neerurakulise kartsinoomi põhjalik molekulaarne iseloomustus. Loodus. 2013; 499:43–49.

7. Zbar B, Brauch H, Talmadge C, Linehan M. Locuse alleelide kadumine kromosoomi 3 lühikesel käel neerurakulise kartsinoomi korral. Loodus. 1987;327:721–724.

8. Ricketts CJ, Linehan WM. Mitmepiirkondlik sekveneerimine selgitab selgerakulise neerurakulise kartsinoomi arengut. Kamber. 2018;173:540–542.

9. Syed JS, Nguyen KA, Holford TR, Hofmann JN, Shuch B. Metakroonse kahepoolse neerurakulise kartsinoomi riskifaktorid: järelevalve, epidemioloogia ja tulemuste analüüs. Vähk. 2019;125:232–238.

10. Crispen PL, Lohse CM, Blute ML. Multifokaalne neerurakk-kartsinoom: kasvajate kliinilised patoloogilised tunnused ja tulemused

11. Wiklund F, Tretli S, Choueiri TK, Signoretti S, Fall K, HO Adami. Kahepoolse neerurakulise vähi risk. J Clin Oncol. 2009;27:3737–3741.

12. Ji Z, Zhao J, Zhao T, Han Y, Zhang Y, Ye H. Sõltumatu kasvaja päritolu kahel sünkroonse kahepoolse selgerakulise neerurakulise kartsinoomi korral. Sci Rep. 2016;6:29267.

13. Miyake H, Nakamura H, Hara I jt. Multifokaalne neerurakk-kartsinoom: tõendid ühise klonaalse päritolu kohta. Clin Cancer Res. 1998;4:2491–2494.

14. Junker K, Thrum K, Schlichter A, Muller G, Hindermann W, Schubert J. Multifokaalse neerurakulise kartsinoomi klonaalne päritolu, mis on määratud mikrosatelliidi analüüsiga. Uroloogia ajakiri. 2002;168:2632–2636.

15. Wells GM, Schroth W, Brauch H, Ross EA. Kahepoolne neerurakk-kartsinoom, mis on seotud omandatud VHL-i mutatsiooni ja pikaajalise trikloroetüleeni kokkupuutega. Clin Nephrol. 2009;71:708–713.

16. Linehan WM. Kahepoolse neeruvähi geneetiline alus: mõju hindamisele ja juhtimisele. J Clin Oncol. 2009;27:3731–3733.

17. Linehan WM, Srinivasan R, Schmidt LS. Neeruvähi geneetiline alus: ainevahetushaigus. Nat Rev Urol. 2010;7:277–285.

18. Linehan WM, Ricketts CJ. Neeruvähi metaboolne alus. Semin Cancer Biol. 2013;23:46–55.

19. Latif F, Tory K, Gnarra J jt. Von Hippel-Lindau tõve kasvaja supressorgeeni tuvastamine. Teadus. 1993;260:1317–1320.

20. Choyke PL, Glenn GM, Walther MM, Patronas NJ, Linehan WM, Zbar B. von Hippel-Lindau haigus: geneetilised, kliinilised ja pildistamise tunnused. Radioloogia. 1995;194:629–642.

21. Kechrid M, Malik GH, Al-Mohaya S et al. Kontralateraalse neeru neerurakk-kartsinoom koos sekundaarsete kasvajatega sapipõies kaheksa aastat pärast nefrektoomiat. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2000;11:587–592.

22. Wang K, Wang J, Sun JI jt. Neerurakk-kartsinoom metakroonse metastaasiga kontralateraalsesse neerupealisesse ja kusepõiesse: juhtumiaruanne. Oncol Lett. 2015;10:2749–2752.

23. Ahmed HK, Bapir R, Abdula GF, Hassan KMS, Ali RM, Salih MA. Neerurakk-kartsinoomi üksildane kontralateraalne neerupealiste metastaas 15 aastat pärast radikaalset nefrektoomiat: juhtumiaruanne ja kirjanduse ülevaade. Int J Surg Case Rep. 2019;58:33–36.

24. Coorens THH, Treger TD, Al-Saadi R jt. Wilmsi kasvaja embrüonaalsed prekursorid. Teadus. 2019;366:1247–1251.

25. Foulkes WD, Polak P. Kahepoolsed kasvajad – päritud või omandatud? N Engl J Med. 2020;383:280–282.

26. Cohen AJ, Li FP, Berg S jt. Pärilik neerurakk-kartsinoom, mis on seotud kromosomaalse translokatsiooniga. N Engl J Med. 1979;301:592–595.

27. Foster RE, Abdulrahman M, Morris MR jt. Neerurakulise kartsinoomiga seotud 3; 6 translokatsiooni iseloomustus. Geenid Kromosoomid Vähk. 2007;46:311–317.

28. Gerlinger M, Horswell S, Larkin J jt. Mitmepiirkonna sekveneerimisega määratletud selgerakuliste neerurakk-kartsinoomide genoomne arhitektuur ja areng. Nat Genet. 2014;46:225–233.

29. Turajlic S, Xu H, Litchfield K jt. Deterministlikud evolutsioonilised trajektoorid mõjutavad primaarse tuumori kasvu: TRACERx Renal. Kamber. 2018;173:595–610. e511.

Cathy D. Vocke, Christopher J. Ricketts, Adam R. Metwalli, Peter A. Pinto, Rabindra Gautam, Mark Raffeld, Maria J. Merino, Mark W. Ball ja W. Marston Linehan