Kumulatiivne laksatsioonivastus metüülnaltreksooniga: tagajärjed kaugelearenenud haiguse ja opioididest põhjustatud kõhukinnisusega hospitaliseeritud patsientideleⅠ

abstraktne

Taust:

Opioididest indutseeritud kõhukinnisus (OIC) võib suurendada kaugelearenenud haigusega statsionaarsete patsientide väljaheite kahjustuse riski ja suremust. Metüülnaltreksoon (MNTX) on OIC jaoks tõhus. Eesmärk: selle analüüsi eesmärk oli hinnata MNTX korduva manustamise korral kumulatiivset päästevaba lahtistavat vastust kaugelearenenud haigusega patsientidel, kes ei allunud praegustele lahtistavatele raviskeemidele, ja hinnata kehvade lahtistite mõju, kui üldse. funktsionaalne seisund vastusena MNTX-ravile.

Tugeva kõhukinnisuse saavutamiseks klõpsake

Meetodid: see analüüs hõlmas koondandmeid kaugelearenenud haigusega patsientide kohta, kellel oli stabiilne opioidiravi kestus, randomiseeritud, platseeboga (PBO) kontrollitud kliinilises uuringus (uuring 302 [NCT00402038]) või randomiseeritud uuringus. , PBO kontrollitud toidu- ja ravimiameti nõutav turustamisjärgne uuring (uuring 4000 [NCT00672477]). Uuringus 302 osalenud patsiendid said subkutaanset MNTX-i 0,15 mg/kg PBO-d ülepäeviti, samas kui uuringus 4000 osalenud patsiendid said MNTX-i 8 mg (kehakaal on suurem või võrdne 38 kuni<62 kg), MNTX 12 mg (body weight ≥62 kg), or PBO every other day. Outcomes included cumulative rescue-free laxation rates at 4- and 24-hours postdose for the first 3 doses of the study drug and time to rescue-free laxation. To assess if functional status influenced treatment outcomes, we performed a secondary analysis on the outcomes stratified by baseline World Health Organization/Eastern Cooperative Oncology Group performance status, pain scores, and safety. 

Results: One hundred eighty-five patients received PBO and 179 patients received MNTX. The median age was 66.0 years, 51.5% were women, 56.5% had a baseline World Health Organization/Eastern Cooperative Oncology Group performance status score >2 ja 63,4%-l oli esmane diagnoos vähk. Kumulatiivne päästevaba lahtisus oli oluliselt kõrgem MNTX kui PBO korral 4- ja 24-tundi pärast 1., 2. ja 3. annust (P < 0.0001) ja ravidevahelised võrdlused jäid oluliseks (P < 0,0001) sõltumata tulemuslikkuse staatusest. Hinnanguline aeg esimese päästevaba lõtvumiseni oli MNTX-i saanud patsientidel lühem kui PBO-d. Uusi ohutussignaale ei tuvastatud.

Järeldused: MNTX-i korduv kasutamine kujutab endast kaugelearenenud haigusega patsientide OIC-i ohutut ja tõhusat ravi, sõltumata algtasemest.

Sissejuhatustegevust

Kõhukinnisus on sagedane tüsistus kaugelearenenud meditsiiniliste haigustega patsientidel, kes saavad valu leevendamiseks opioide, olgu see siis ambulatoorselt või statsionaarselt.1,2 Opioididest põhjustatud kõhukinnisuse (OIK) üldtunnustatud määratlus puudub, kuid OIK on üldiselt mõistetav. muutusena algtasemest väljaheite harjumustest opioidravi alustamisel, mida iseloomustab üks järgmistest: soole liikumise (BM) sageduse vähenemine, koormuse tekkimine või süvenemine BM-ide ületamiseks, mittetäieliku rektaalse evakueerimise tunne ja kõvem väljaheide.3

Ameerika Ühendriikides ja Euroopas läbi viidud uuring näitas, et 81% kroonilise valuga patsientidest, kes said opioide, koges kõhukinnisust, hoolimata praegusest lahtistavast kasutamisest.4 Kõhukinnisuse levimus kaugelearenenud vähiga patsientidel on teatatud vahemikus 40% kuni 90% ja see on sagedasem opioididega ravitavad patsiendid.5–7 Opioididega seotud kõhukinnisus võib negatiivselt mõjutada tervishoiuteenuste kasutamist, sealhulgas haiglaravi vajadust, haiglas viibimise kestust ja erakorralise meditsiini osakonda külastuste vajadust, samuti patsiendi mugavust ja valu tugevust.1,2,8, 9 OIC-ga vähipatsientidel esines oluliselt rohkem iiveldust ja oksendamist, deliiriumi, hingeldust ja uriinipeetust kui neil, kellel kõhukinnisus ei olnud.

Arvatakse, et need sümptomid võivad pikendada haiglas viibimise kestust ja suurendada haiglakulusid.10 Opioidnalgeesia suurendab ka väljaheite kokkutõmbumise ja käärsoole perforatsiooni riski, mis on levinud eakate institutsionaalsete patsientide seas.11–13 Näiteks läbilõikeuuring 687. aastal hooldekodude elanikud leidsid, et opioide rutiinselt kasutavatel patsientidel oli väljaheidete kahjustuse tõenäosus 3,01 (71% [mõju] vs 29% [mõju puudumine]), mis tähendab ligikaudu 2,5 korda suuremat väljaheidete nakatumise riski kui opioide mittevõtvatel elanikel. Üldiselt oli 47% (73% 81-aastastest või vanematest patsientidest) viimase aasta jooksul kogenud vähemalt 1 väljaheite kokkutõmbumise episood.14 Väljaheidete kokkutõmbumine on seotud olulise riskiga; Retrospektiivne ülevaade patsientidest, kes pöördusid erakorralise meditsiini osakonda väljaheidete lööbega, näitasid, et 41% patsientidest koges tõsist seotud haigestumist ja 22% patsientidest suri haiglas.11OIC on seotud tõsiste meditsiiniliste haigustega patsientide olulise psühholoogilise stressiga.

Üks kaugelearenenud vähipatsientidega läbiviidud uuring näitas, et OIC-ga patsiendid avaldasid negatiivset mõju kognitsioonile ja meeleolule.15 Lisaks süvendasid kõhukinnisuse kliinilisi mõjusid sageli suutmatus õigesti hinnata soolefunktsiooni, eriti kriitilistes olukordades,16 ja ka teenuseosutajate kalduvus. viia kõhukinnisus sekundaarsesse seisundisse seoses ravi kiireloomulisusega võrreldes muude probleemidega (nt valukontroll).17 Retrospektiivses haiglaravil viibivate patsientide kindlustusandmebaasi uuringus seostati suukaudsete või süstitavate opioidanalgeetikumide kasutamist lahtistavate ravimite märkimisväärselt suurenenud kasutamisega (suhteline risk {{ 3}},96; 95% CI, 1,82–2,11).18

Kuid enamikul OIC-ga patsientidel ei suuda tavapärased lahtistid piisavalt sümptomeid leevendada.4,19 See võib olla tingitud tavapäraste lahtistite suutmatusest käsitleda OIC iseloomulikku alusmehhanismi, nimelt perifeersete μ-opioidiretseptorite opioidiagonismi kogu seedetrakti alumises osas. ). intensiivsuses taandumine.

Kroonilise vähivastase valu kontekstis võib OIC jätkuv mõju piisava leevenduse puudumisel viia patsientidele opioidravimite vähendamiseni või nende kasutamise katkestamiseni, mille tulemuseks on suboptimaalne analgeesia ja sellega kaasnev negatiivne mõju elukvaliteedile.3,4,17,22Metüülnaltreksoon (MNTX) (Relistor, Salix Pharmaceuticals, Bausch Health US, LLC osakond, Bridgewater, New Jersey) on selektiivne perifeerse toimega μ-opioidiretseptori antagonist (PAMORA), mis vähendab opioidravi kõhukinnisust ilma opioidanalgeesia nõrgendamata.23–26 MNTX Toidu- ja ravimiamet on heaks kiitnud tabletid ja nahaalused süstid kroonilise vähivastase valuga täiskasvanutel, sealhulgas patsientidel, kellel on varasemast vähist või selle ravist tingitud krooniline valu, kes ei vaja sagedast annuse suurendamist.

Subkutaanne MNTX on ainus PAMORA, mis on näidustatud OIC raviks kaugelearenenud haiguse või aktiivsest vähist põhjustatud valuga täiskasvanutel, kes vajavad palliatiivravi eesmärgil opioidiannuse suurendamist, ja ainus süstitav PAMORA, mis on näidustatud kroonilise valu raviga seotud OIC jaoks.23 MNTX-i tõhusus ja ohutus. Neid hinnati kaugelearenenud haigusega patsientidel pöördelises mitmekeskuselises topeltpimedas, randomiseeritud, platseeboga (PBO) kontrollitud kliinilises uuringus ja randomiseeritud, PBO-kontrollitud toidu- ja ravimiameti nõutavas turustamisjärgses uuringus.25,27

Kuigi need kaks uuringut ei ole ainsad PBO-ga kontrollitud uuringud, mis on MNTX-ga läbi viidud, valiti ja ühendati selle post hoc analüüsi jaoks 28, 29, kuna mõlemad viidi läbi kaugelearenenud haigusega patsientidel, kasutades sarnaseid MNTX-i annustamis- ja manustamisviise. Selle kahe uuringu tulemuste post hoc analüüsi eesmärk oli 2-kordne: määrata kindlaks kumulatiivne vastus MNTX korduvale manustamisele seoses päästevaba lahtistusega (RFL) kaugelearenenud haigusega patsientidel, kes ei allunud praegustele lahtistavatele raviskeemidele. ja hinnata halva funktsionaalse seisundi mõju MNTX-ravi vastusele, kui see on olemas.

Osalejadja meetodid

Uuringu ülesehitus

See post hoc analüüs põhines koondandmetel kahest mitmekeskuselisest topeltpimedast, randomiseeritud, PBO-ga kontrollitud kliinilisest uuringust, mis viidi läbi OIC ja kaugelearenenud haigusega täiskasvanutel (uuring 302[NCT00402038]25 ja uuring 4000 [NCT00672477] 27). Iga uuring oli saanud igast uuringukohast institutsionaalse ülevaatenõukogu heakskiidu ja patsiendid olid andnud kirjaliku teadliku nõusoleku. Mõlema uuringu üksikasjalikke meetodeid on eelnevalt kirjeldatud.25,27Uuringus 302 said patsiendid, kes värvati 26 uuringukohast Ameerika Ühendriikides ja Kanadas, MNTX 0,15 mg/kg SC või PBO igal teisel päeval 14 päeva jooksul. Uuringus 4000 värvati patsiendid 48 uuringukohta (sealhulgas ambulatoorsed ja statsionaarsed patsiendid koduhospiitsist, akuutravist ja kvalifitseeritud õendusest, pikaajalisest hooldusest või abistamisasutustest) Ameerika Ühendriikides, Ühendkuningriigis, Kanadas, Euroopas, Lõuna-Ameerikas ja Austraalia. Uuringu annus sõltus patsiendi kehakaalust: suurem või võrdne 38 kuni<62 kg received MNTX 8 mg SC or PBO, and those weighing ≥62 kg received MNTX 12 mg SC or P. Bothrühmi raviti ülepäeviti kuni 14 päeva.

Uurimispopulatsioon

Mees- ja naispatsiendid, kes on vanemad kui 18 aastat ja kellel oli kaugelearenenud haigus (nt ravimatu vähk, kongestiivne südamepuudulikkus või krooniline obstruktiivne kopsuhaigus) ja kelle eeldatav eluiga on 1 kuu või rohkem, olid sobilikud. Uuring. OIC määrati<3 BMs during the previous week and no clinically significant laxation during the 24 hours preceding the first dose of the study drug or no clinically significant laxation within 48 hours before the first dose of the study drug. In addition, patients must have been receiving chronic opioid therapy for ≥2 weeks in a stable opioid regimen (no dose reduction ≥50%) for ≥3 days before study drug initiation and must have been on a stable laxative regimen of any type (eg, stool softeners plus senna or equivalent) for ≥3 days before study drug initiation (only applied to standing-ordered laxatives, not as needed). If a rescue laxative was given and resulted in taxation, 24 tundi või 48 tundi (olenevalt OIC määratlusest) ilma lõtvuseta pidi mööduma, et patsient saaks uuringut alustada. Patsientidel lubati jätkata algtaseme lahtistite kasutamist kogu uuringute vältel, välja arvatud 4 tundi enne või pärast uuringuannust. Potentsiaalsed osalejad jäeti välja, kui nad said eelnevat MNTX-ravi (uuring 302) või eelnevat MNTX-ravi 7 päeva jooksul pärast uuringuannuse manustamist (uuring 4000), võimaliku GI-obstruktsiooni/fekaalikahjustusega või võimaliku mittepioidse soolefunktsiooni põhjuse tõttu, mis soodustab kõhukinnisust, mis uurija, oli kõhukinnisuse peamine põhjus.

Õppehinnangud

Alghinnangud hõlmasid demograafilisi tunnuseid ja haiguse/ravi tunnuseid, nagu esmane diagnoos, funktsionaalne seisund ja päevane opioidiannus (morfiini ekvivalendid). Funktsionaalset seisundit hinnati Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) toimivusstaatuse (uuring 302) ja Eastern Cooperative OncologyGroupi (ECOG) jõudluse staatuse (uuring 4000) abil.30 Praeguse analüüsi jaoks kaardistati WHO toimivusstaatus samaväärsete ECOG toimivusstaatuse kategooriatega. lõpp-punktid, mis põhinesid koondatud andmetel, hõlmasid RFL-i saavutamist (st maksustamine ilma lahtistit, klistiiri või suposiiti kasutamata) 4 ja 24 tunni jooksul pärast esialgset uuringuravimi annust; kumulatiivsed lahtisusmäärad pärast esimest ja teist uuringuravimi annust ning pärast esimest, teist ja kolmandat uuringuravimi annust; mediaanaeg kuni RFL-i; ja RFL-i ravivastuse määrad, mis on kihistatud WHO/ECOG-i toimivusstaatuse alusel. Ohutuse hindamised hõlmasid valu intensiivsuse keskmisi muutusi algtasemest (et hinnata uuritava ravimi mõju opioidanalgeesiale), mida hinnati 11-punktiskaalal (0=valu puudus kuni 10=halvim ettekujutatav valu) ja ravist tulenevate kõrvaltoimete (TEAE) esinemissagedus.

Statistiline analüüs

Efektiivsuse hinnanguid ja valuskoore analüüsiti ravikavatsusega (ITT) populatsiooni põhjal, mis defineeriti kui kõik patsiendid, kes said rohkem kui 1 annust uuringuravimit, mis määratles ka ohutuspopulatsiooni. RFL vastuseid 4 ja 24 tundi pärast manustamist võrreldi ravirühmade ja WHO/ECOG tulemuslikkuse skooridega, kasutades Cochran-Mantel-Haenszeli testi; P väärtused genereeriti χ2 testide abil. Aega RFL-i analüüsiti ja joonistati Kaplan-Meieri meetoditega ning võrdlusi tehti log-rank testide abil. Valuskooride keskmise muutuse võrdlus algtasemest põhines t-testidel. TEAE kirjeldamiseks ravirühmade kaupa kasutati kokkuvõtvat statistikat. Nominaalsed olulisuse tasemed määrati väärtusele P < 0,05, ilma kordsuse korrigeerimiseta. Kõik analüüsid viidi läbi, kasutades SAS-i versiooni 9.4 (SAS Institute, Cary, NorthCarolina).

Looduslik taimne ravim kõhukinnisuse leevendamiseks-Cistanche

Cistanche on parasiittaimede perekond, mis kuulub sugukonda Orobanchaceae. Need taimed on tuntud oma raviomaduste poolest ja neid on traditsioonilises hiina meditsiinis (TCM) kasutatud sajandeid. Cistanche liike leidub valdavalt Hiina, Mongoolia ja teiste Kesk-Aasia kuivades ja kõrbepiirkondades. Cistanche taimi iseloomustavad nende lihavad kollakad varred ja neid hinnatakse kõrgelt nende võimaliku tervisega seotud eeliste tõttu. TCM-is arvatakse, et Cistanche'il on toonilised omadused ja seda kasutatakse tavaliselt neerude toitmiseks, elujõu suurendamiseks ja seksuaalfunktsiooni toetamiseks. Seda kasutatakse ka vananemise, väsimuse ja üldise heaoluga seotud probleemide lahendamiseks. Kuigi Cistanche on traditsioonilises meditsiinis kasutatud pikka aega, on selle tõhususe ja ohutuse teaduslikud uuringud käimas ja piiratud. Siiski on teada, et see sisaldab mitmesuguseid bioaktiivseid ühendeid, nagu fenüületanoidglükosiidid, iridoidid, lignaanid ja polüsahhariidid, mis võivad kaasa aidata selle ravitoimele.

Wecistanche'i omacistanche pulber, tsitanche tabletid, cistanche kapslidja muud tooted on välja töötatud kasutadeskõrbcistanchetoorainena, mis kõik mõjuvad hästi kõhukinnisust leevendavalt. Spetsiifiline mehhanism on järgmine: Cistanche'il arvatakse olevat potentsiaalne kasu kõhukinnisuse leevendamisel, tuginedes selle traditsioonilisele kasutamisele ja teatud ühenditele, mida see sisaldab. Kuigi teaduslikud uuringud konkreetselt Cistanche mõju kohta kõhukinnisusele on piiratud, arvatakse, et sellel on mitu mehhanismi, mis võivad aidata kaasa selle potentsiaalile kõhukinnisust leevendada. Lahtistav toime:CistancheTraditsioonilises Hiina meditsiinis on seda juba pikka aega kasutatud kõhukinnisuse ravimina. Arvatakse, et sellel on kerge lahtistav toime, mis võib aidata soodustada soolte liikumist ja põhjustada kõhukinnisust. See toime võib olla tingitud mitmesugustest Cistanche'is leiduvatest ühenditest, nagu fenüületanoidglükosiidid ja polüsahhariidid. Soolestiku niisutamine: traditsioonilise kasutuse põhjal arvatakse, et Cistanche on niisutavate omadustega, mis on suunatud just sooltele. Soolestiku niisutamise ja määrimise soodustamine võib aidata tööriistu pehmendada ja hõlbustada läbipääsu, leevendades seeläbi kõhukinnisust. Põletikuvastane toime: kõhukinnisust võib mõnikord seostada seedetrakti põletikuga. Cistanche sisaldab teatud ühendeid, sealhulgas fenüületanoidglükosiide ja lignaane, millel arvatakse olevat põletikuvastased omadused. Vähendades põletikku soolestikus, võib see aidata parandada väljaheite regulaarsust ja leevendada kõhukinnisust.