Erinevate DNA parandamisteede vaheline läbirääkimine aitab kaasa neurodegeneratiivsetele haigustele, 2. osa

3.2. Parkinsoni tõbi

Parkinsoni tõbi (PD) on levinuim neurodegeneratiivne haigus, mis mõjutab 1% üle 60-aastastest kogu maailmas. Seda haigust iseloomustab asümmeetriline bradükineesia, jäikus, värinad puhkeolekus ja kehaasendi ebastabiilsus.

Parkinsoni tõbi on levinud neuroloogiline haigus, mida iseloomustavad liikumishäired ja värinad. Kuid haiguse progresseerumisel võivad mõjutada ka patsientide kognitiivsed võimed ja mälu. Kuigi need probleemid võivad patsientide elu keerulisemaks muuta, võib positiivne suhtumine ja õige ravi patsiendi seisundit leevendada ja elukvaliteeti parandada.

Kuigi Parkinsoni tõbi mõjutab patsientide mälu ja õppimisvõimet, ei tähenda see, et nad ei suudaks oma mälu säilitada ja parandada. Uuringud on näidanud, et Parkinsoni tõvega inimesed saavad oma mälu parandada, kasutades mõningaid kasulikke tehnikaid ja meetodeid.

Näiteks saavad patsiendid tahtliku koolituse kaudu oma mälu parandada. See hõlmab regulaarse ajakava pidamist, mälutreeningut ja suhtlusvõrgustike suurendamiseks teistega suhtlemist. Lisaks saavad patsiendid oluliste asjade meeldejätmiseks kasutada ka mõningaid mäluseadmeid, näiteks kalendreid, memosid või äratuskellasid.

Lisaks nendele meetoditele võivad mõned tervislikud eluviisid aidata patsientidel parandada nende kognitiivseid võimeid ja mälu. Näiteks piisav magamine, tervislik toitumine, mõõdukas treening ja elektroonikaseadmete liigse kasutamise vältimine.

Kõige tähtsam on see, et Parkinsoni tõvega inimesed peavad säilitama optimistliku suhtumise. Nad peaksid otsima abi ja tuge, sealhulgas perekonda, sõpru ja meditsiinitöötajaid. Positiivse suhtumise ja õige lähenemisega võivad Parkinsoni tõvega inimesed jääda positiivseks ja elada täisväärtuslikumat elu. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, kuna Cistanche'il on antioksüdantne, põletikuvastane ja vananemisvastane toime, mis võib aidata vähendada oksüdatiivseid ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi aju tervist. närvisüsteem. Lisaks võib Cistanche soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seeläbi närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimisvõimet ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Klõpsake teada, kuidas ajufunktsiooni parandada

PD kardinaalsed patoloogilised tunnused hõlmavad dopamiinergiliste neuronite järkjärgulist kadu substantia nigra (SN) pars compacta's, -sünukleiini (-SYN) agregatsiooni ja Lewy keha moodustumist aju keskosas. Nagu AD, on PD multifaktoriaalne haigus, mida põhjustavad nii keskkonna- kui ka geneetilised tegurid. Perekondlik PD on seotud LRRK2, PARK7, PINK1 või SNCA mutatsioonidega [81,82].

Kuna oksüdatiivne stress ja mitokondriaalne düsfunktsioon on PD silmapaistvad tunnused, on keskendutud mitokondriaalse DNA parandamise neuroprotektiivsete omaduste uurimisele.

Tõepoolest, hiljutised geneetilised andmed viitasid sellele, et raja tasandil võivad PD patsientidel rikastuda mtDNA säilitamisega seotud geenide variandid [83]. TuumaDNA parandamise roll on vähem kindlaks tehtud, kuid nii PD surmajärgses inimese ajus kui ka roti PD mudelites on leitud 8-oksoG, SSB ja DSB kõrgenenud taset [84–86].

NER geeni Ercc1 deletsiooni suhtes hiirtel, mis toimivad ainult tuuma DNA parandamisel, oli suurenenud fosforüülitud -SYN, H2AX fookuste tase juttkehas ja pärast MPTP manustamist tekkis raske PD-taoline patoloogia [87].

Need leiud kinnitavad, et tuuma DNA parandusmehhanismid mängivad PD patoloogias rolli, kuid sellega seotud mehhanismid on endiselt raskesti mõistetavad. BER DNA glükosülaasid OGG1, MTH,1 ja MUTY1 ekspresseeruvad tugevalt SN-s ja nendega seotud dopamiinergilistes neuronites PD ajus [88–90]. Järjekindlalt ilmnesid Ogg1 knock-out hiirtel käitumisdefektid ja kõrgenenud 8-oksoG tase [90,91].

PD-tundlikkuse geenide ja BER-i vaheline otsene funktsionaalne sidumine viitab tähelepanekule, et Parkinubikvitineerib stressi all Apurinic / apürimidiini endonukleaasi 1 (APE1). Veelgi enam, mutatsioonid PRKN-is tühistavad APE1 ubikvitinatsiooni, mille tulemuseks on APE1 üleaktiveerimine ja SSB-de moodustumine [92]. PD-ga patsientide mtDNAin nigra l dopamiinergilistes neuronites leiti kõrgenenud AP saitide tase [93].

On oletatud, et APE1 ja OGG1 polümorfismid suurendavad PD riski [94, 95], kuid BER geenides ei ole järjekindlalt leitud, et ükski üksiknukleotiidi polümorfism (SNP) oleks seotud PD riskiga kohortide lõikes [96, 97].

Patoloogilise -SYN-i kõrgenenud tase korreleerus aga suurenenud PARP1 taseme ja PARüülimisega PD-patsientide ajus ja tserebrospinaalvedelikus, toetades rakuliste vastuste aktiveerimist SSB-dele.

Huvitaval kombel võib tuuma-SYN siduda DNA- ja DDR-valke [98] ning on näidatud, et suurenenud PARüülimine soodustab patoloogilisi -SYN-i agregaate [99].

Kokkuvõttes ilmnevad tõendid otsese funktsionaalse sideme kohta DDR-i ja -SYN-i vahel, mis viitab tuuma-DDR-i potentsiaalsele rollile PD proteotoksilisuses.

3.3. Amüotroofne lateraalskleroos

Amüotroofne lateraalskleroos (ALS) on täiskasvanutel tekkiv degeneratiivne motoorne neurondihaigus, mis mõjutab motoorset ajukoort, ajutüve ja seljaaju, põhjustades progresseeruvat halvatust ja lõpuks surma [100].

ALS-i peetakse peamiselt juhuslikuks haiguseks, kuid umbes 10% ALS-i juhtudest on perekondlikud [101]. Praegu on ALS-iga seotud rohkem kui 40 geeni ja enamikul juhtudest, nii perekondlikud (fALS) kui ka sporaadilised ALS-id (sALS), on põhjustatud mutatsioonidest neljas geenis: C9ORF72, SOD1, TARDBP ja FUS/TLS [102,103].

Üle 30 aasta tagasi esitati hüpotees, mis viitab ebanormaalse DNA kuhjumisele ALS-i esmase kõrvalekaldena [104]. Seda on hiljem kinnitanud paljud uuringud, mis näitavad AP-saite, DNA SSB-sid ja 8-oksoG akumulatsiooni haigestunud inimese motoneuronites [105,106], mis kinnitab veelgi, et defektne DDR on seotud ALS-iga.

SOD1 defektid, esimene tuvastatud ALS geen, mis toimib vabade radikaalide vastu püüdjana, seovad oksüdatiivse kahjustuse ALS-iga [107]. Inimese SOD1 mutatsioonidega ALS-i motoneuronites on näidatud mitme võtmevalgu, mis toimivad DNA kahjustuste tuvastamisel, nt ATM, aktiveerimine, mis viitab DNA kahjustuste kuhjumisele SOD1 puudulikkusega neuronites [105].

Terve eksoomi sekveneerimine näitas, et NIMA-ga seotud kinaasi 1 (NEK1) on teine ​​ALS-iga seotud geen. NEK1 toimib rakutsükli kontrollpunkti kontrollis [108] ja aitab kaasa DDR-ile, mis ei sõltu ATM-ist ja ATR-ist [109]. Inimese indutseeritud pluripotentsed tüvirakud (iPSC) ja diferentseeritud motoorsed neuronid, mis kannavad NEK1 mutatsioone, näitavad DDR-mehhanismi düsregulatsiooni ja suurenenud DNA kahjustusi [110].

APE1 ja OGG1 on vastavalt ALS-i ajus [111] ja seljaaju motoorse neuronsiini SOD1 transgeensetes hiirtes ülesreguleeritud, mis näitab suurenenud DNA oksüdatiivse aluse kahjustust [112].

Hiljuti on ALS-is kirjeldatud APE1 ja OGG1 promootori piirkondade hüpometüleerimist [105]. Autorid oletasid, et hüpometüleerimine võib tähendada nende BER-geenide kompenseerivat ülesreguleerimist haavatavates ALS-i neuronites, et tulla toime oksüdatiivse stressiga. Huvitaval kombel toimivad DNA kahjustuse vastuses kaks RNA / DNA-d siduvat valku, mida kodeerivad ALS-i patogeensed geenid, TARDBP ja FUS / TLS.

Mitra et al. näitas XRCC4-XLFDNA ligaas 4 (LIG4) kompleksi DSB akumuleerumist ja vähenenud värbamist DSB saitides, näidates seega nõrgestatud NHEJ-d TDP-43 (kodeeritud TARDBP) ammendunud motoorsetes neuronites.

Lisaks näitasid autorid, et TDP{0}} toimib karkassina, hõlbustades XRCC4/LIG4 kompleksi värbamist DSB-desse [113]. Hiljutised uuringud näitasid, et FUS värvatakse DSB-desse ja suhtleb otseselt PARP1-ga [114,115].

Lisaks soodustab FUS-i ja histooni deatsetülaasi1 (HDAC1) interaktsioon NHEJ-d [116, 117]. Mittekanooniline translatsioonimehhanism viib viie dipeptiidi kordusvalgu (DPR) tootmiseni heksanukleotiidi korduva laiendatud C9ORF72 geenist.

Hiljutine uuring näitas, et viiest DPR-st on proliinarginiin (PR), glütsiin-arginiin (GR) ja glütsiin-alaniin (GA) kõige neurotoksilisemad ja vähendavad NHEJ, üheahelalise lõõmutamise ja mikrohomoloogia vahendatud ühendamise efektiivsust. (MMEJ) [118].

C9ORF72 ALS-i patsientide seljaaju motoneuronites täheldati järjekindlalt mitmete DDR-markerite (H2AX, fosforüülitud ATM, lõhustatud PARP1 ja 53BP1) taseme tõusu [119].

Kokkuvõttes näitavad need uuringud, et NDD patogeneesis on seotud mitmed DNA parandamise rajad; Siiski on veel ebaselged täpsed molekulaarsed mehhanismid, mille abil reageerimine genoomsele stressile neurodegeneratsiooni soodustab.

4. Ristkõne DDR-i ja vanusega seotud neurodegeneratiivsete haiguste vahel

Ülaltoodu põhjal on selge, et kahjustatud DDR võib otseselt või kaudselt kaasa aidata erinevatele NDD-dele. Lisaks võivad üksikud DDR-valgud olla seotud rohkem kui ühes NDD-ga (joonis 2). AD ja PD korral on teatatud ATM-i düsregulatsioonist, düsfunktsioonist või inaktiveerimisest.

Kärbsemudelit kasutades uurisid Petersen et al. näitas, et isegi ATM kinaasi aktiivsuse kerge vähenemine põhjustas neurodegeneratiivseid tunnuseid [120]. ATM-i taseme ja aktiivsuse vähenemist on näidatud AD-aju hipokampuse ja eesmise ajukoore neuronites, samuti AD-transgeensetes hiirtes [72].

ATM-i signaalimise düsregulatsioonist teatati ka HD-s, kus erinevalt AD-st või AT-st korreleerus ATM-i signaalide suurenenud või püsiv aktiveerimine haiguse progresseerumisega [121,122].

Näriliste PD mudelis viis -sünukleinopaatia H2AX, 53BP1 ülesreguleerimiseni ja ATM-i fosforüülimiseni neuronites [87,123], mis viitab sellele, et DSB võib aidata kaasa DA neurodegeneratsioonile vananevas ajus.

DSB parandusvalk BRCA1 mõjutas inimese transgeense amüloidi prekursorvalgu (hAPP) AD hiirte kognitiivset funktsiooni, kus väikese juuksenõelaga RNA-vahendatud knockdowniga kaasnes mälu ja õppimisvõime vähenemine [73].

Surmajärgsetes AD-ajudes kaasnes BRCA1 promootori piirkonna hüpometüleerimisega BRCA1 ekspressiooni ülesreguleerimine ja tsütosoolne vale lokaliseerimine [124].

AD korral suurenes BRCA1 ekspressioon, tõenäoliselt A-indutseeritud ROS-i moodustumise tõttu kuhjuva oksüdatiivse DNA kahjustuse tagajärjel [125]. Kuid sel juhul ei toonud BRCA1 ülesreguleerimine kaasa suurenenud DDR-i suutlikkust, kuna BRCA1 jäi düsfunktsionaalseks ja agregeerus TAU-ga väga lahustumatul kujul, muutes selle DNA parandamiseks kättesaamatuks [124, 126–128].

Seega ei põhjusta suurenenud ekspressioon alati paranemisvõimet, kuid on oletatud, et BRCA1 võib AD-s toimida kahekordse mehhanismi abil: kuigi see võib põhjustada preseniliin 1 (PS1) ebanormaalset ubikvitinatsiooni ja subtsellulaarset jaotumist ning seeläbi mõjutada A-töötlust, võib indutseerida ka pro-apoptootilist signaaliülekannet [128].

Seega viitavad uued tõendid ka AD korral otsesele funktsionaalsele sidemele DDR-i ja kesksete patogeensete komponentide vahel. Kas see kehtib ka ALS-i puhul, tuleb veel kindlaks teha, kuid transkriptoomiline profiilide koostamine näitab, et BRCA1 ekspresseerub tugevalt inimese ALS-i patsientide mikroglias [129].

Hiirtel, kellel puuduvad NHEJ parandusensüümid LIG4 ja XRCC4 ning Ku70 ja Ku80, ilmnevad postmitootiliste neuronite apoptoos [130].

AD-s on teatatud DNA-PK ebanormaalsest ekspressioonist. NHEJ aktiivsuse vähenemine kortikaalsetes neuronites ja AD ajude kortikaalsetes ekstraktides omistati DNA-PK ja selle regulatoorse subühiku Ku80 madalamale valgutasemele [131, 132]. A agregaadid inhibeerivad DNA-PK aktiivsust närvi kasvufaktoriga diferentseeritud PC12 rakkudes, vähendades DNA-PKcs ekspressiooni ROS-sõltuval viisil [133].

A võib siseneda PC12 rakkude tuuma ja alareguleerida DNA-PKcs ekspressiooni oksüdatiivsest stressist sõltumatu mehhanismi kaudu, mis näitab, et A ise võib nõrgendada DNA-PKcs aktiivsust ja seega vähendada NHEJ võimekust.

Nagu eespool mainitud, põhjustab DNA-PK puudulikkus ka SMA-d [55]. SSB aktiveerib PARP1, et sünteesida kahjustatud kohas polü-ADP riboosi (PAR) polümeere [134–139].

Konstitutiivne PARP1 aktiveerimine võib kahandada rakusisest NAD+ taset, mis võib mõjutada mitokondriaalset homöostaasi, ROS-i tootmist, DNA paranemist ja rakusurma [140–142]. AD-inimese aju ja AD hiiremudelites on näidatud korrelatsiooni PARP1 aktiveerimise ja AD vahel [143–146]. Lisaks on näidatud, et MPTP-ga töödeldud hiirtel on PARP1 aktivatsioon [147].

PARP1 aktivatsiooni ja neurodegeneratsiooni vahelist mehhaanilist seost toetas see, et Parp1−/− hiired olid resistentsed MPTP toksiliste mõjude suhtes [147]. ALS-i patsientidel täheldati seljaajus PARP1-vahendatud, kaspaasist sõltumatut motoorsete neuronite programmeeritud rakusurma partanatose kaudu [148–150]. Seega on PARP1 üks keskseid DDR-valke, mis osalevad enamikus NDD-d (joonis 2).

Olemasolevad tõendid viitavad sellele, et PARP{0}}vahendatud AD ja PD patoloogiad võivad tuleneda mitmest rakulisest rajast: (i) bioenergeetiline defitsiit NAD+ kahanemise kaudu; (ii) apoptoosi aktiveerimine interaktsiooni kaudu kasvaja supressori ja apoptootiliste geenidega, nagu TP53 ja BCL2 ; iii) parthanatose esilekutsumine; ja (iv) transkriptsiooni ümberlülitamine transkriptsioonifaktorite moduleerimise kaudu [145].

PARP1 aktivatsiooni põhjuslikku rolli NDD patogeneesis kinnitavad veelgi uuringud, kus PARP1 inhibeerimine ja NAD+- suurendamine hoidsid ära neuronite degeneratsiooni PD loommudelites [99,151]. Selle põhjal pakuti nikotinamiidribosiidi lisamist NDD-de võimaliku terapeutilise sekkumisena [151].

5. Ristkõne DDR-i ja muude teadaolevalt häiritud mobiilsideprotsesside vahel

Ülaltoodust nähtub, et DNA parandusvalkude defektid võivad kaasa aidata rohkem kui ühe NDD initsiatsioonile ja progresseerumisele. Selles jaotises kirjeldame mõningaid ühendavaid mehhanisme, mida on täheldatud erinevates NDD-des, ja anname tõendeid nende läbirääkimise kohta DDR-masinatega (joonis 3).

Joonis 3. Ristkõne erinevate rakuliste mehhanismide vahel, mis on seotud erinevate NDD-dega. Joonis kujutab DDR-i ja muude rakuliste protsesside vahelist läbirääkimist, mida erinevates NDD-des on teadaolevalt häiritud. Looja Ellen Tenstad @ScienceShaped.

For more information:195477648nn@gmail.com