Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Veronica Mollica1 · Matteo Santoni2 · Marc R. Matrana3 · Umberto Basso4 · Ugo De Giorgi5 · Alessandro Rizzo1 · Marco Maruzzo4 · Andrea Marchetti1 · Matteo Rosellini1 · Sara Bleve5 · Diana Maslov3 · Karine Tawagi3 · Ernest Philon3 · 1 Prantsusmaa Zoe Bla Massa

Vastu võetud: 26. november 2021

© Autor(id), Springer Nature Switzerland AG 2021 eksklusiivse litsentsi alusel

Cistanche võib parandada neerufunktsiooni

Abstraktne

TaustImmuunsuskontrollpunkti inhibiitorid (ICI-d) on ravistandard esimese või teise valiku ravina patsientidel, kellel onneeru-rakukartsinoom (RCC). Prootonpumba inhibiitorid (PPI-d) on ühed enim välja kirjutatud ravimid kogu maailmas ja teadaolevalt mõjutavad soolestiku mikrobiotat, mis on hakanud huvi tundma selle seose vastu ICI-ga patsientide tulemustega.

Eesmärk Selle uuringu eesmärk oli hinnata PPI-de mõju tulemustele immunoteraapiat saavatel RCC-ga patsientidel. Patsiendid ja meetodid Kogusime tagasiulatuvalt andmeid metastaatilise RCC-ga patsientide kohta, kes said ipilimumabi ja nivolumabi kombinatsiooni esimese rea raviks (kohort 1) või ühe ravimina nivolumabi teise või kolmanda rea ​​raviks (kohort 2) viielt rahvusvaheliselt. keskused, millel on kogemusi RCC ravis. Koguti andmeid kliiniliste patoloogiliste tunnuste, PPI kasutamise ja ICI tulemuste kohta. Uuringu lõpp-punktid olid objektiivne ravivastuse määr (ORR), progresseerumisvaba elulemus (PFS) ja üldine elulemus (OS).

Tulemused Analüüsi kaasati kakssada kaheksateist patsienti (71 protsenti meessoost, keskmine vanus 61 aastat), 62 1. kohordi (sealhulgas 25 patsienti, kes said PPI-sid) ja 156 2. kohordi (sealhulgas 88 patsienti, kes said PPI-sid) ning neid jälgiti. keskmiselt 42 kuud. 1. kohordis ei täheldatud erinevust ORR-is (48 protsenti vs 57 protsenti; p=0,203), PFS-is (12,2 vs 8,5 kuud; p=0,928), või OS (ei saavutatud [NR] vs 27,3 kuud; p=0.84). 2. kohordis ei täheldatud erinevust ORR-is (32 protsenti vs 28 protsenti; p=0,538), PFS-is (6,7 vs 9.0 kuud; p=0,799), või OS (16.0 vs 26,0 kuud; p=0.324).

Järeldused RCC-ga patsientidel ei paistnud samaaegne PPI-de kasutamine ICI-de ellujäämist ei kombineeritud ravi ega monoteraapiana mõjutavat.K

Võtmepunktid

Uurisime prootonpumba inhibiitorite (PPI) mõju kliinilistele tulemusteleneeru-rakukartsinoomi (RCC) patsientidel, kes saavad immunoteraapiat.

Meie tulemuste kohaselt ei paista PPI-d mõjutavatimmuunnekontrollpunkti inhibiitori aktiivsus RCC patsientidel, mis on kooskõlas mõnede varem kättesaadavate andmetega.

1. Sissejuhatus

Neerudrakukartsinoomi (RCC) esinemissagedus suureneb, 2021. aastal hinnanguliselt 76,{1}} uut juhtumit Ameerika Ühendriikides [1, 2].Immuunsuskontrollpunkti inhibiitorid (ICI) on uus ravistandard metastaatilise RCC ravis kas monoteraapiana või kombineeritud ravina ning süsteemse ravi kiiresti muutuv maastik RCC-s on ajendanud arste kaaluma immunoteraapia laiendamist varasematele etappidele. haigusest (näiteks adjuvantravi korral). On leitud mitmeid immuunpõhiseid kombinatsioone, sealhulgas kahe kontrollpunkti blokaad (nivolumab pluss ipilimumab) või ICI pluss türosiinkinaasi inhibiitorid (TKI) (pem-brolisumab pluss aksitiniib, avelumab pluss aksitiniib, nivolumab pluss kabosantiniib, pembrolizumab) pluss lenvatiniib. seotud soodsate tulemustega esimese rea ravi korral [3–7]. Pärast nende kombineeritud lähenemisviiside tulemusi muudeti metastaatilise RCC esimese rea ravi revolutsiooniliseks, kuid nende ravivõimaluste võrdlus pole saadaval; seega võetakse otsustusprotsessis arvesse mitmeid prognostilisi ja kliinilisi tegureid [8–10]. Hilisemates raviviisides oli nivolumabi monoteraapia parem kui everoliimus, saades seega üheks peamiseks ravistrateegiaks eelravi saanud patsientidel [11].

Soolestiku mikrobiota koosneb laiast spektrist bakteritest ja mikroorganismidest, mis füsioloogiliselt asuvad seedetraktis ja reguleerivad mitmeid funktsioone, sealhulgas ravimite metabolismi, samuti kasvajavastaste ühendite aktiivsust ja toksilisust [12]. Prekliinilised ja kliinilised tõendid näitasid, et ICI aktiivsust võib seedetrakti mikrobiota muuta. Tegelikult näitasid mitmed retrospektiivid ja mõned prospektiivsed uuringud, et antibiootikumravi võib mõjutada ICI efektiivsust, muutes normaalset bakteriaalset mikrokeskkonda ja sellest tulenevaltimmuunnesüsteemi aktiivsus [13–15].

Prootonpumba inhibiitorid (PPI-d), mida kasutatakse laialdaselt seedetrakti häirete, sealhulgas gastroösofageaalse refluksi või maohaavandite korral, toimivad mao happesuse muutmisel vesinik-kaaliumpumpade pärssimise kaudu, millega kaasneb happetootmise pärssimine [16]. See mao pH düsregulatsioon põhjustab soolestiku mikrobiota muutumist alfa mitmekesisuse vähenemisega. Eelkõige on juhitud tähelepanu sellele, et PPI-de kasutamine võib suurendada laktobatsillade (eriti Streptococcaceae), aktinobakterite (eriti Actinomycetales) ja Clostridiales (eriti Ruminococcaceae) levimust [17, 18]. See muutunud mikrobiota koostis võib põhjustada mitte ainult suurenenud riski Clostridium difcille infektsioonide tekkeks, vaid ka muutunud reaktsioonini ICI-dele, mis on tingitudimmuunnesüsteemi vastus. Lisaks andis patsientide väljaheiteproovide kvantitatiivne metagenoomika tõendeid selle kohta, et mõned bakteriliigid näivad olevat immunogeensemad, põhjustades kõrgemaimmuunnereaktsioonid, nagu Bifidobacterium, Akkermansia ja Bacteroides [13, 19, 20]. Eelkõige on Akkermansia muciniphila esinemist korrelatsioonis soodsate tulemustega patsientidel, kellel on mitteväikerakk-kopsukartsinoom või RCC [13]. Viisime läbi retrospektiivse uuringu, et analüüsida PPI-de mõju metastaatilise RCC-ga patsientide ellujäämistulemustele, kes said nivolumabi ja ipilimumabi esimese rea ravina või nivolumabi monoteraapiat teise või kolmanda rea ​​ravis.

2 Patsiendid ja meetodid

2.1 Uuringupopulatsioon

Analüüsisime retrospektiivselt andmeid patsientidelt, kes on vanemad kui 18 aastat ja kellel oli histoloogiliselt kinnitatud RCC diagnoos ja histoloogiliselt või radioloogiliselt kinnitatud metastaatiline haigus, keda raviti esimese rea nivolumabi ja ipilimumabi või nivolumabi kombinatsiooniga teise või kolmanda ravina. line teraapia. See rahvusvaheline reaalmaailma uuring kogus andmeid viielt asutuselt Itaaliast ja USAst, kes tegelevad kaugelearenenud RCC raviga (Bologna – Itaalia; Macerata –

Itaalia; New Orleans – USA; Padova – Itaalia; Meldola – Itaalia).

Andmete kogumine hõlmas andmeid 1. jaanuarist 2010 kuni 21. juulini 2021. Andmed ammutasime tagasiulatuvalt paber- ja elektroonilistelt graafikutelt. Iga asutuse jaoks lõime andmebaasi ja kogusime patsientide andmeid histoloogia, nefrektoomia oleku, Ida Cooperative Oncology Group (ECOG) esialgse jõudluse, rahvusvahelise metastaatiliste rakkude andmebaasi konsortsiumi (IMDC) kriteeriumide, metastaaside asukohtade ja samaaegse PPI kohta. kasutada. Patsiendid, kellel polnud piisavalt andmeid kasvaja hindamise või ravivastuse kohta, jäeti meie analüüsist välja.

Uuringupopulatsioon jagati kahte gruppi: 1. kohordisse kuulusid patsiendid, kes said esmavaliku ravina nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni, ja 2. rühm koosnes patsientidest, keda raviti teise või kolmanda valiku ravina nivolumabi monoteraapiaga.

Esimese rea ravina manustati intravenoosselt nivolumabi (3 mg kehakaalu kilogrammi kohta) pluss ipilimumabi (1 mg/kg) nelja annusena iga 3 nädala järel, millele järgnes nivolumab (3 mg/kg) iga 2 nädala järel. Teise või kolmanda rea ​​immunoteraapiat saavatele patsientidele manustati nivolumabi monoteraapia rasvaannust 240 mg iga 2 nädala järel või 480 mg kuus. Ravi katkestamine viidi läbi, järgides riikliku tervikliku vähivõrgustiku (NCCN) juhiseid vastavalt kõrvaltoimete tüübile ja raskusastmele. Ravi jätkati seni, kuni ilmnes kompuutertomograafia (CT) või magnetresonantstomograafia (MRI) skaneerimine kliinilise või radioloogilise kasvaja progresseerumise, vastuvõetamatu toksilisuse või surmani. Järelkontroll viidi läbi perioodiliste füüsiliste ja laboratoorsete testide kaudu iga 4–6 nädala järel. Pildistamine viidi läbi standardsete kohalike protseduuride järgi iga 8–12 nädala järel.

Teave PPI-ravi kui samaaegse ravimi kohta leiti meditsiinilistest dokumentidest ja koguti igal kliinilisel visiidil. PPI manustamist alustati kas enne ICI alustamist või sellega samaaegselt; uuringust jäeti välja patsiendid, kes alustasid PPI-sid immunoteraapia käigus. Puuduva või mittetäieliku teabe korral jäeti patsiendid uuringust välja.

Uuringu kiitsid heaks kohalikud institutsioonide ülevaatenõukogud ja see viidi läbi Helsingi deklaratsiooni (6. redaktsioon, 2008) põhimõtete kohaselt.

2.2 Uuringu lõpp-punktid

Kasvaja radioloogiline kuvamine viidi läbi RECIST 1.1 kriteeriumide alusel [21]. Andmed kasvaja vastuse kohta (täielikud või osalised vastused, stabiilne või progresseeruv haigus) koguti ja analüüsiti. Progressioonivaba elulemus (PFS) määratleti kui aega ravi algusest kuni progresseerumiseni või mis tahes põhjusel surmani. Patsiendid, kellel ei olnud kasvaja progresseerumist või surma või kes olid analüüsi ajal järelkontrollist ilma jäänud, tsenseeriti nende viimasel jälgimiskuupäeval. Üldist elulemust (OS) määratleti kui aega ravi algusest kuni surmani mis tahes põhjusel.

2.3 Statistiline analüüs

PFS-i ja OS-i hindamiseks kasutati Kaplan-Meieri meetodit Rothmani 95-protsendilise usaldusvahemikuga (CI), samas kui võrdlused viidi läbi log-rank testi abil. Ühemõõtmeline analüüs viidi läbi Coxi proportsionaalsete ohtude mudelite abil. Kategooriliste lõpp-punktide võrdlemiseks kasutati hii-ruut testi ja olulisuse tasemed määrati väärtusele 0,05, kusjuures kõik p väärtused olid kahepoolsed. MedCalci versioon 19.6.4

(MedCalc Software, Broekstraat 52, 9030 Mariakerke, Bel-

gium) kasutati statistilise analüüsi jaoks.

3 tulemust

3.1 Uuringupopulatsioon

Meie analüüsi kaasati kakssada kaheksateist patsienti. Keskmine vanus oli 61 aastat (vahemikus 29–83); 154 patsienti (71 protsenti) olid mehed. Kasvaja histoloogia oli valdavalt selgerakuline (177, 81 protsenti); kasvaja histoloogia 41 mitteselge rakulise RCC-ga patsiendil oli I ja II tüüpi papillaar (16 patsienti), selge rakuline RCC koos sarkomatoidse diferentseerumisega (11 patsienti), kromofoob (6 patsienti), XP11.3 siirdamine (1 patsienti). patsient) ja klassifitseerimata (7 patsienti). 147 patsiendil (62 protsenti) oli metastaatiliste kohtade arv kaks või enam. Kops (62 protsenti), lümfisõlmed (47 protsenti) ja luud (30 protsenti) olid metastaaside levinumad kohad. IMDC kriteeriumide kohaselt oli 22 patsiendil (10 protsenti) soodne risk, 146 (67 protsenti) keskmine risk ja 50 (23 protsenti) madala riskiga patsiendil. Patsientide omadused on kokku võetud tabelis 1.

Kohordis 1 oli 62 patsienti, kes olid saanud esimese rea ravina nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsiooni, samas kui 2. rühmas oli 156 patsienti, kes said nivolumabi monoteraapiat teises (71 protsenti) või kolmandas valikus (29 protsenti). Kokku 113 patsienti (52 protsenti) said samaaegselt PPI-sid; neist 25 (22 protsenti) olid 1. kohordis ja 88 (78 protsenti) 2. kohordis. Kliinilis-patoloogiliste tunnuste osas ei leitud mõlemas kohordis olulisi erinevusi patsientide vahel, kes said samaaegselt PPI-sid (tabel 1).

3.2 Ravile reageerimine

Sada kolm patsienti (46 protsenti) oli andmete katkestamise ajal surnud. 1. kohordis said andmete katkestamise ajal käimasolevat ravi 19 patsienti (30 protsenti), samas kui 22 (35 protsenti) ja 5 patsienti (8 protsenti) said vastavalt teise või kolmanda rea ​​ravi (tabel 1). ). Täheldasime 33 osalist ravivastust (53 protsenti), 12 stabiilset haigust (19 protsenti) ja 17 progresseeruvat haigust (28 protsenti), mille ORR oli 53 protsenti ja haiguse kontrolli määr (DCR) 72 protsenti. Osalist ravivastust nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioonile täheldati 12-l 25-st patsiendist, kes said samaaegselt PPI-sid (48 protsenti) ja 21-l 37-st patsiendist, kes ei saanud PPI-sid (57 protsenti), kuigi see ei olnud statistiliselt oluline erinevus (p { {27}}.203).

2. kohordis jätkas andmete katkestamise ajal ravi 42 patsienti (30 protsenti); 43 patsienti (28 protsenti), keda raviti teise valiku ravina nivolumabiga, said järjestikuseid kolmanda valiku ravi (tabel 1). Üldiselt registreerisime 47 osalist vastust (30 protsenti), neist 37 (34 protsenti) teise rea seades ja 10 (22 protsenti) kolmanda rea ​​seades. Stabiilset haigust täheldati 48 patsiendil (31 protsenti), 31 patsiendil (32 protsenti) teise valiku nivolumabi ja 17 patsiendil (37 protsenti) kolmanda valiku ravina. Progresseeruv haigus oli parim kasvaja vastus 50 patsiendil, 31 (34 protsenti) teise ja 19 (41 protsenti) kolmanda rea ​​patsiendi puhul. Osalisest ravivastusest teatati 28-l patsiendil 88-st, kes said samaaegselt PPI-sid (32 protsenti) ja 19-l patsiendil 68-st, kes ei saanud PPI-sid (28 protsenti); see erinevus ei olnud statistiliselt oluline (p=0,538).

3.3 Ellujäämise analüüs

Keskmine jälgimisaeg pärast RCC diagnoosimist oli 42,1 kuud (vahemik 35.0–159,1). Keskmine OS nivolumabi ja ipilimumabi ravi algusest oli 27,3 kuud (95% CI 17,8–28,1). Kaasaegsete PPI-dega või ilma nendeta patsientide vahel olulisi erinevusi ei leitud (ei saavutatud [NR], 95% CI NR−NR vs 27,3 kuud, 95% CI 17,3−28,1; p=0,842, joonis 1). Ühemõõtmelises analüüsis olid OS-i ennustajad ainult IMDC kriteeriumid, samas kui

IMDC rahvusvaheline metastaatiliste RCC andmebaaside konsortsium, PPI-de prootonpumba inhibiitorid, RCCneeru-rakukartsinoom

samaaegne PPI-de manustamine ei olnud korrelatsioonis patsientide tulemustega (p=0.842, tabel 2).

1. kohordis oli PFS mediaan nivolumabi ja ipilimumabi ravi algusest 10,4 kuud (95% CI 5,9–21,5). Mis puutub OS-i, siis olulisi erinevusi ei täheldatud patsientide vahel, kes kasutasid või ei kasutanud PPI-sid (12,2 kuud, 95 protsenti CI 2,3–16,3 vs 8,5 kuud, 95 protsenti CI 5,8–21,5; p=0,928, joonis 1) . Ühemõõtmelise analüüsi käigus ei leitud, et ükski tegur oleks PFS-iga oluliselt korrelatsioonis (tabel 2).

Joonis 1 Esimese rea nivolumabi ja ipilimumabiga ravitud mRCC patsientide üldine elulemus ja progressioonivaba elulemus (kohort 1), mis põhineb samaaegsete PPI-de oletusel. mRCC metastaatilineneeru-rakukartsinoom, PPI-d prootonpumba inhibiitorid

2. kohordis oli keskmine OS 20,8 kuud (95 protsenti CI 12,6–26,8). Lisaks oli see 16.0 kuud (95% CI 9,4–23,5) patsientidel, kes said samaaegselt PPI-sid ja 260 kuud (95% CI 14,5-47,0) patsientidel, kes ei saanud PPI-sid (p { {22}}.324, joonis 2). Ühemõõtmelise analüüsi korral lähenes olulisusele ainult korrelatsioon IMDC kriteeriumide ja operatsioonisüsteemi vahel (p=0.068, tabel 3).

Keskmine PFS oli 7,1 kuud (95 protsenti CI 4,6–61,1) ja selge rakuhistoloogiaga patsientidel märkimisväärselt pikem (8,9 kuud, 95 protsenti CI 6,1–61,1 vs 4,6 kuud, 95 protsenti CI 2,8–45,5; p {{). 22}}.004, joonis S1 elektroonilises lisamaterjalis). Sarnaselt 1. kohortiga ei leitud olulisi erinevusi patsientide vahel, kes kasutasid või ei kasutanud samaaegselt PPI-sid (6,7 kuud, 95 protsenti CI 4,6–61,5 vs 9,0 kuud, 95 protsenti CI 3,7–45,5; p=0,799, joonis fig. 2). Ühemõõtmelise analüüsi korral seostati RCC histoloogiat oluliselt PFS-iga (p=0,004), samas kui samaaegsed PPI-d ja muud analüüsitud tegurid ei olnud korrelatsioonis (tabel 3).

4 Arutelu

Hindasime PPI kasutamise mõju ICI-ravile metastaatilise RCC-ga patsientidel ja näitasime, et patsientidel, keda raviti ICI kombinatsioonravi või monoteraapiaga, ei esinenud OS-i, PFS-i ja ORR-i osas erinevusi patsientide vahel, kes kasutasid või ei kasutanud PPI-d. .

PPI-sid kasutatakse kliinilises praktikas laialdaselt seedetrakti häirete ja ka vähivastase ravi ajal tekkivate sümptomite, sealhulgas ravimite või kasvajate põhjustatud düspepsia korral. On näidatud, et PPI-indutseeritud hüpokloorhüdria muudab soolestiku mikrobiotat, vähendades selle alfa mitmekesisust, mida on omakorda seostatud ICI-de vähenemisega mitme vähitüübi korral [17]. Igapäevases kliinilises praktikas seostati antibiootikumide kasutamist 30 päeva jooksul alates ravi algusest halvemate tulemustega patsientidel, keda mõjutasid erinevat tüüpi kasvajad ja kes said ICI-sid, toetades mikrobiotat muutvate ravimite negatiivset prognostilist rolli selles komplektis. - ting [14]. Tõepoolest, PPI-de roll ICI aktiivsusel patsientidel

Joonis 2 nivolumabi monoteraapiat teise või kolmanda rea ​​ravina ravitud mRCC patsientide üldine elulemus ja progressioonivaba elulemus (kohort 2), võttes aluseks samaaegse PPI-de kasutamise. mRCC metastaatilineneeru-rakukartsinoom, PPI-d prootonpumba inhibiitorid

w

erinevate tahkete kasvajatega on retrospektiivsetes seeriates laialdaselt uuritud, kuigi tulemused olid erinevad [22–27]. Tähelepanuväärselt näitas üksikosaliste andmete analüüs IMvigor 210 [28] ja IMvigor 211 [29] uuringutes, milles kasutati 1360 uroteeli kartsinoomiga patsienti, et PPI kasutamine oli seotud halvema operatsioonisüsteemiga.

atesolisumabi saavatel patsientidel, kuid mitte keemiaravi saavatel patsientidel, mis viitab PPI-de negatiivsele mõjule ICI-ravi saanud uroteeli kartsinoomiga patsientidel [30].

PPI-de toimet on varem uuritud metastaatilise RCC-ga patsientidel, keda raviti TKI-dega, mis oli aastaid olnud ravistandard. Ka selles populatsioonis ei mõjutanud PPI-d ravivastust, kuigi TKI-d on suukaudsed ravimid, mille mao pH-l on imendumisprotsessis ülioluline roll [31]. Sarnaselt sellele, mida täheldati uroteeli kartsinoomiga patsientidel [30], mõjutasid TKI-de ja antibiootikumide põhjustatud muutused soolestiku mikrobiota koostises retrospektiivses seerias RCC-ga patsientidel negatiivselt ICI tulemusi [32]. Sellest hoolimata on Kulkarni jt. uuris antibiootikumide ja PPI rolli vastavalt 148 ja 55 mitteväikerakk-kopsuvähi ja RCC-ga patsiendil, kes said ICI-ravi [25]. Kuigi leiti, et antibiootikumide kasutamine mõjutab PFS-i, ei mõjutanud PPI kasutamine tulemusi. Lisaks ei näidanud Li ja kolleegide hiljutine metaanalüüs PPI-de mõju kohta ICI tulemustele, mis hõlmas viit uuringut kokku 1167 vähipatsiendiga, ei näidanud PPI-de kasutamise mõju OS-ile ega PFS-ile [33]. Analüüsiks kogutud uuringud hõlmasid mitteväikerakk-kopsuvähi, melanoomi, RCC ja muude kasvajatega patsiente, mis andsid vastandlikke tulemusi [33–38]. Vaatamata erinevate kasvajatüüpidega patsientide ja ainult väikese RCC-ga patsientide alamrühma kaasamisele on need tulemused käesoleva uuringu tulemustega kooskõlas ja toetavad meie leide suuremas populatsioonis.

Meie uuringu peamised tugevused on suur valim, mis koosneb ainult RCC-ga patsientidest, samuti RCC pahaloomuliste kasvajate asjatundlikkuse tase kaasatud onkoloogiliste keskuste kaudu.

Meie uuringu piirangud on peamiselt tingitud selle tagasiulatuvast olemusest. Esiteks ei viinud me läbi radioloogilise pildistamise ja histoloogia tsentraliseeritud ülevaadet; lisaks ei kogutud andmeid muude ravimite kui PPI-de samaaegse kasutamise kohta, mis võivad mõjutada immunoteraapia efektiivsust (nt antibiootikumid). 1. kohordi populatsioon oli piiratud, sealhulgas ainult 62 patsienti, kuna kliinilises praktikas võeti suhteliselt hiljuti kasutusele nivolumabi ja ipilimumabi kombinatsioon. Lõpuks ei olnud eelhinnangut valimi suuruse kohta, mis oleks vajalik hüpoteesi hindamiseks, et PPI kasutamine võib muuta ICI efektiivsust RCC patsientidel. Nende eelduste põhjal võib olulise mõju puudumine viidata sellele, et valimi suurus ja statistiline võimsus ei olnud piisavad.

Veel üks tegur, mida meeles pidada ja mida tuleks tulevastes spetsiifilistes uuringutes uurida, on PPI kasutamisest tingitud soolestiku mikrobiota muutuste mõju ICI aktiivsusele, arvestades esialgseid tõendeid selle kohta, et mikrobiota koostis näib olevat tegur, mis mõjutab reaktsiooni. immunoteraapiasse. Sellega seoses võiksid metagenoomilised analüüsid veelgi suurendada teadmisi PPI kasutamisest tulenevate bakterikoostise muutuste kohta ja nende korrelatsiooni kohta immunoteraapiaga ravitud patsientide kliiniliste tulemustega.

5 Järeldus

Kuigi meie tulemuste tulevane kinnitamine oleks soovitav, viitab meie uuring sellele, et PPI-d ei mõjuta RCC-ga patsientidel ICI aktiivsust, mis on kooskõlas mõne varem kättesaadava teabega. Arvestades nende ravimite laialdast kasutamist seedetrakti toksilisuse ja haiguste raviks ja ennetamiseks, võivad need leiud olla kasulikud igapäevases kliinilises praktikas arstidele, kes ravivad ICI-dega RCC patsiente.

Täiendav teave Veebiversioon sisaldab täiendavat materjali, mis on saadaval aadressil https://doi.org/10.1007/s11523-021-00861-y.

Deklaratsioonid

Rahastamine Käesoleva käsikirja koostamisel ei kasutatud välist rahastamist.

Huvide konflikt Veronica Mollica, Matteo Santoni, Marc R. Matrana, Umberto Basso, Ugo De Giorgi, Alessandro Rizzo, Marco Maru-

zzo, Andrea Marchetti, Matteo Rosellini, Sara Bleve, Diana Maslov,

Karine Tawagi, Ernest Philon, Zoe Blake ja Francesco Massari kinnitavad, et neil ei ole huvide konflikte, mis võiksid olla selle käsikirja sisuga seotud.

Eetiline kinnitus ja nõusolek osalemiseks Pole nõutav. Teadlikku nõusolekut ei olnud uuringu tagasiulatuva iseloomu tõttu vaja.

Andmete ja materjalide kättesaadavus Andmed on kättesaadavad mõistliku taotluse korral.

Koodi saadavus Ei ole kohaldatav.

Autori kaastööd Idee ja disain: VM, MS ja FM. Kol-

andmete kogumine ja kogumine: VM, MS ja FM. Õppetöö pakkumine

materjal või patsiendid: kõik autorid. Andmete analüüs ja tõlgendamine: MS ja FM tegid andmeanalüüsi, kõik autorid tõlgendasid andmeid.

Käsikirja kirjutamine: VM, MS ja FM. Käsikirja mustandi ülevaade: kõik autorid. Käsikirja lõplik kinnitamine: kõik autorid. Vastutav

kõik töö aspektid: kõik autorid.