HIF-PHI mehhanismi täielik tõlgendamine

Kroonilisest neeruhaigusest (CKD) on saanud suur krooniline haigus, mis kahjustab Hiinat ja kogu maailma. Viimased andmed näitavad, et Hiinas ületab kroonilise neeruhaigusega patsientide arv 82 miljonit [1]. Neeruhaigusega patsientide tavalise kliinilise ilminguna ei ole aneemia mitte ainult neeruhaiguse oluline tüsistus, vaid ka tavaline kaasuv haigus. Selle esinemine ja areng mõjutab tõsiselt neeruhaigusega patsientide tervist. Elukvaliteet soodustab ka neeruhaiguste progresseerumist ning suurendab kardiovaskulaarsete sündmuste ja surma riski [2].

Klõpsake neeruhaiguse jaoks Cistanche

Varem kasutati erütropoeesi stimuleerivaid aineid (ESA) ja rauda peamiselt neeruaneemia raviks. Patsientide hemoglobiinisisalduse määr on aga endiselt madal ning kliinilises praktikas on vaja kiiresti välja töötada tõhusamad ja mugavamad ravimid. Viimastel aastatel on hüpoksiast indutseeritava faktori prolüülhüdroksülaasi inhibiitori (HIF-PHI) edukas väljatöötamine pärast 30 aastat toonud uue suuna globaalse neeruaneemia raviks mõeldud uuenduslike ravimite valdkonda ja avanud uue ajajärgu kroonilise neeruhaiguse aneemia ravis. patsiendid. ajastu.

Olukord on sünge ja standardravi vajab parandamist

Neeruaneemia viitab mitmesugustest neeruhaigustest põhjustatud aneemiale, mis põhjustab erütropoetiini (EPO) absoluutset või suhtelist ebapiisavat tootmist ja ureemilisi toksiine, mis mõjutavad punaste vereliblede tootmist ja eluiga. Pikka aega on minu kodumaal kroonilise neeruhaigusega patsientide aneemia esinemissagedus olnud oluliselt kõrgem kui üldpopulatsioonis. Patsientide neerufunktsiooni halvenedes suureneb neeruaneemia esinemissagedus ja halveneb ka aneemia aste. Aneemia üldine levimus mittedialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel on minu riigis 28,5%-72.0% ja aneemia levimus dialüüsi saavatel patsientidel on isegi 91,6%{{ 7}},2%[2].

Kuigi aneemiaga patsientide arv on endiselt suur, ei ole neeruaneemia kliiniline diagnoos ja ravi staatus Hiinas endiselt optimistlik. Vastavalt "Kliinilise praktika juhistele neeruaneemia diagnoosimiseks ja raviks Hiinas" [2] on patsiendi ravi hemoglobiini sihtväärtus (Hb) suurem kui 110 g/l või sellega võrdne, kuid mitte üle 130 g/l. 2016. aasta uuringu [3] tulemused näitasid aga, et 2420 mittedialüüsi saavatest Hiina kroonilise neeruhaigusega patsiendist said ainult 39,8% aneemilistest patsientidest EPO-ravi ja 27,1% patsientidest rauaravi. Pärast ravi saavutas Hb 110–120 g / Ainult 8,2% patsientidest oli L, mis näitab, et Hiinas on neeruaneemia diagnoosimisel ja ravil veel palju arenguruumi.

Selle kliinilise dilemma põhjuseks võib olla see, et ühelt poolt on arstidel ebapiisav süstemaatiline hinnang neeruaneemiale ja ebamõistlikule uimastitarbimisele. Teisest küljest on traditsioonilistel terapeutilistel ravimitel ka teatud piirangud, näiteks suukaudse raua halb imendumine ja kasutamine. Madal, pikaajaline reageerimismäär ja sihtmäär on ebapiisavad [12,13]; ESA suurte annuste kasutamine võib põhjustada vererõhu tõusu, insuldi ja kasvaja progresseerumise riski suurenemist ning mida suurem on annus, seda suurem on risk [14].

Seetõttu on neeruaneemia diagnoosimise ja ravi standardiseerimine ning renaalse aneemiaga patsientide ravimite ratsionaalse kasutamise edendamine kliinilise seisundi parandamiseks ülioluline. Lisaks ei suuda ESA ja rauaravi kui renaalse aneemia traditsioonilised kliinilised ravimeetodid põhjalikult reguleerida neeruaneemia mitmeid viise. Kiireloomuline kliiniline probleem on ka selliste uuenduslike mehhanismidega ravimite väljatöötamine, mis suudavad tõhusalt ja mugavalt ravida neeruaneemiat. küsimus.

Nobeli preemia mehhanism, HIF-tee täielik tõlgendamine

Hüpoksiast indutseeritav faktor (HIF) pole akadeemilises kogukonnas uus. Juba 1990ndatel [15] avastati HIF hüpoksilistes maksavähirakkudes. 2019. aastal pälvisid kolm teadlast Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhinna silmapaistva panuse eest "rakulise hapnikutundlikkuse ja kohanemise" avastamisel ja selgitamisel.

Olulise dimeerse kompleksi transkriptsioonifaktorina inimkehas, mis on seotud rakkude reguleerimise ja hapniku transpordi efektiivsusega, koosneb HIF subühikust (HIF-) ja subühikust (HIF-) [16]. See indutseerib sihtrakke, aktiveerides allavoolu signaaliülekanderadu. Geeniekspressioon, sealhulgas erütropoees, angiogeneesi protsessid jne. HIF esineb kehas laialdaselt hüpoksilistes tingimustes ja säilitab keha sisekeskkonna homöostaasi. Sellel on oluline bioloogiline tähtsus füsioloogilistes ja patofüsioloogilistes protsessides, nagu kasvajad, aneemia, põletikuline reaktsioon, südame- ja ajuisheemia ning embrüo areng.

Teadlased on leidnud, et HIF-1 käivitab geeniekspressiooni hüpoksilises keskkonnas ja kui rakud lähevad üle hüperoksilistele tingimustele, langeb HIF-1 hulk järsult (vt joonis 2). Selle põhjuseks on asjaolu, et normoksilises keskkonnas seostub Hippel-Lindau sündroomi (VHL) puhul levinud kasvaja supressorgeeni valk HIF-i -1-ga, mis on HIF-i komponent, ning suunab selle ubikvitinatsiooni ja lagunemist [17]. Edasised uuringud näitasid, et normoksilises keskkonnas ühineb hapnikuaatom proliini vesinikuaatomiga prolüülhüdroksülaasi (PHD) osalusel, moodustades hüdroksüülrühma. Kui see proliin on eemaldatud, inhibeeritakse HIF- 1 ubikvitineerimine [18].

Hüpoksilistes tingimustes pärsitakse PHD aktiivsust, suurendades HIF-1 taset ja soodustades EPO ja muude seotud tegurite ülesreguleerimist. Teadlased on leidnud, et HIF-PHI ravimid võivad simuleerida keha füsioloogilist reaktsiooni hüpoksia ajal, inhibeerida PHD aktiivsust, stabiliseerida HIF-i taset, kutsuda kiiresti ja pöörduvalt esile HIF-ekspressiooni ülesreguleerimist ning soodustada stabiilsete dimeeride moodustumist HIF-i ja HIF-i vahel. - . , aktiveerib HIF-i ja indutseerib sihtgeeni ekspressiooni, soodustab endogeense EPO tootmist, reguleerib üles EPO retseptori ekspressiooni, soodustab kaksteistsõrmiksoole raua imendumist, parandab raua imendumist ja kasutamist, soodustab tõhusalt erütropoeesi ja parandab seeläbi aneemiat.

Uuringud kinnitavad, et HIF-i aktiveerimine võib olla kasulik

On ka varasemaid vaatlusuuringuid [20], milles võrreldi kroonilise neeruhaigusega patsientide tulemusi kõrgel ja madalal kõrgusel ning hinnati kroonilise neeruhaigusega patsientide aneemia tulemusi neljas kõrguskategoorias, sealhulgas ESA ja rauapreparaatide kasutamise määr, ja neid kasutavate patsientide osakaal.

Uuringu tulemused näitasid, et võrreldes madala kõrgusega piirkondadega (0-1499 jalga merepinnast) vähenes ESA-d ja rauaravi saavate patsientide osakaal kõrgetel aladel (kõrgus 4500 jalga või rohkem). vastavalt 13,9% ja 10,1% ning keskmine patsientide arv kõrgmäestikualadel oli kõrgem Hb tase; ravimite annuste osas kasutasid kõrgel kõrgusel viibinud patsiendid väiksemaid ESA annuseid, samas kui raua annustes olulist erinevust ei olnud. See tulemus viitab sellele, et vaatamata madalamale ESA kasutamisele suurtel kõrgustel viibivatel patsientidel, ei ole nende kõrgem Hb tingitud suurenenud intravenoossest rauaravist.

Tasub mainida, et teadlased leidsid monotoonselt kasvava seose kõrgema kõrguse ja ESA hüporeaktsiooni väiksema esinemissageduse vahel. ESA hüporeaktsiooni esinemissagedus kõrgel kõrgusel viibivatel patsientidel oli ligi 50% madalam kui madalamatel kõrgustel (3,5% vs 7,6%), vastavalt vähenesid keskmine ja mediaan EPO resistentsuse indeks (ERI) järk-järgult kõrguse suurenedes.

Uurijad viitavad sellele, et aneemia ravi tulemused kõrgemal ja madalamal asuvatel patsientidel võivad olla tingitud HIF-i aktiveerimise võimalikest kasulikest mõjudest suurtel kõrgustel. HIF-i aktiveerimine suurendab endogeenselt EPO sünteesi, mobiliseerides rauda hoiukogumitest, vähendades seeläbi vajadust aneemiaravimite järele uuringus osalevatel kõrgetel kõrgustel elavatel patsientidel.

kokkuvõte

Neeruaneemia standardiseeritud diagnoosimine ja ravi Hiinas on alati olnud suur kliiniline probleem, mis tuleb kiiresti lahendada. Neeruaneemia tekkimist põhjustavad aga mitmed tegurid. Ainuüksi ESA ja/või raua lisamisega ei saa erinevaid probleeme terviklikult reguleerida ja lahendada. HIF-PHI, millel on mitu mehhanismi, võib endogeenselt soodustada EPO füsioloogiliste kontsentratsioonide teket, indutseerida erütropoeesi ja säilitada EPO taset [21]. Praegu on seda soovitatud mitmete juhiste/konsensusega neeruaneemia raviks [2,21, kakskümmend kaks]. Usume, et HIF-PHI uuenduslike ravimite tulek ja standardiseeritud kliiniline kasutamine võib tuua neeruaneemiaga patsientidele uusi valikuid ja kasu!

Kuidas Cistanche ravib neeruhaigust?

Cistancheon traditsiooniline Hiina taimne ravim, mida on sajandeid kasutatud erinevate terviseseisundite, sealhulgasneerudhaigus. See on saadud kuivatatud vartestCistanchedeserticola, taim, mis pärineb Hiina ja Mongoolia kõrbetest. Tistanche peamised aktiivsed komponendid onfenüületanoidglükosiidid, ehhinakosiidjaakteosiid, millel on leitud olevat kasulik mõjuneerudtervist.

Neeruhaigus, tuntud ka kui neeruhaigus, viitab seisundile, mille korral neerud ei tööta korralikult. Selle tulemuseks võib olla jääkainete ja toksiinide kogunemine kehasse, mis toob kaasa mitmesuguseid sümptomeid ja tüsistusi. Cistanche võib aidata neeruhaigust ravida mitme mehhanismi kaudu.

Esiteks on leitud, et tsistanche'il on diureetilised omadused, mis tähendab, et see võib suurendada uriini tootmist ja aidata organismist jääkaineid eemaldada. See võib aidata leevendada neerude koormust ja vältida toksiinide kogunemist. Soodustades diureesi, võib tsistanche aidata ka vähendada kõrget vererõhku, mis on neeruhaiguse tavaline tüsistus.

Lisaks on näidatud, et tsistanche'il on antioksüdantne toime. Oksüdatiivne stress, mis on põhjustatud tasakaalustamatusest vabade radikaalide tootmise ja organismi antioksüdantide kaitse vahel, mängib võtmerolli neeruhaiguse progresseerumisel. Need aitavad neutraliseerida vabu radikaale ja vähendada oksüdatiivset stressi, kaitstes seeläbi neere kahjustuste eest. Tistanche'is leiduvad fenüületanoidglükosiidid on olnud eriti tõhusad vabade radikaalide eemaldamisel ja lipiidide peroksüdatsiooni pärssimisel.

Lisaks on leitud, et tsitanche'il on põletikuvastane toime. Põletik on veel üks võtmetegur neeruhaiguse arengus ja progresseerumises. Cistanche'i põletikuvastased omadused aitavad vähendada põletikku soodustavate tsütokiinide tootmist ja pärsivad põletiku kohustuslike radade aktiveerumist, leevendades seega põletikku neerudes.

Lisaks on näidatud, et tsistanche'il on immunomoduleeriv toime. Neeruhaiguste korral võib immuunsüsteem olla reguleerimata, mis põhjustab liigset põletikku ja koekahjustusi. Cistanche aitab reguleerida immuunvastust, moduleerides immuunrakkude, näiteks T-rakkude ja makrofaagide tootmist ja aktiivsust. See immuunregulatsioon aitab vähendada põletikku ja vältida edasist neerukahjustust.

Lisaks on leitud, et tsistanš parandab neerufunktsiooni, soodustades neerutorude regenereerimist rakkudega. Neeru torukujulised epiteelirakud mängivad olulist rolli jääkainete ja elektrolüütide filtreerimisel ja reabsorptsioonil. Neeruhaiguse korral võivad need rakud kahjustuda, mis võib kahjustada neerufunktsiooni. Cistanche'i võime soodustada nende rakkude taastumist aitab taastada õiget neerufunktsiooni ja parandada üldist neerude tervist.

Lisaks nendele otsestele neerudele avalduvale toimele on leitud, et tsitanche'il on kasulik mõju ka teistele keha organitele ja süsteemidele. See terviklik lähenemine tervisele on eriti oluline neeruhaiguste korral, kuna see seisund mõjutab sageli mitut elundit ja süsteemi. che on näidanud, et sellel on kaitsev toime maksale, südamele ja veresoontele, mida tavaliselt mõjutavad neeruhaigused. Edendades nende organite tervist, aitab tsistanche parandada üldist neerufunktsiooni ja vältida edasisi tüsistusi.

Kokkuvõtteks võib öelda, et cistanche on traditsiooniline Hiina taimne ravim, mida on sajandeid kasutatud neeruhaiguste raviks. Selle aktiivsetel komponentidel on diureetikum, antioksüdant, põletikuvastane, immunomoduleeriv ja taastav toime, mis aitab parandada neerufunktsiooni ja kaitsta neere edasiste kahjustuste eest. , cistanche'il on kasulik mõju teistele organitele ja süsteemidele, mistõttu on see terviklik lähenemisviis neeruhaiguste ravis.