SARS-CoV-2 pandeemilise ülekande dünaamika variantide konkurents

A B S T R A C T 

SARS-CoV-2 on oma pideva arengu käigus tootnud erinevaid variante. Nende variantide kaasedastusest tingitud konkurentsikäitumine on mõjutanud pandeemia leviku dünaamikat. Seetõttu on SARS-CoV-2 variantide vahelise konkurentsi mõju uurimine pandeemia leviku dünaamikale märkimisväärse praktilise tähtsusega. SARS-CoV-2 variantide vahelise konkurentsi mehhanismi ametlikuks vormistamiseks pakume välja epideemia mudeli, mis võtab arvesse konkureerivate variantide kaasülekannet. Mudel keskendub sellele, kuidas ristimmuunsus mõjutab SARS-CoV{10}} ülekandumise dünaamikat tüvedevaheliste konkurentsimehhanismide kaudu. Leidsime, et tüvedevaheline konkurents ei mõjuta mitte ainult variantide lõplikku suurust ja asendusaega, vaid ka uute variantide invasiivset käitumist tulevikus. Varasemate populatsioonide ristimmuunsuse piiratud ulatuse tõttu ennustame, et uus tüvi võib nakatada Hiinas suurima arvu isendeid ilma kontrolli sekkumiseta. Lisaks täheldasime ka perioodiliste puhangute võimalust samas liinis ja varasemate põlvkondade taastekke võimalust. Ilma uue variandi pealetungita prognoositakse eelmine variant (Delta variant) taastekke juba aastal 2023. Selle taastekke võib aga takistada uus, suurema konkurentsieelisega variant.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Cistanche Enhance Immunity toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Sissejuhatus

COVID-19 on levinud kiiresti üle maailma pärast seda, kui see esmakordselt tuvastati Hiinas Wuhanis 2019. aasta novembris [1]. Esimene avastatud mutatsioon D614G vallutas maailma 2020. aasta juulis [2]. Sama aasta septembris, kui Ühendkuningriigis avastati B.1.1.7 (Alpha) variant [3], algas COVID{10}} evolutsiooniline ajalugu täielikult ning sõda inimeste ja COVID-i vahel. -19 varianti alustati ametlikult. B.1.351 (beeta) variandi avastamisega Lõuna-Aafrikas [4] muutus immuunpõgenemine ülemaailmseks probleemiks [5]. Beeta-tüvede domineerimine asendus aga peagi B.1.617.2 (Delta) tüvega [6]. Just siis, kui arvasime, et Delta tüvi on jõudnud SARS-CoV-2 viiruse evolutsiooni haripunkti, asendati see kiiresti B.1.1.529 (Omicron) tüvega, millel on nii suurem ülekande- kui ka immuunsüsteemi põgenemisvõime [ 7–11]. Omicroni alamvariantide evolutsiooni käigus paranes nii Omicroni alamvariantide ülekandevõime kui ka immuunsüsteemi vältimise võime [12,13]. BA.4/5, st üks Omicroni alamvariant, mis esmakordselt tuvastati Lõuna-Aafrikas, on konkurentsieelise tõttu praegu domineeriv tüvi kogu maailmas [14,15]. Tüvedevaheline konkurents on pärismaailmas tavaline [16–18]. Patogeenid, nagu A-gripp, dengue palavik ja meningiit, on näited infektsioonidest, mis on põhjustatud mitmest tüvest, mis käituvad populatsioonis või ühes peremeesorganismis konkureerivalt. Konkurentsisuhted eksisteerivad ka SARS-CoV-2 variantides [19–21]. SARS-CoV-2 variandid suruvad üksteist konkurentsikäitumise kaudu alla ja konkurentsieelisega variandid domineerivad, mis mõjutab SARS-CoV-2 edastamise dünaamikat. Tüvede vaheline konkurents põhjustab sageli mutantsete tüvede esilekerkimist ja neil uutel tüvedel on leviku osas konkurentsieelis, mis põhjustab epideemiapuhanguid ülemaailmses mastaabis [22,23]. Tüvede vaheline konkureeriv käitumine ei mõjuta mitte ainult patogeeni enda arengut mikroskoopilisel skaalal, vaid mängib ka väga olulist rolli haiguse levikul populatsioonis makroskoopilisel skaalal [24–27].

Ökoloogiliselt juhib tüvede vahelist konkurentsi ristimmuunsus, mis viib epideemiate keerulise ülekandedünaamikani, näiteks perioodiliste epideemialainete tekkeni [28–30]. Praegune ülemaailmne SARS-CoV-2 epideemia näitab tüvede mutatsioonide tõttu mitmelainelist trendi. Inimesed, kellel on anamneesis SARS-CoV-2- 2 nakkus, nakatuvad osalise ristimmuunsuse tõttu tõenäoliselt uuesti uue variandiga [31]. Pärast Omicroni tüvega nakatumist saadud ristimmuunkaitse on palju tugevam kui pärast Delta tüvega nakatumist [32–36]. Siiski on ebaselge, kuidas mõjutab ristimmuunsusest tingitud konkurentsimehhanism SARS-CoV{15}} ülekandedünaamikat. Pealegi, erinevalt tüvedevahelise konkurentsi ökoloogilisest uuringust, peame uurima tüvedevahelise konkurentsi matemaatilist mehhanismi. Tüvedevahelise konkurentsi mõju uurimiseks epideemia dünaamikale kasutati mitmeid matemaatilisi mudeleid. Näiteks Newman et al. näitas läve, mille juures kaks sama peremehe pärast konkureerivat patogeeni võivad mõlemad populatsioonis levida [37]. Girvan et al. näitas, et patogeenide mutatsiooni ajal täheldati nelja epidemioloogilist dünaamikat, nagu perioodilised epideemiapuhangud [38]. Poletto jt uurimus. käsitles peremeesorganismi liikuvuse ja ristimmuunsuse rolli võimalike domineerimisrežiimide kujundamisel [39]. Varasemad matemaatilised mudelid ei ole aga pandeemia leviku praeguses staadiumis rakendatavad SARS CoV{21}} konkureerivate variantide mõningate eriomaduste tõttu, nagu superimmuunsuse põgenemisvõime ja tasakaalustamata ristimmuunsuse tase.

Olemas olid ka varasemad SARS-CoV-2 spetsiifilistele omadustele keskendunud matemaatilised mudelid, millest mitmed põhinesid variantidel ja vaktsiinidel. Näiteks Barreiro et al. töötas välja pikendatud intervalli mudeli, mis sisaldab erinevaid variante ja vaktsineerimisstrateegiaid, võimaldades uurida uute COVID-19 variantide tekkimist ja dünaamikat [40]. Mitmed uuringud modelleerisid SARS-CoV-2 variantide ja vaktsiinide mõju COVID-19 levikule [41–43]. Morris et al. uuris, kuidas teise annuse andmise ajastus mõjutaks tulevasi epidemioloogilisi ja variantide evolutsioonitulemusi [44]. Kuid nad ei uurinud variantidevahelise konkurentsi mõju SARS-CoV{11}} ülekandedünaamikale. Seetõttu puudub epidemioloogiline mudel, mis keskenduks variantidevahelise konkurentsi mõjule SARS-CoV{13}} leviku dünaamikale. Artikkel on kujundatud järgmiselt. Jaotises 3.1 pakkusime välja tüvede kaasülekande epideemilise mudeli, et vormistada konkurents SARS-CoV-2 tüvede vahel. 3. osas esitati mõnede riikide tegelike andmete sobitamise tulemused, et kinnitada meie mudeli täpsust. 4. jaotises uurisime peamisi tegureid, mis mõjutavad SARS-CoV-2 tüvede vahelise konkurentsi tulemusi. 5. jaotises kvantifitseeriti tüvedevahelise konkurentsi mõju ülekande dünaamikale ja avastati kaks uut võimalust SARS-CoV tulevaseks ülekandedünaamikaks-2. Lõpuks tegime 6. jaotises järeldused oma järeldustest ja piirangutest ning esitasime oma vaatenurga.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

2. Konkureerivate tüvede kaasülekande matemaatiline mudel

Töötasime välja matemaatilise mudeli, mis võttis arvesse ristimmuunsust ja immuunsüsteemi põgenemist. See mudel kirjeldas konkurentsisuhet Omicroni ja mitte-Omicroni tüvede vahel selles pandeemias, kus mitte-Omicroni tüvesid ja Omicroni tüvesid tähistati vastavalt tüvega 1 ja tüvega 2. Mudeli eeldused on loetletud järgmiselt.

• Iga riigi lähtepunkt oli see, kui selles riigis teatati esimesest kinnitatud Omicroni juhtumist, mil Delta tüved moodustavad enam kui 99% mitte-Omicroni tüvedest kõigis riikides [45,46], seega jätsime tähelepanuta. teisi tüvesid ja eeldati, et Delta ja Omicron tüved konkureerivad mõlemaga

• muu. Kuna Omicroni alamvariandil BA.4/5 on suurem erinevus eelmistest Omicroni variantidest, siis BA.4/5 • ilmumisel asendati konkurents Omicroni alamvariantide vahelise konkurentsiga. Uuringud on näidanud, et kahe eelmise vaktsiinidoosi efektiivsus Omicroni tüve vastu on tühine [47,48]. Seetõttu eeldasime, et ainult korduv annus mõjutas oluliselt Omicroni tüvede ülekannet, samas kui kaks eelmist annust piirasid ainult mitte-Omicroni tüve ülekannet. Immuunsuse kaotuse tõttu muutuvad Delta ja Omicroni tüvedest paranenud patsiendid uuesti vastuvõtlikuks. Patsiendid, kes paranesid Delta tüvedest, omandavad vähese immuunsuse Omicroni tüvede suhtes ja peaaegu täieliku immuunsuse Delta tüvede suhtes [32, 33]. Patsiendid, kes paranesid Omicroni tüvedest, saavad tugeva ristimmuunsuse Delta tüvede suhtes ja väga tugeva immuunsuse Omicroni tüvede suhtes [34–36]. Patsiendid, kes paranevad Omicroni tüvedest, saavad pärast revaktsineerimist hübriidimmuunsuse tõttu püsiva immuunsuse [35, 49].

Ülekandediagrammi kujutas järgmine tavaliste diferentsiaalvõrrandite süsteem:

Kogu elanikkond 𝑁(𝑡) määrati 11 osariiki. Joonisel 1 on näidatud rahvastiku voog nende sektsioonide vahel. 𝑆(𝑡): vastuvõtlikud inimesed, kes ei ole saanud kordussüsti; 𝑆1 (𝑡): vastuvõtlikud inimesed, kes on saanud kordusannuseid; 𝐸0 (𝑡): tüvega 1 kokku puutunud inimesed; 𝐼0 (𝑡): inimesed, kes on nakatunud tüvega 1 ja on nakkusohtlikud; 𝐿0 (𝑡): inimesed, kes on hiljuti nakatunud tüvega 1, kuid ei ole enam nakkusohtlikud; 𝑆0 (𝑡): inimesed, kes on vastuvõtlikud tüve 2 suhtes ja kelle viimane nakatus oli tüve 1 poolt; 𝐸𝑉 (𝑡): tüvega 2 kokku puutunud inimesed; 𝐼𝑉 (𝑡): inimesed, kes on nakatunud tüvega 2 ja on nakkusohtlikud; 𝐿𝑉 (𝑡): inimesed, kes on hiljuti nakatunud tüvega 2, kuid ei ole enam nakkusohtlikud; 𝑆𝑉 (𝑡): inimesed, kes on vastuvõtlikud tüvele 1 ja kelle viimane nakatumine oli tüvega 2; 𝐷(𝑡): Inimesed, kes surid 1. või 2. tüvega nakatumise tõttu. Suhe kogurahvastiku ja iga osariigi populatsiooni vahel on järgmine:

kus 𝛼1 tähistab kordusvaktsineerimise määra; 𝛽 on tüvega 1 nakatunud populatsiooni ülekandekoefitsient; 𝛽1 on tüvega 2 nakatunud populatsiooni suhteline ülekandekoefitsient ilma kordusvaktsineerimiseta; 𝛽2 on revaktsineerimisega tüvega 2 nakatunud populatsiooni suhteline ülekandekoefitsient; 𝑘1 on määr, millega tüve 1 kokku puutunud isikud nakatuvad; 𝑘2 on määr, millega tüve 2 kokkupuutunud isikud nakatuvad; 𝛿1 on tüve 1 nakatunud populatsiooni suremus; 𝛿2 on tüvega 2 nakatunud populatsiooni suremus;

Joonis 1. Mudeli ülekandeskeem.

Tabel 1 Lõuna-Korea olukorrale vastavate mudeliparameetrite keskmised väärtused.

𝛾1 on nakkusliku kaotuse määr 1. tüvega nakatunud populatsioonis;

𝛾2 on nakkusliku kaotuse määr tüvega 2 nakatunud populatsioonis;

𝜂1 on ristimmuunsuse kadumise määr tüve 1 suhtes;

𝜂2 on ristimmuunsuse kadumise määr tüve 2 suhtes.

Suhteline ülekandekoefitsient 𝛽1 viitab kordamissuhtele ülekandeteguriga 𝛽. Näiteks tüvi 1 on 2–4 korda transmissiivsem kui tüvi 2, see tähendab 𝛽1 ∈ [2𝛽, 4𝛽]. 𝛽2 on suhteline ülekandetegur 𝛽1. Näiteks kui korduva annuse efektiivsus on 40%–60%, siis 𝛽2 ∈ [0.4𝛽1, 0,6𝛽1 ]. 𝜂𝑖 (𝑖=1, 2) on ühe tüve ja teise tüve ristimmuunsuse võime. 𝜂𝑖=0 tähistab täielikku immuunsust teise tüve suhtes, samas kui 𝜂𝑖=1 tähistab ühest tüvest taastumist ei saa teise tüve vastu kaitset. 𝜂𝑖 ∈ (0, 1) tähendab piiratud ristimmuunsust teise tüve suhtes. Võrrandis 𝜂𝑖=1 (1−𝜓𝑖 )−1𝑇𝑖, kus 𝜂𝑖 näitab immuunsuse kadumise kiirust teise tüve suhtes. 𝜓𝑖 on piiratud ristimmuunsus teise tüve suhtes, mis on omandatud pärast nakatumisest taastumist, samas kui 𝑇𝑖 on ristimmuunsuse kadumise kestus teise tüve suhtes. 𝜓𝑖 ja 𝑇𝑖 valiti tabelis 1 toodud viidete hulgast.

3. Kinnitage mudeli täpsus

3.1. Parameetri hinnang

Meie paigaldusprotsessi üksikasjad on järgmised.

• Paigaldame igapäevased uued juhtumid, igapäevased kumulatiivsed juhtumid ja konkureerivate variantide osakaalu üheaegselt. Üks andmepunkt on konkureerivate variantide osakaalu kohta igal 14-päevasel intervallil, seega sobitame selle perioodi konkureerivate variantide osakaalu 14-päevaste intervallidega. Lõplik sobivus peab hästi vastama kõigile kolmele näitajale, st iga päev uued juhtumid, igapäevased kumulatiivsed juhtumid ja konkureerivate variantide osakaal 14-päevaste intervallidega.

• Mittelineaarse vähimruutude kõvera sobitamise meetodit kasutatakse parameetrite optimaalsete väärtuste saamiseks mõistlikus vahemikus, kus nende parameetrite väärtused (𝛼1, 𝛽, 𝛽1, 𝛽2, 𝛿1, 𝛿2, 𝛾1, 𝛾1, 𝜂, 𝛾2, 𝜂) saadakse sobitamise teel. Mõistlik vahemik viitab parameetrite kõikumise vahemikule, mis on määratletud vastavalt viidetele. Me piirame parameetrite väärtuste vahemikku sobitusprotsessi käigus, st parameetrite väärtuste vahemik on kooskõlas tegeliku maailmaga. Lõuna-Korea parameetrite näites on parameetrid toodud tabelis 1. Lisaks on teiste riikide parameetrid toodud lisa tabelis A.2.

• Igas riigis on alguspunkt päev enne esimesest Omicroni juhtumist teatamist. Delta tüvega nakatunud inkubatsioonipopulatsiooni arvu saab praegu arvutada 𝐼{{0}} (𝑡)=𝑘1𝐸0 (𝑡 − 1) võrra. Algväärtus 𝐿0 on eelmistest tüvedest taastunud isendite kumulatiivne arv. Need isikud muutuksid Omicroni tüve ilmnemisel teatud kiirusega vastuvõtlikuks Omicroni tüvede suhtes. Järgmisel päeval ilmuks uus variant (Omicroni tüvi), nii et homme saaksime teada, et 𝐼𝑉=1 ja tänaseks saaks ka arvutada 𝐸𝑉. Esialgse väärtuse 𝑆1 puhul arvestame, et riigid alustavad Omicroni tüve vastu vaktsineerimist kordussüstidega alates esimesest teatatud Omicroni juhtumist, st 𝑆1=1, kui Omicroni tüvi ilmnes. D algväärtus on iga riigi surmajuhtumite kumulatiivne arv sellel päeval ja 𝑁 on iga riigi kogurahvaarv. Algväärtused 𝑆𝑉, 𝐿𝑉 ja 𝑆0 on kõik 0, kuna need on genereeritud uue tüve (Omicroni tüve) draivi poolt, samas kui uut tüve praegu pole.

Joonis 2. Meie mudeli tulemuste võrdlus Lõuna-Korea epideemia tegelike andmetega. (a) näitab mudeli sobivust igapäevaste uute juhtumitega. (b) näitab mudeli sobivust kumulatiivsetele juhtudele. (c) näitab mudeli sobivust Omicroni ja mitte-Omicroni tüvede suhtega.

Joonis 3. Meie mudeli tulemuste võrdlus Taani epideemia tegelike andmetega. (a) näitab mudeli sobivust igapäevaste uute juhtumitega. (b) näitab mudeli sobivust kumulatiivsetele juhtudele. (c) näitab mudeli sobivust Omicroni ja mitte-Omicroni tüvede suhtega.

Joonis 4. Meie mudeli tulemuste võrdlus Hispaania epideemia tegelike andmetega. (a) näitab mudeli sobivust igapäevaste uute juhtumitega. (b) näitab mudeli sobivust kumulatiivsetele juhtudele. (c) näitab mudeli sobivust Omicroni ja mitte-Omicroni tüvede suhtega.

3.2. Lõuna-Korea, Taani ja Hispaania tegelike andmete sobitamine

Kolme riigi, Lõuna-Korea, Taani ja Hispaania numbrilised simulatsiooni tulemused on näidatud joonistel fig. 2,3,4. Simulatsioonid hõlmavad Omicroni tüvega nakatunud patsientide osakaalu, igapäevaseid haigusjuhte ja ka kumulatiivseid juhtumeid. Tulemused näitavad, et meie mudel sobib hästi tegelike esitatud andmetega, mis kinnitab mudeli täpsust. Andmed saadi GISAIDist, Our World In Data ja Worldometerist [53–55]. Iga riigi simulatsiooni alguspunkt oli esimesest teatatud Omicroni juhtumist selles riigis. Hispaania simulatsiooni lõppkuupäev oli 1. mai 2022, ajaskaala 155 päeva. Lõuna-Korea ja Taani simulatsiooni lõppkuupäev oli 3. juuli 2022, ajaskaala 230 päeva.

3.3. Lõuna-Aafrika BA.4/5 tegelike andmete sobitamine

BA.4/5 asendas Lõuna-Aafrikas kiiresti Omicroni eelmise alamvariandi ja põhjustas järjekordse haiguspuhangute laine, samal ajal kui teistes riikides domineerisid endiselt BA.1, BA.2. Paigaldasime Lõuna-Aafrikas esitatud andmed oma mudeli järgi, et hinnata BA.4/5 koormust Lõuna-Aafrikale. Hästi sobivad tulemused kinnitavad meie mudeli täpsust. Lõuna-Aafrika simulatsioonikõveralt näeme, et ilma BA.4/5 invasioonita oleks epideemia Lõuna-Aafrikas 2022. aasta märtsi keskpaigaks suures osas stabiliseerunud. BA.4/5 aga pikendas epideemia kestust. epideemia Lõuna-Aafrikas umbes 4 kuu võrra ja epideemia stabiliseerus alles juuli keskel. Nagu on näidatud joonisel 5(b), näitavad meie simulatsioonitulemused, et ilma BA.4/5 invasioonita oleks Lõuna-Aafrika epideemia lõplik suurus olnud umbes 3,7 miljonit, kuid BA.4/5 tekkimine tõstis Lõuna-Aafrika epideemia kogumahu üle 4,1 miljoni inimese. Prognoosisime, et BA.4/5 põhjustab lõpuks Lõuna-Aafrikas umbes 400,{25}} lisanakkust. Nagu on näha jooniselt 5(c), kulub Omicroni tüvel mitte-Omicroni tüve asendamiseks aega kiiresti, Omicroni järjestuse kasvamiseks 5%-lt 50%-ni kulub umbes 14 päeva, mida toetab Elliotti jt uurimus. [56]. BA.5 järjestus tõusis aga umbes 28 päevaga 5%-lt 50%-le.

Joonis 5. Meie mudeli tulemuste võrdlus Lõuna-Aafrika epideemia tegelike andmetega. (a) ja (b) näitavad meie mudeli sobivust nii igapäevaste uute juhtumite kui ka kumulatiivsete juhtumite jaoks. Punane katkendjoon tähistab lõpliku suuruse simuleeritud kõverat, mis oleks saadud ilma uue variandi BA.4/5 invasioonita. Tumeroheline pidev joon tähistab BA.4/5 invasioonist tulenevat koormust Lõuna-Aafrikale. variant. (c) ja (d) näitavad vastavalt Omicroni tüve ja BA.4/5 arengut. (Selle joonise legendi värviviidete tõlgendamiseks viitab lugeja selle artikli veebiversioonile.)

Joonis 6. Suhtelise ülekandevõime ja immuunsüsteemi põgenemise mõju tüvede konkurentsitulemusele. (a), (b) ja (c) näitavad tüve 2 lõplikku suurust vastavalt 10%, 50% ja 90% immuunsuse põgenemisvõimest. Värviriba on umbes 0%, st lilla ala näitab, et tüvi 2 ei puhke, mis tähendab, et tüvedevahelise konkurentsi võitja on tüvi 1. Ülejäänud alad näitavad, et tüvi 2 on tüvedevahelise konkurentsi võitja. .

4. Tüvedevahelist konkurentsieelist mõjutavad tegurid

4.1. Suhtelise ülekande ja immuunsuse põgenemisvõime mõju konkurentsieelisega tüvele

Et uurida suhtelise ülekande ja immuunsüsteemi põgenemisvõime mõju tüvedevahelise konkurentsi tulemusele, peame lihtsalt hindama konkurentsieelise (tüvi 2) tüve lõpliku suuruse muutust. Jooniselt 6(a), (b) ja (c) näeme, et ülekandevõime on suurem, mida suurem on deformatsioonist 2 põhjustatud lõplik suurus, st seda suurem on konkurentsieelis. Teisest tüvest suurema ülekandevõimega tüvi aga ei tähenda, et ta võistluselt võidab, selle põhjuseks on eelmise tüve kogutud esialgne arv. Sellegipoolest, kuna uus tüvi suurendab oma immuunsüsteemi põgenemisvõimet, väheneb selle võiduks vajalik ülekandevõime. Joon. 6 punktist (a) kuni (c) väheneb lilla osa pidevalt, mis tähendab, et ainuüksi asjaolu, et üks tüvi on ülekandevõime poolest teisest tugevam, ei tähenda tingimata, et see võidab, kuna eelmine tüvi on juba olemas teatud suuruses populatsioonis. Tõenäolisemalt võidavad võistluse tüved, millel on nii suurem suhteline ülekandevõime kui ka immuunne põgenemisvõime. Veelgi enam, kuna uute tüvede immuunkaitsevõime on erinev, on uuel tüvel, millel on suurem immuunsus, suurem võimalus võita eelmiste tüvede vastu samadel ülekandevõime tingimustel.

Joonis 7. Ülekandevõime erinevuste mõju tüve asendamise ajale. Soojuskaardid (a), (b) ja (c) näitavad aega, mis kulub tüvele, et jõuda vastavalt 5%, 50% ja 95% järjestusest teise tüve asendamise protsessis. Asendamata jätmine tähendab, et uus tüvi ei asenda võistlusprotsessi käigus vana.

Joonis 8. Ristimmuunsuse kadumise kiiruse mõju tüve 2 põhjustatud lisasuurusele. Täiendav suurus näitab infektsioonide arvu, mis on lisatud esialgsele haiguste arvule. (a), (b) ja (c) näitavad ristimmuunsuse kadumise määra mõju tüvedevahelisele konkurentsile, st tüve 2 põhjustatud haiguspuhangu suurenemist nii reaalses stsenaariumis kui ka vastavalt kahele võimalikule tulevikustsenaariumile. Tegelikkuse stsenaarium: mõlema tüvega nakatumisest taastumisel saadud osalise ristimmuunsuse suurus on väga erinev ja saadud kaitse säilib pikema aja jooksul. Tulevikustsenaarium I: Pärast mõlema tüvega nakatumisest taastumist saadud osalise ristimmuunsuse suuruse erinevus ei ole suur ja saadud kaitse säilib kauem. Tulevikustsenaarium II: pärast kahe tüvega nakatumisest taastumist saadud osalise ristimmuunsuse suuruse erinevus on väike, kuid saadud kaitse säilib lühemat aega. Valge katkendjoone vasak pool näitab, et alamgraafik (b) on selle osa.

4.2. Suhtelise ülekandevõime mõju konkureerivate tüvede vahelisele asendusajale

Suhteline ülekandevõime mõjutab tüvedevahelise konkurentsi intensiivsust, mõjutades tüvedevahelist asendusaega. Joonisel fig 7 on näidatud, et suhtelise ülekandevõime tugevus määrab ühe tüve teise asendamise aja, teisisõnu kahe tüve vahelise konkurentsi intensiivsuse. Kui suhteline ülekandevõime suureneb, väheneb nende asendamise aeg pidevalt, mis tähendab, et üks tüvi on konkurentsis tugevam. Kolmest soojuskaardist näeme, et mitte kõik tüved ei muutu lõpuks domineerivaks tüveks, kui järjestus kasvab 5%-ni, samas kui tüved, mis jõuavad 50%-ni, kasvavad lõpuks 95%-ni, mis tähendab, et nad asendavad lõpuks teise. kurnata üldse. See võib olla põhjus, miks tegelikkuses ilmnevad mõned variandid vaid põgusalt, samas kui teised kasvavad üha enam domineerivateks tüvedeks.

4.3. Ristimmuunsuse taseme mõju konkurentsieelisega tüvele

Ristimmuunsuse kadumise määr on samuti oluline tegur, mis mõjutab tüvede vahelist konkurentsi. Joonis fig 8 näitab ristimmuunsuse tasemete mõju tüvele 2 tüvedevahelise konkurentsi mehhanismi kaudu. Samuti hindasime konkureerivate tüvede võimalikke ristimmuunsuse tasemeid erinevate stsenaariumide korral nii praegu kui ka tulevikus. Tegelikkuse stsenaarium tähendab, et konkurentsitingimustes Omicroni ja mitte-Omicroni tüvede vahel on eelneva nakatumise kaitse Omicroni tüvede vastu väiksem, kuid kaitse teiste tüvede eest pärast Omicroni tüvedega nakatumist on tugev [32,36]. Tulevikustsenaariumid näitavad tulevaste tüvede võimalike ristimmuniseerimise tasemete ulatust.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Joonisel 8(a) on näha, et tüve 2 lisasuurus suureneb väärtusega 𝜂2 ja selle määrab peaaegu täielikult 𝜂2, sõltumata väärtusest 𝜂1. Selle põhjuseks on asjaolu, et lühiajaliselt nakatuvad inimesed, kellel on anamneesis teiste tüvedega nakatumine, tõenäoliselt uuesti Omicroni tüvedega, samas kui inimesed, kes paranevad Omicroni tüvega nakatumisest, ei nakatu peaaegu Omicroni tüvega, mis on tegelikkusega kooskõlas.

Joonisel fig 8(b) on kujutatud esimene stsenaarium pikaajalises tulevikus, kui tekkival tüvel on tugevam loomuliku immuunsuse põgenemisvõime ja omandatud immuunsus on samas suurusjärgus, olenemata sellest, kas see on nakatunud eelmiste tüvedega või iseenesest, siis selle tüve lisasuuruse määravad mõlemad 𝜂1, 𝜂2 koos. Selle tulemuse põhjuseks võib olla see, et 1. suurusjärgu suurenemine tähendab, et 1. tüve nakatunud isendeid tuuakse juurde ja kui need nakatunud isikud paranevad, muutuvad nad taas vastuvõtlikuks tüve 2 suhtes. Seega mõjutab 𝜂1 kaudselt. 2. tüve lisasuurus. Joonisel 8(c) on kujutatud teine ​​stsenaarium pika aja jooksul, kus uuel tüvel on kõige tugevam võime eelmise või isenakatatud kaitse eest põgeneda. Märkimisväärselt leiame, et joonisel 8(c) on täpselt vastupidine tulemus joonisele 8(a), st see huvitav ümberpööramisnähtus, kus tüve 2 lisasuurust määrav tegur muutub väärtuselt 𝜂2 väärtuseks 𝜂1. Valge katkendjoone vasakpoolne osa on ka alamgraafik Joon. 8(b). Selle nähtuse põhjuseks on asjaolu, et tüvest 1 taastumiste arv on palju väiksem kui tüvest 2 pikaajalistes tingimustes taastumiste arv, seega on tüvest 1 taastumiste arv, mis on taas vastuvõtlikud tüvele 2 väga piiratud. . Lisaks on tüve 2 kõrge taastumiskiiruse tõttu tüve 1 mõju tüve 2 kogusuurusele hilisemates etappides minimaalne. Seevastu suur hulk tüvest 2 taastunud isendeid nakatatakse uuesti tüvega 2, kuna neil on tugev loomuliku immuunsuse eest põgenemise võime.

Joonis 9. SARS-CoV tulevase variandi ja eelmise variandi põhjustatud haiguspuhangu tasemete võrdlus-2. (a) näitab tulevase variandi põhjustatud haiguspuhangu suurust, haripunkti ja kestust võrreldes Omicroni variandiga. Võtsime arvesse erinevaid väärtusi ristimmuunkaitses uue tüve 𝜂2 vastu, mis on saadud pärast nakatumist eelmiste tüvedega ja erinevaid suhtelise ülekandevõime väärtusi 𝛽1 uuel tüvel, samuti erinevaid ajapunkte uue tüve tekkeks. hiline invasioon näitab, et uus tüvi ilmub Omicroni tüvede edasikandumise lõpus 150-päevase viivitusega muudest ülekandetingimustest. (b) näitab Omicroni tüve ja uue tüve põhjustatud puhangu lõpliku suuruse suhet. Immuunsuse skaala näitab elanikkonna osakaalu, kellel on anamneesis nakatumine ja ristkaitse uue tüve vastu. 𝜂2 on ristimmuniseerimise intensiivsus. (c) näitab uue tüve invasiooniaja, ristimmuunsuse tugevuse ja suhtelise ülekandevõime mõju tüve asendamise ajale, kus varajane invasioon, keskmine invasioon ja hiline invasioon tähistavad uue tüve sissetungi. tüvi vastavalt 20, 90 ja 170 päeva pärast eelmise tüve ülekande algust, samal ajal tähistavad need ka uue tüve invasiooni ülekande alguses, tipus ja viimase puhangu lõpus. (d) näitab uue konkureeriva variandi ilmumise ajastuse ja selle suhtelise ülekandevõime mõju eelmise tüve ülekandedünaamikale.

5. Tüvedevahelise konkurentsi mõju SARS-CoV ülekandedünaamikale-2

5.1. Vanade ja uute konkureerivate variantide põhjustatud puhangutasemete võrdlemine

Omicroni tüved ei ole tüve evolutsiooni lõpp. Simuleerisime probleemseid variante (LOÜ), mis tõenäoliselt tulevikus ilmnevad suurema ülekandevõime ja immuunsuse põgenemisega. Võrdlesime seda haiguspuhangute suuruse, tipu ja kestuse osas Omicroni tüvega. Lisaks võrdlesime uue tüve ja Omicroni tüve eelmise tüve asendamiseks kuluva aja erinevust. Leiti, et ristimmuunsuse tugevus ja uute variantide tekkimise ajastus mõjutavad oluliselt SARS-CoV-2 ülekandedünaamikat ja pingekonkurentsi tulemusi. Joonisel fig 9(a), kui 𝜂2=0 tähendab, et pärast Omicroni tüvega nakatumist omandatakse püsiv immuunsus uue tüve suhtes, on uue tüve puhangu suurus selle stsenaariumi korral minimaalne. Kui 𝜂2 suureneb, suurenevad uue tüve puhangu suurus, tipp ja kestus pidevalt. Suhteline ülekandevõime avaldab samamoodi olulist mõju uue tüve põhjustatud lõplikule suurusele ja tipule, kuid haiguspuhangu kestus väheneb 𝛽1 suurenedes, kuna haiguspuhangud on kiired. Veelgi enam, uue tüve sissetungi ajastus mõjutab oluliselt haiguspuhangu leviku dünaamikat. kui uus tüvi tungib Omicroni ülekande hiljaks, on selle põhjustatud haiguspuhangu suurus ja haripunkt oluliselt väiksemad kui siis, kui see tungib ülekande alguses. On näha, et kui uus tüvi tungib Omicroni ülekande alguses tingimustes 𝜂2=103, 𝛽1=2𝛽, on selle põhjustatud haiguspuhangu suurus suurem kui eelmise Omicroni laine põhjustatud haiguspuhang. Kui 𝜂2 väheneb 3 × 10-4-ni, on selle põhjustatud haiguspuhangu suurus väiksem kui Omicroni tüve põhjustatud haiguspuhangu suurus. Joonisel fig 9(b) on näidatud eelmise puhangu suuruse ja uuest tüvest põhjustatud järgmise puhangu suuruse suhe. Immuunsuse skaala tähistab elanikkonna osakaalu, kellel on varasemad nakkustüved, 𝜂2 tähistab ristimmuunkaitset uue tüve vastu, mis on omandatud pärast nakatumist eelmise tüvega. Kui 𝜂2 suureneb, põhjustab uus tüvi üha suuremaid puhanguid, kuid alles siis, kui immuunsuse skaala ületab 40%, ületab uue tüve haiguspuhangu suurus eelmiste tüvede oma.

Joonis 10. Riikide lõpliku haiguspuhangu suuruse järjestamine uudse variandi tasuta edastamise alla. Immuunsuse skaala esindab iga riigi elanikkonna osakaalu, kes saavutas ristimmuunkaitse pärast eelnevat nakatumist, ja lõplik suurus on lõplike nakatumiste osakaal, mis tuleneb uue variandi vabast levikust selles riigis. Mullide suurus näitab lõpliku suuruse suhtelist suurust igas riigis. Pingerea näitab riigi vastuvõtlikkust uuele variandile ja ülalt alla näitab edetabelit madalaimast kõrgeimani, kus uue variandi sissetung põhjustab suurima nakatumise suuruse Hiinas ja väikseima nakkuse Taanis.

Joonis fig 9(c) näitab uue tüve invasiooniaja mõju, ristimmuunsuse tugevust ja suhtelise ülekande mõju tüve asendamise ajale. Kolm pidevat joont näitavad, et erineb ainult uue tüve tekkimise aeg, kõik muud tingimused on võrdsed. Uus tüvi ilmub eelmise tüve ülekandefaasi lõpus. See asendab eelmise tüve kiiresti, kuna praegu on eelmise tüve järjestusi vähem. Varasemate tüvede puhul, nagu Delta, Omicron jne, ilmneb uus tüvi nende edasikandumise hilisemas staadiumis, seega on asendusaeg suhteliselt lühike. Kui eelmise tüve ülekandumise varases või keskmises staadiumis ilmneb uus tüvi, kulub uuel tüvel 5% järjestusteni jõudmiseks eelmise tüve tugeva konkurentsimõju tõttu rohkem aega. Võrreldes uue tüve tekkega eelmise tüve ülekande keskperioodil (tippperiood), jõuab uue tüve tekkimine eelmise tüve ülekandumise varases perioodis (varajane invasioon) kiiremini 50% järjestusteni. , mis on tingitud asjaolust, et varase sissetungi stsenaariumi korral on eelmise tüve järjestus tõusuperioodil ja alus ei ole piisavalt suur. Kuid keskmise invasiooni stsenaariumi korral uue tüve järjestuste kasvutempo aeglustub, kuna selles etapis saavutab eelmise tüve järjestuste arv haripunkti ja sellel on maksimaalne alus. Eelmine tüvi on sellel perioodil kõige konkurentsivõimelisem uue tüvega.

Joonis fig 9(d) näitab konkureeriva tüve invasiooni mõju eelmisele tüvele. Nagu näha, oli 𝛽1 tõstmisel 1,5 𝛽-lt 2 𝛽-le oluline mõju eelmise tüve puhangu suurusele. Uue tüve tekkepunkt mõjutab oluliselt ka eelmise tüve ülekandedünaamikat nende konkurentsi tõttu. Hilist sissetungi ei arvestatud, kuna see ei mõjutanud eelmist tüve. On näha, et kui tüvede vahel puudus konkurents, oli eelmise tüve kestus kõige pikem. Kui tüvede vahel oli konkurents, siis mida varem uus tüvi ilmus, seda lühem on eelmise tüve kestus. Uue tüve sissetung mõjutab oluliselt eelmise tüve kestust ning ka tippu ja puhangu suurust. See annab juhendi haiguspuhangute ohjamiseks tulevikus, sekkudes ühe konkureeriva tüvega.

5.2. Erinevate riikide vastuvõtlikkuse järjestamine tulevikuvariantidele 

Selles osas simuleeriti üheksa riigi tundlikkust tulevase variandi suhtes. Eeldasime, et ainult eelmise haiguspuhangu Omicroni tüvedega nakatumine saavutab uue variandi vastu ristimmuunsuse. Varasemad nakkused ei kaitseks uue variandi eest pika ajaintervalli ja uue variandi tugeva immuunpõgenemise tõttu. Pealegi on nakatunud elanikkonna kaitse igas riigis sama. Joon. 10 näitab nende tundlikkuse järjestust. Leidsime, et uue variandi lõplik suurus riigis oli negatiivses korrelatsioonis eelneva ristimmuunsuse skaalaga. Selle põhjuseks on asjaolu, et nakatunud inimesed saavad ristimmuunsuse tõttu osa kaitsest uue variandi vastu, seega on selles riigis tekitatud tulevaste variantide lõplik suurus tugevas korrelatsioonis haiguspuhangu viimases laines nakatunute arvuga. Hiina esimene paremusjärjestus tähendab, et ta on kõige tundlikum uue variandi järgmise invasiooni suhtes, millel on tõsised tagajärjed, kui sellel lastakse vabalt levida. Taani viimane edetabel tähendab, et kui Taanis tekib uus variant, siis see teiste riikidega võrreldes suurt suurust ei põhjusta. Nii suure erinevuse põhjuseks riikide vahel on erinevused eelmise ristimmuniseerimise mastaabis, kuna Taanis oli Omicroni perioodil suur osa elanikkonnast Omicroni tüvega nakatunud, seega oli seal suur ristimmuniseerimine. kaal. Hiinas oli aga rangema kontrolli tõttu Omicroni tüve ristimmuunsuse kaitse ainult 0, 03% elanikkonnast. See tulemus on juhend meie tulevaste mittefarmatseutiliste sekkumiste (NPI) ja muude meetmete rakendamiseks. Riikidele, mis on uue variandi suhtes tundlikumad, tuleks kehtestada tugevamad KTI-d võrreldes nendega, kes ei ole tundlikud.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

5.3. Kaks tulevikustsenaariumi, mis on põhjustatud tüvedevahelisest konkurentsist

5.3.1. Mittepüsivast immuunsusest põhjustatud omikronitüvede korduvad puhangud

Sama liini korduvad puhangud on põhjustatud immuunsuse kaotusest. Joonised 11(a) ja (b) näitavad, et korduvad puhangud on tingitud 𝜂1 väärtusest. Näeme, et kui 𝜂1 < 6𝑒 − 4, siis korduvaid puhanguid ei esine. Sinine ala tähistab Omicroni tüve korduvat puhangut reaalse stsenaariumi korral, vahemik 𝜂1 on kohandatud Omicroni tüve perioodiga. Valge ala on tulevasele tüvele, millel on tugevam loomuliku immuunsuse eest põgenemisvõime. Seetõttu on sellel kõrgem 𝜂1. Korduva puhangu suurus ja tipp näitasid selles piirkonnas lineaarset seost 𝜂1-ga. Joonis 11(c) näitab 𝜂1 ja 𝜂2 mõju tüve korduvatele puhangutele. Kell 𝜂2=0 tähendab see, et eelmise tüvega nakatunu omandab uue tüve suhtes täieliku immuunsuse, misjärel uue tüve korduv nakatumine tuleneb täielikult selle immuunsuse nõrgenemisest. 𝜂2 suurenedes mõjutab see aga vähemal määral uue tüve korduvaid infektsioone, ent kuna eelmise tüve nakatunud isendite arv on piiratud, saavad uue tüve korduvad infektsioonid alguse peamiselt eneseimmuunsuse hääbumisest. pikemaks perioodiks, mil hetkel tähistab joonis fig 11(c) sama tähendust, mis joonisel 11(a). Joon. 11(d) näitab ajavahemikku korduva puhangu ja eelmise puhangu vahel. Puhangu aeg viitab ajavahemikule, millest alates oli selle tüve esialgne teatatud juhtum kättesaadav. Tumepunane ala, st kui 𝜂1 < 6𝑒 − 4, näitab, et sellel tüvel ei esine korduvat haiguspuhangut. Kui 𝜂1 on suurem kui haiguspuhangu lävi, väheneb haiguspuhangu ajavahemik, kui 𝜂1 suureneb. Simulatsiooni tulemused joonisel 12 näitavad korduvate puhangute võimalust ilma uue tüve sissetungita. Leidsime, et sama päritoluga korduvate infektsioonide korral, kui tüvi esineb korduvalt, on haiguspuhangud perioodiline pikema perioodi jooksul. Kui 𝜂1 suureneb, siis pideva immuunkaitsega ehk immuunkaitse kestuse 𝑇 vähenemisega, mille tulemuseks on korduvate tüvede kordumise periood lühem ning perioodilisus korreleerub ristimmuunsuse kadumise kiirusega. Joonisel 12(a) on kujutatud immuunkaitse kestuse realistlik stsenaarium praeguse Omicroni perioodi jooksul [35,57]. Lühiajalise immuniseerimise tingimustes on näha korduvate puhangute lühikest perioodi ja iga haiguspuhangu suuremat suurust. Joon. 12(b) näitab täiendavalt korduvate haiguspuhangute perioodilisust kõigil võimalikel immuunkaitse aegadel 𝑇 ja immuunkaitsevõimet 𝜓, mis on oluliselt mõjutatud 𝜂1-st ja ei ole tundlik 𝜂2 suhtes, ning selle tulemuse põhjuseid mainime Joonis 11.

Joonis 11. Sama liini korduvate puhangute lävitingimused ja neid mõjutavad tegurid. Alamgraafikud (a), (b) kujutavad ristimmuunsuse kadumise määra mõju sama liini korduva puhangu lõplikule suurusele, kus 𝜂1=6𝑒 − 4 on haiguse lävitingimus. sama liini korduv puhang. Sinine täiteaine näitab praeguse Omicroni staadiumi väärtuste vahemikku 𝜂1, mille puhul Omicroni tüvede korduvad puhangud annavad tulemuseks lõpliku suuruse. Valge täiteaine näitab tulevaste tüvede korduvate puhangute võimalikku stsenaariumi. (c), (d) näitavad immuunsuse kadumise määra mõju haiguspuhangu lõplikule suurusele ja sama liini korduvate puhangute spetsiifilisele ajastusele. Taassündmatus tähendab, et sama liini tüvi ei taastu. (Selle joonise legendi värviviidete tõlgendamiseks viitab lugeja selle artikli veebiversioonile.)

Joonis 12. Sama liini korduvate puhangute perioodilisus pikaajaliselt. Kolm kõverat alamdiagrammil (a) näitavad korduvate haiguspuhangute perioodilisust lühiajalise immuniseerimise korral (𝑇=15 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑏𝑙𝑢𝑒. 𝑏𝑙𝑢𝑒. 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑟𝑒𝑑 𝑙𝑖𝑛𝑒.) ja pikaajaline immuniseerimine (𝑇=90 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑔𝑟𝑒𝑒𝑛 𝑙𝑖𝑛𝑒.). alamdiagramm (b) näitab immuunsuse kadumise kiiruse (nii kaitse 𝜓 kui ka immuniseerimise kestuse 𝑇) mõju korduvate haiguspuhangute perioodilisusele. Olematu näitab, et sama liini korduvaid puhanguid ei esine.

Joonis 13. Ristimmuunsuse kadumise määra mõju eelmise tüve taaspuhangule. ( a ) näitab ristimmuunsuse kadumise määra mõju eelmiste tüvede korduvate puhangute lõplikule suurusele. (b) näitab ristimmuunsuse kadumise kiiruse mõju eelmiste tüvede taastumise ajaintervallile. Taassündmatus tähistab eelmist tüvi, mis ei taastu.

5.3.2. Eelmise liini taassünd osalise ristimmuniseerimise tõttu

Tingimusel, kus 𝛼1 on lähedane väärtusele 0, mis tähendab, et kahe tüve konkurentsieelis ei ole seotud võimega põgeneda immuunsuse eest vaktsiini suhtes, näeme, et lävitingimus, mille puhul eelmine põlvnemine taastub -puhang 𝜂1-ga on ligikaudu 2e-3 joonisel 13. Veelgi enam, kui 𝜂2 on minimaalses vahemikus, mõjutab see eelmise liini taastumist, kuna 𝜂2 avaldab eelmisele liinile vaid lühiajalist mõju. Kui 𝜂2 on ülejäänud vahemikus, suureneb korduva puhangu lõplik suurus koos 𝜂1 suurenemisega. Taastumise aeg on defineeritud kui ajavahemik 1. augustist 2022 kuni tulevase kuupäevani. Meie simulatsioonide tulemused näitavad, et eelmine sugupuu (Delta tüvi) taastub 250 päeva pärast, kui 𝜂1 on piisavalt suur. Künnist madalamal ei esine tingimus eelmise sugupuu uuesti puhangu korral. Uuritakse kõiki 𝜂1 väärtuste võimalusi, et saada paremat ülevaadet tulevasest pandeemia leviku dünaamikast.

6. Kokkuvõte ja arutelu 

Pakkusime välja epideemia mudeli tüvede kaasülekande kohta, et vormistada konkurents SARS-CoV-2 konkureerivate tüvede vahel. See sobib täpselt seitsme riigi, sealhulgas Lõuna-Korea, Taani, Hispaania ja Lõuna-Aafrika pikaajaliste epideemiatrendidega, samuti variantide suundumustega. Võrreldes traditsiooniliste edastusmudelitega, nagu SEIR-mudelid ja süvaõppetehnikad, on sellel pikaajaliste aegridade ennustamisel olulisi eeliseid. Tulemused on toodud lisas A.4. Lenduvate orgaaniliste ühendite praegune konkurentsieelis ja tüvede konkurentsieelist mõjutavad tegurid kvantifitseeriti meie mudeliga. Tüvedevahelise konkurentsimehhanismi kaudu mõjutavad need tegurid märkimisväärselt SARS-CoV{7}} leviku dünaamikat tulevikus. Siin on kaks meie mudeliga jäädvustatud SARS-CoV-2 tüvede potentsiaalset tulevast nähtust. Need on vastavalt uue tüve sissetung ja eelmise tüve taassünd. Esimese nähtuse korral põhjustavad erinevused ristimmuunsuse tasemes ja tulevase tüve invasiooni ajas suuri erinevusi tulevase tüve suuruses, tipus ja kestuses ning konkureeriva asendusaja ajas. Veelgi enam, selle uuringu tulemused viitavad uue tüve tulevasele invasioonile, mis võimaldab sellel vabalt levida, põhjustades suurima nakkuse suuruse Hiinas ja väikseima Taanis, kuna eelmises ristimmuniseerimise skaalas on suur erinevus tüvede vahel. kaks riiki. See leid võib aidata suunata tulevaste mittetulunduslike institutsioonide rakendamist, näiteks võib KPI-sid leevendada riikides, mis ei ole uutele tüvedele vastuvõtlikud. Teise nähtuse puhul täheldas meie mudel sama liini ja erineva liini taastumist. Sama liini taastekkeks jõuab SARS-CoV-2 tõenäoliselt regulaarsele ringlusele. Tsükli periood sõltub immuniseerimise kestusest. Lisaks on punktis 5.3.1 kvantifitseeritud numbriliste simulatsioonidega saadud lävitingimused ja seejärel vaadeldud faasisiirde nähtused. Erineva põlvnemise taastekke jaoks toimub tõenäoliselt tulevikus eelmise variandi, näiteks Delta variandi taastumine, kui uusi variante enam ei teki. Samamoodi hinnati punktis 5.3.2 eelmise tüve taastekke lävitingimusi ja tõenäolist esinemise aega. Kahe nähtuse simulatsioonitulemused ei aita meile mitte ainult uue variandi sissetungi tagajärgede mõistmisel, vaid ka paremate NPI-de valimisel, vaid aitavad meil määrata ka SARS-CoV tulevase ülekandedünaamika-2

cistanche on kasulikud - tugevdab immuunsüsteemi

On näidatud, et inimese koroonaviiruse puhul esinevad perioodilised haiguspuhangud ristimmuunsuse kadumise tõttu [58,59]. SARS-CoV-2 tüvede ristimmuunsuse tase erineb aga oluliselt varasemast koroonaviiruse ristimmuunsusest [32,60]. Seetõttu tegime väga põhjaliku piiritlemise SARS-CoV{11}} tüvede ristimmuunsuse taseme kohta ja kaalusime oma simulatsioonides ristimmuunsuse võimalikku taset tulevikus. Kuigi seda stsenaariumi pole SARS-CoV-2 tüvede puhul täheldatud, on seda täheldatud ka mõnes simulatsioonis tehtud uuringutes [61,62]. Sellegipoolest ei ole SARS-CoV{18}} modelleerimise uuringutes kunagi täheldatud varasema erineva liini taastekke nähtust. Põhjus, miks seda nähtust tegelikkuses esinenud ei ole, võib peituda selles, et uue variandi tekkimine takistab varasemate erinevate põlvkondade taastekke. Oleme epideemiajärgsel ajastul, kus SARS-CoV{21}} variandid on endiselt arenenud, et ellu jääda. Just siis, kui olime selle evolutsiooni kiiruse üle mõistuse piiril, jätsime kahe silma vahele, et SARS-CoV-2 variantide arenedes jõudsid selle virulentsuse ja suremuse tasemed varasemate tüvedega võrreldes madalamale. Peaksime dialektilisemalt suhtuma variantide arengusse, mis on suurendanud nende ülekandevõimet ja immuunsüsteemi põgenemist uskumatutesse kõrgustesse, samas kui nende oht meile on vähenenud [63,64]. Meie tulevaste simulatsioonide mudeli tulemused annavad meile ülevaate sellest, et kui enam konkureerivaid variante ei ilmne, on suurema patogeensusega tüve, nagu Delta tüvi, taastumine masendavam. Seetõttu võib Omicroni alamvariantide ilmumine takistada eelmise variandi taastekke.

Meie mudelil on mitmeid piiranguid. Esiteks ei võta me arvesse rahvastiku heterogeensust. Näiteks vanuserühmitamise mõju ülekande dünaamikale meie mudelis ei arvestata. Barnard et al. võtsid Omicroni ajastul Inglismaal SARS-CoV-2 leviku keskmise pikkusega dünaamika simuleerimisel arvesse vanuserühma [65]. See kaalutlus võib tuua mudeli tegelikule maailmale lähemale. Teiseks ei ole mõned parameetrid ajas muutuvas ega funktsionaalses vormis, mis võib pika sobitusaja jooksul äärmuslike sündmuste korral olla alaesindatud. Kolmandaks ei võta me arvesse mittefarmatseutiliste sekkumismeetmete mõju tüvedevahelisele konkurentsile. Neljandaks, meie järeldused mõnede nähtuste kohta tehakse pigem numbriliste simulatsioonitulemuste kui rangete matemaatiliste tõestuste abil. Näiteks eelmiste tüvede taastekke jaoks saadud lävitingimused lahendatakse pigem numbriliselt kui analüütiliselt. Lõpuks võtsime arvesse ainult kahte kõige domineerivamat konkureerivat tüve tüvede konkureeriva ülekandeprotsessi igal perioodil. Epideemiajärgsel ajastul võivad aga kogu konkureerivat ülekandeprotsessi mõjutada ka mõned teised vähem domineerivad tüved, mistõttu tuleks edaspidises töös hoolikamalt modelleerida iga variandi epidemioloogilisi omadusi.

Viited

[1] Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y jt. Hiinas Wuhanis 2019. aasta uudse koroonaviirusega nakatunud patsientide kliinilised tunnused. Lancet 2020;395(10223):497–506.

[2] Haas EJ, Angulo FJ, McLaughlin JM, Anis E, Singer SR, Khan F jt. MRNA BNT162b2 vaktsiini mõju ja tõhusus SARS-CoV-2 nakkuste ja COVID{5}} juhtude, haiglaravi ja surmajuhtumite vastu pärast üleriigilist vaktsineerimiskampaaniat Iisraelis: vaatlusuuring, milles kasutati riiklikke seireandmeid. Lancet 2021;397(10287):1819–29.

[3] Abdool Karim SS, de Oliveira T. SARS-CoV-2 uued variandid – kliiniline, rahvatervise ja vaktsiini mõju. N Engl J Med 2021;384(19):1866–8.

[4] Mwenda M, Saasa N, Sinyange N, Busby G, Chipimo PJ, Hendry J jt. B. 1.351 SARS-CoV-2 variandi tüve tuvastamine Sambia, detsember 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70(8):280.

[5] Harvey WT, Carabelli AM, Jackson B, Gupta RK, Thomson EC, Harrison EM jt. SARS-CoV-2 variandid, mutatsioonid ja immuunkaitse. Nat Rev Microbiol 2021;19(7):409–24.

[6] Tegally H, Wilkinson E, Althaus CL, Giovanetti M, San JE, Giandhari J jt. Beeta variandi kiire asendamine delta variandiga Lõuna-Aafrikas. 2021, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[7] Ren SY, Wang WB, Gao RD, Zhou AM. SARS-CoV-2 Omicroni variant (B. 1.1. 529): mutatsioon, nakkavus, edasikandumine ja vaktsiiniresistentsus. World J Clin Cases 2022;10(1):1.

[8] Kumar R, Murugan NA, Srivastava V. Omicroni piigivalgu paranenud seondumisafiinsus inimese angiotensiini konverteeriva ensüümi 2 retseptori suhtes on selle suurenenud virulentsuse võti. Int. J. Mol. Sci., 2022; 23(6):3409.

[9] Willett BJ, Grove J, MacLean OA, Wilkie C, De Lorenzo G, Furnon W jt. SARS-CoV-2 Omicron on muudetud rakusisenemise rajaga immuunvariant. Nat Microbiol 2022;1–19.

[10] Zhang X, Wu S, Wu B, Yang Q, Chen A, Li Y jt. SARS-CoV-2 Omicroni tüvel on tugevad võimalused immuunsüsteemist kõrvalehoidmiseks ja viiruste sisenemiseks. Signaaliülekande sihtteraapia 2021; 6(1):1–3.

[11] Tian D, Sun Y, Xu H, Ye Q. Väga muteerunud SARS-CoV-2 Omicroni variandi tekkimine ja epideemia tunnused. J Med Virol 2022;94(6):2376–83.

[12] Cao Y, Yisimayi A, Jian F, Song W, Xiao T, Wang L jt. BA. 2.12. 1, BA. 4 ja BA. 5 põgenemisantikeha, mis on põhjustatud Omicroni infektsioonist. Loodus 2022;1–3.

[13] Ai J, Wang X, He X, Zhao X, Zhang Y, Jiang Y jt. SARS-CoV-2 Omicron BA antikehade vältimine. 1, BA. 1.1, BA. 2 ja BA. 3 alamliini. Rakuperemees mikroob 2022.

[14] Zhou Y, Zhi H, Teng Y. SARS-CoV-2 Omicroni liini puhang, immuunsüsteemi põgenemine ja vaktsiini tõhusus. J Med Virol 2022.

[15] Wang Q, Guo Y, Iketani S, Nair MS, Li Z, Mohri H jt. Antikehadest kõrvalehoidmine SARS-CoV-2 Omicroni alamvariantide BA poolt. 2.12. 1, BA. 4 ja BA. 5. Loodus 2022;1–3.

[16] Nuño M, Feng Z, Martcheva M, Castillo-Chavez C. Kahe tüve gripi dünaamika isolatsiooni ja osalise ristimmuunsusega. SIAM J Appl Math 2005;65(3):964–82.

[17] Alford MA, Mann S, Akhoundsadegh N, Hancock RE. Konkurents Pseudomonas aeruginosa ja Staphylococcus aureuse vahel sõltub rakkudevahelisest signaalimisest ja seda reguleerib NtrBC kahekomponentne süsteem. Sci Rep 2022;12(1):1–14.

[18] Qiao JQ, Li L. Mitmetüvedega konkureerivate nakkushaiguste analüüs. Chaos Solitons Fractals 2017;104:215–21.

[19] Gaudreault NN, Cool K, Trujillo JD, Morozov I, Meekins DA, McDowell C jt. Lammaste vastuvõtlikkus eksperimentaalsele kaasinfektsioonile SARS-CoV-2 ja selle alfa-variandi esivanemate päritoluga. Emerg Microbes Infect 2022;11(1):662–75.

[20] Popovic M. Tüvesõjad 3: SARS-CoV -2 delta ja Omicron tüvede nakkavuse ja patogeensuse erinevusi saab seletada seondumise ja kasvu termodünaamiliste ja kineetiliste parameetritega. Mikroobide riskianalüüs 2022;100217.

[21] Layton AT, Sadria M. SARS-CoV-2 murettekitavate variantide dünaamika mõistmine Kanadas Ontarios: modelleerimisuuring. Sci Rep 2022;12(1):1–16.

[22] Genné D, Rossel M, Sarr A, Battilotti F, Rais O, Rego RO jt. Borrelia afzelii tüvede vaheline konkurents peremeeskudedes ja tagajärjed puukidele ülekandmisel. ISME J 2021;15(8):2390–400.

[23] Chen J, Wang R, Wei GW. SARS-CoV-2 evolutsiooni ja leviku mehhanismide ülevaade. 2021, arXiv.

[24] Rohani P, Wearing HJ, Vasco DA, Huang Y jt. Peremeesorganismi multipatogeensete süsteemide mõistmine: ökoloogia ja immunoloogia vahelise koostoime modelleerimine. Teoses: Nakkushaiguste ökoloogia: ökosüsteemide mõju haigustele ja haiguste mõju ökosüsteemidele. Princetoni ülikooli kirjastus Princeton, New Jersey, USA; 2008, lk. 48–70.

[25] Zhan J, McDonald BA jt. Patogeenide konkurentsi ja suhtelise sobivuse eksperimentaalsed meetmed. Annu Rev Phytopathol 2013;51(1):131–53.

[26] Nickbakhsh S, Mair C, Matthews L, Reeve R, Johnson PC, Thorburn F jt. Viiruse ja viiruse koostoimed mõjutavad gripi ja külmetuse populatsiooni dünaamikat. Proc Natl Acad Sci 2019; 116 (52): 27142–50.

[27] Makau DN, Lycett S, Michalska-Smith M, Paploski IA, Cheeran MC-J, Craft ME jt. Mitmetüveliste RNA viiruste ökoloogiline ja evolutsiooniline dünaamika. Nat Ecol Evol 2022;1–9.

[28] Recker M, Pybus OG, Nee S, Gupta S. Gripipuhangute tekitamine peremeesorganismi immuunvastuste võrgustiku poolt piiratud hulga antigeensete tüüpide vastu. Proc Natl Acad Sci 2007;104(18):7711–6.

[29] Bhattacharyya S, Gesteland PH, Korgenski K, Bjørnstad ON, Adler FR. Tüvede vaheline ristimmuunsus selgitab paramüksoviiruste dünaamilist mustrit. Proc Natl Acad Sci 2015;112(43):13396–400.

[30] Andreasen V. Epideemiad konkurentsis: osaline ristimmuunsus. Bull Math Biol 2018;80(11):2957–77.

[31] Pulliam JR, van Schalkwyk C, Govender N, von Gottberg A, Cohen C, Groome MJ jt. Suurenenud SARS-CoV-2 uuesti nakatumise oht, mis on seotud Omicroni tekkega Lõuna-Aafrikas. Science 2022; 376 (6593): eabn4947.

[32] Altarawneh HN, Chemaitelly H, Hasan MR, Ayoub HH, Qassim S, AlMukdad S jt. Kaitse eelmise SARS-CoV-2 nakkuse Omicroni variandi eest. N Engl J Med 2022;386(13):1288–90.

[33] Dejnirattisai W, Huo J, Zhou D, Zahradník J, Supasa P, Liu C jt. SARS-CoV- 2 Omicron-B. 1.1. 529 viib laialdaselt põgenemiseni neutraliseerivate antikehade vastuste eest. Cell 2022;185(3):467–84.

[34] Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM, Otter AD, Lin KM, Muñoz Sandoval D jt. Immuunsuse tugevdamine b. 1.1. 529 (Omicron) sõltub varasemast kokkupuutest SARS-CoV-2-ga. Science 2022; 377 (6603): eabq1841.

[35] Stegger M, Edslev SM, Sieber RN, Ingham AC, Ng KL, Tang M-HE jt. Omicron BA esinemine ja tähendus. 1 infektsioon, millele järgneb BA. 2 uuesti nakatumine. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[36] Rössler A, Knabl L, von Laer D, Kimpel J. Neutraliseerimisprofiil pärast taastumist SARS-CoV-2 Omicron infektsioonist. N Engl J Med 2022;386(18):1764–6.

[37] Newman ME. Kahe võrgus leviva patogeeni läviefektid. Phys Rev Lett 2005;95(10):108701.

[38] Girvan M, Callaway DS, Newman ME, Strogatz SH. Patogeeni mutatsiooniga epideemiate lihtne mudel. Phys Rev E 2002;65(3):031915.

[39] Poletto C, Meloni S, Van Meter A, Colizza V, Moreno Y, Vespignani A. Kahe patogeeni konkurentsi iseloomustamine ruumiliselt struktureeritud keskkondades. Sci Rep 2015;5(1):1–9.

[40] Barreiro N, Govezensky T, Ventura C, Núñez M, Bolcatto P, Barrio R. SARS-CoV-2 variantide koosmõju modelleerimine Ühendkuningriigis. Sci Rep 2022;12(1):1–8.

[41] de León UA-P, Avila-Vales E, Huang Kl. COVID-19 dünaamika modelleerimine, kasutades vaktsineerimisega kahetüvelist mudelit. Chaos Solitoni fraktalid 2022;157:111927.

[42] Tchoumi S, Rwezaura H, Tchuenche J. Kahe tüve COVID-19 mudeli dünaamika koos vaktsineerimisega. Tulemused Phys 2022;105777.

[43] Ramos AM, Vela-Pérez M, Ferrández MR, Kubik A, Ivorra B. SARS-CoV-2 variantide ja vaktsiinide mõju modelleerimine COVID-19 levikule. Commun Nonlinear Sci Numer Simul 2021;102:105937.

[44] Saad-Roy CM, Morris SE, Metcalf CJE, Mina MJ, Baker RE, Farrar J jt. SARS-CoV-2 vaktsiini annustamisrežiimi epidemioloogilised ja evolutsioonilised kaalutlused. Teadus 2021;372(6540):363–70.

[45] Hamill V, Noll L, Lu N, Tsui WNT, Porter EP, Gray M jt. SARS-CoV-2 tüvede molekulaarne tuvastamine ja deltavariantide tüvede diferentseerimine. Transbound Emerg Dis 2021.

[46] Islam MR, Hossain MJ. SARS-CoV-2 Omicron (B. 1.1. 529) variandi tuvastamine on tekitanud inimeste seas paanikat kogu maailmas: mida peaksime praegu tegema? J Med Virol 2022;94(5):1768–9.

[47] Andrews N, Stowe J, Kirsebom F, Toffa S, Rickeard T, Gallagher E jt. Covid-19 vaktsiini efektiivsus Omicroni (B. 1.1. 529) variandi vastu. N Engl J Med 2022;386(16):1532–46.

[48] ​​Altarawneh HN, Chemaitelly H, Ayoub H, Tang P, Hasan MR, Yassine HM jt. Eelneva nakatumise, vaktsineerimise ja hübriidimmuunsuse mõju sümptomaatilise BA vastu. 1 ja BA. 2 Omicroni infektsiooni ja raske COVID-19 Kataris. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[49] Lapointe HR, Mwimanzi F, Cheung PK, Sang Y, Yaseen F, Kalikawe R jt. Sarsinfektsioon SARS-CoV-2 Omicron BA-ga. 1 ja BA. 2 pärast kolmeannuselist COVID-19 vaktsineerimist. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[50] Grant R, Charmet T, Schaeffer L, Galmiche S, Madec Y, Von Platen C jt. SARS-CoV-2 delta variandi mõju inkubatsioonile, ülekandeseadetele ja vaktsiini efektiivsusele: Prantsusmaal läbiviidud üleriigilise juhtumikontrolli uuringu tulemused. Lancet Regional Health-Europe 2022;13:100278.

[51] Tanaka H, ​​Ogata T, Shibata T, Nagai H, Takahashi Y, Kinoshita M jt. Lühem inkubatsiooniperiood COVID{1}} juhtude seas BA-ga. 1 omikroni variant. Int J Environ Res Public Health 2022;19(10):6330.

[52] Del Águila-Mejía J, Wallmann R, Calvo-Montes J, Rodríguez-Lozano J, Valle Madrazo T, Aginagalde-Llorente A. Sekundaarne rünnaku määr, ülekande- ja inkubatsiooniperioodid ning SARS-CoV{6 }} Omicroni variant, Hispaania. Eerg Infect Diseases 2022;28(6):1224.

[53] GISAID. Variantide jälgimine. 2022, https://gisaid.org/. [Kasutatud 1. aprillil 2022].

[54] Andmed OWI. Juhtumid. 2022, https://ourworldindata.org/covid-cases. [Kasutatud 1. aprillil 2022].

[55] maailmamõõtur. COVID-19 Koroonaviiruse pandeemia. 2022, https://www. worldometers.info/coronavirus/. [Kasutatud 1. aprillil 2022].

[56] Elliott P, Eales O, Steyn N, Tang D, Bodinier B, Wang H jt. Kaksiktipud: Omicron SARS-CoV-2 BA. 1 ja BA. 2 epideemiat Inglismaal. Teadus 2022;eabq4411.

[57] Kubale J, Gleason C, Carreño JM, Srivastava K, Gordon A, Krammer F jt. SARS-CoV-2 spike-siduvate antikehade pikaealisus ja kaitse uuesti nakatumise eest antigeenselt sarnaste SARS-CoV-2 variantidega. 2022, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[58] Killerby ME, Biggs HM, Haynes A, Dahl RM, Mustaquim D, Gerber SI jt. Inimese koronaviiruse ringlus Ameerika Ühendriikides 2014–2017. J Clin Virol 2018;101:52–6.

[59] Callow K, Parry H, seersant M, Tyrrell D. Inimese eksperimentaalse koronaviiruse infektsiooni immuunvastuse ajaline kulg. Epidemiol Infect 1990;105(2):435–46.

[60] Chan KH, Chan JF-W, Tse H, Chen H, Lau CC-Y, Cai JP jt. Ristreaktiivsed antikehad taastuvate SARS-i patsientide seerumites tekkiva uudse inimese koronaviiruse EMC (2012) vastu nii immunofluorestsents- kui ka neutraliseerivate antikehade testide abil. J Infect 2013;67(2):130–40.

[61] Kissler SM, Tedijanto C, Goldstein E, Grad YH, Lipsitch M. SARS-CoV-2 leviku dünaamika prognoosimine pandeemiajärgsel perioodil. Teadus 2020;368(6493):860–8.

[62] Cohen LE, Spiro DJ, Viboud C. SARS-CoV-2 ülemineku prognoosimine pandeemialt endeemilisusele: epidemioloogilised ja immunoloogilised kaalutlused. PLoS Pathog 2022;18(6):e1010591.

[63] Alizon S, Hurford A, Mideo N, Van Baalen M. Virulentsuse evolutsioon ja kompromissihüpotees: ajalugu, praegune asjade seis ja tulevik. J Evol Biol 2009;22(2):245–59.

[64] Fan Y, Li X, Zhang L, Wan S, Zhang L, Zhou F. SARS-CoV-2 Omicroni variant: hiljutised edusammud ja tulevikuperspektiivid. Signal Transduct Target Therapy 2022;7(1):1–11.

[65] Barnard RC, Davies NG, Jit M, Edmunds WJ. SARS-CoV-2 ülekande keskmise tähtajaga dünaamika modelleerimine Inglismaal Omicroni ajastul. Nature Commun 2022;13(1):1–15.