Alzheimeri tõve ja reumatoidartriidi levinumad tegurid – patomehhanism ja ravi, 1. osa

Abstraktne:

Amüloidnaastude või valkude valesti volditud fragmentide kuhjumine põhjustab amüloidoosina tuntud seisundi väljakujunemist, mida kliiniliselt peetakse süsteemseks haiguseks.

Amüloidnaastud on eakatel tavaline patoloogiline nähtus. Need avalduvad ebanormaalse amüloidi ladestumisena ajukoes, mis võib tõsiselt mõjutada eakate inimeste mälu ja kognitiivseid võimeid. Siiski peaksime säilitama positiivse suhtumise, sest amüloidnaastude mõju mälule leevendamiseks ja vähendamiseks on palju võimalusi.

Esiteks on mõõdukas treening tõhus meetod. Uuringud on näidanud, et mõõdukas aeroobne treening võib parandada mälu ja kognitiivseid võimeid. Eakate jaoks saate valida madala intensiivsusega treeningu, nagu kõndimine, hüppenööriga hüppamine, ujumine jne, kolm kuni viis korda nädalas, iga kord rohkem kui 30 minutit.

Teiseks on tõhus meetod ka ühiskondliku tegevuse säilitamine. Eakaid vaevab sageli üksindus ja depressioon, mis võib põhjustada palju stressi ja ärevust, kiirendades seeläbi amüloidnaastude kasvu. Sõpradega vestlemine, kogukonnategevustes osalemine ja vabatahtlik tegevus on kõik väga head sotsiaalsed tegevused, mis võivad parandada eakate elukvaliteeti ning füüsilist ja vaimset tervist.

Lisaks on mõistlik toitumine väga kasulik ka amüloidnaastude mõju leevendamisel. Valige võimalikult palju erinevaid toitvaid toite, näiteks puuvilju, köögivilju, pähkleid ja kala. Samal ajal vältige liigset rasva ja suhkru tarbimist, sest need toidud kiirendavad amüloidnaastude teket.

Kokkuvõtteks võib öelda, et seos amüloidnaastude ja eakate mälukaotuse vahel on olemas, kuid me peaksime säilitama positiivse suhtumise ja võtma meetmeid selle mõju leevendamiseks. Mõõduka treeningu, sotsiaalse tegevuse ja mõistliku toitumise abil saavad eakad säilitada terve keha ja vaimu ning hea elukvaliteedi. See näitab, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche on traditsiooniline Hiina meditsiiniline materjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche'i efektiivsus tuleneb selles sisalduvatest erinevatest toimeainetest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad aju tervist mitmel viisil edendada.

Klõpsake valikul Tea, kuidas mälu parandada

Amüloidoos mängib erilist rolli neurodegeneratiivsete haiguste, nagu Alzheimeri tõbi (AD), Parkinsoni tõbi ja reumatoidartriit (RA) patogeneesis.

Amüloidoosi tekkimine on korrelatsioonis organismi vananemisprotsessiga ning kuna tänapäeval määrab vanaduse eakatel inimeste funktsioneerimismugavus ja ebameeldivate haigusnähtude kadumine, on kokkupuude selle subjektiga õigustatud.

Alzheimeri tõve korral mõjutavad amüloidnaastud negatiivselt glutamiinergilist ja kolinergilist ülekannet ning sümpaatilise valgu kadu, samas kui RA korral mõjutavad immuunsüsteemi aktiivsuse poolt stimuleeritud amüloidid osteoartikulaarse sideme lagunemist.

Järgmises monograafias juhitakse tähelepanu immuunsüsteemi ülereaktiivsusele AD ja RA korral, kirjeldatakse hematoentsefaalbarjääri kui RA ja AD vahelise vahekeskkonna funktsionaalsust ning näidatakse senise uurimise suund, keskendudes seose ja RA vahel. põhjus-tagajärg seos nende häirete vahel.

Artiklis esitatakse võimalikud juhised amüloidoosi raviks, pöörates erilist tähelepanu uuenduslikele ravimeetoditele.

Märksõnad: Alzheimeri tõbi; reumatoidartriit; amüloid; immuunsüsteem.

1. Amüloidnaastud, struktuur, tähtsus, nende väljanägemist soodustavad tegurid

Amüloidoos on haigus, mis on seotud valesti volditud valgufragmentide rakuvälise kuhjumisega [1]. Amüloidvalke iseloomustatakse kui "kameeleoni valke" nende iseloomuliku võime tõttu omaks võtta mitmeid konformatsioone [2].

Tuleb märkida, et allamüloidvalgud on hargnemata ja nende läbimõõt on 70–120 Å [3]. Esimesed uuringud isoleeritud amüloidfibrillide kohta puudutasid teadmisi nende struktuurist. Röntgendifraktsiooniuuringud on näidanud, et amüloiditaolistel valkudel on riststruktuur [4,5]. Hilisemad uuringud NMR analüüsiga kinnitasid seda hüpoteesi veelgi [6].

Valkude üldlevinud esinemise tõttu keharakkudes peetakse amüloidoosi kliiniliselt süsteemseks haiguseks [7]. Näiteks mängib amüloidi kuhjumine erilist rolli Alzheimeri tõve (AD), Parkinsoni tõve või transtüretiini amüloidoosi patogeneesis [8]. ]. Amüloidoosile iseloomulik valgu ebanormaalne voltimine puudutab kõige sagedamini transtüretiini valku (TRT) ja immunoglobuliini kerget ahelat [9].

Amüloidoosi korral omandab valk mitmesuguste mehhanismide kaudu ebanormaalse struktuuri. Üks neist on see, et valgul on loomulik kalduvus võtta omaks apatoloogiline struktuur, mis muutub vanusega nähtavaks. Praegune olukord esineb seniilse süsteemse amüloidoosi korral [10].

Eraldi mehhanism seisneb selles, et asendamise tulemusel asendatakse üks aminohape teisega, mis soodustab päriliku amüloidoosi tekkimist [11]. Viimane mehhanism puudutab prekursorvalgu proteolüütilist ümberkujundamist [12].

Amüloid on struktuur, mis esineb lahustumatute ja patoloogiliste lademete kujul. Sademete kõige levinum komponent on pentraksiini perekonda kuuluv SAP (seerumi amüloid P) glükoproteiin, millest saab pärast radioaktiivset märgistamist diagnostiline vahend olemasolu pildistamisel. patoloogilistest valkudest [13].

SAP glükoproteiin on kaitstud proteolüüsi eest ja see omadus tagab selle vastupidavuse lagunemisele [14]. Proteoglükaanid on samuti amüloidi koostisosad, millel on sarnane raku ladestumise kineetika kui fibrillaarsetel valkudel. Lisaks asuvad nad rakuvälise maatriksi spetsiifiliste struktuuride, nagu perlekaan, laminiin, entaktiin ja kollageen IV, läheduses [15].

Amüloidi kogunemine sõltub mitmest tegurist. Kõrge lokaalne valgukontsentratsioon, madal pH rakus ja filamentsete seemnete olemasolu soodustavad patoloogiliste hoiuste kogunemist.

Spetsiifiliste retseptorite olemasolu rakupinnal mõjutab lisaks amüloidi ladestumist. RAGE retseptorid on sellised retseptorid - retseptorid arenenud glükatsiooni lõpp-produktide jaoks, mis on A- retseptor [16].

Praeguse uurimistöö eesmärk on näidata, kuidas amüloid aitab kaasa kudede kahjustustele ja elundite talitlushäiretele. Kõige tavalisem teooria uurib, et amüloidkonglomeraatide olemasolu häirib selle läheduses olevate struktuuride nõuetekohast toimimist. Amüloidi avaldatav rõhk muutub amüloidi läheduses asuvate kudede ja elundite degeneratsiooni otseseks põhjuseks.

Tasub mainida, et ebanormaalse struktuuriga valkude kuhjumine toob kaasa organismi homöostaasi häireid [17].Amüloidi moodustumise initsiatsiooniprotsess on seotud inimese bioloogilise kellaga (eriti vanemas eas), geneetiliste mutatsioonide, modifikatsioonidega. pärast valgusünteesi või see tuleneb amüloidogeense prekursori suurenenud kontsentratsioonist [18].

Paljud teaduslikud tööd rõhutavad seoste otsimist keha vananemisprotsessi ja amüloidoosi tekke vahel. On teada, et amüloidoosi tekkerisk suureneb koos vanusega.

Organismi vananemine soodustab amüloidi ilmumist kudedesse ja elunditesse ning on ühtlasi signaal patoloogilise struktuuriga valkude ladestumiseks [19]. Ülaltoodud sõltuvus on seotud protostaatilise protsessi tähtsusega, mis kõikub vanusega.

Selle protsessi peamine tähtsus seisneb valkude õige kontsentratsiooni säilitamises rakkudes, nende ruumilises struktuuris ja nende subtsellulaarses lokaliseerimises [20]. Tuleb märkida, et organismi vananemine käivitab amüloidi prekursorproteiinide nagu amüloid (A ), tau või -sünukleiin ladestumise, mille esinemist seostatakse Alzheimeri või Parkinsoni tõve patoloogiaga [21].

Lisaks tuleb mainida, et fibrillatsiooniprotsessi jaoks on vajalik valgu piisav amüloidogeenne potentsiaal ja valguprekursori kriitilise lokaalse kontsentratsiooni saavutamine.

Initsiatsiooniprotsessi saab tõhustada ülalnimetatud tegurite ja valgu interaktsioonide abil rakuväliste maatriksitega [22].

Kõige sagedamini ladestuvad patoloogilised valgud on transtüretiin (TRT), isletamüloidpolüpeptiid (IAPP), kodade natriureetiline faktor (ANF), apolipoproteiin AI (ApoAI) ja hiljuti avastatud fibuliinitaoline aine, mis sisaldab epidermaalset kasvufaktorit: rakuväline maatriksi valk 1 (EFEMP1). ) ekstratsellulaarses maatriksis1 (EFEMP1) inimestel, APrP (metsiktüüpi prioonvalk), ACal ((Pro)kaltsitoniin), ASem1, semenogeliin 1 ja huntingtiin [23,24].

Autorid loobusid kõigi patoloogiliste valkude üksikasjalikust arutelust. Siiski tuleb märkida, et töös käsitletud AD ja RA on amüloidpatoloogiaga haigused, mis nõudsid sellesse teemasse sissejuhatust.

Lisaks on paljud varasemad amüloidoosi käsitlevad teadustööd keskendunud peamiselt Alzheimeri amüloidiini tõve patoloogiale [25]. Hiljutiste uuringute valdkonnas on aga täheldatud, et amüloidoos on haigus, mis hõlmab paljusid kudesid ja elundeid.

Nendes uuringutes on teatatud põhjus-tagajärg seoste olemasolust amüloidi kogunemise ja ainevahetushaiguste, südame-veresoonkonna haiguste ja skeletisüsteemi häirete esinemise vahel [26] (tabel 1).

Amüloidiuuringute peamine määraja on vajadus määrata seos organismi vananemisprotsessi ja patoloogiliste valkude akumuleerumise eelsoodumuse vahel.

Sarnaste teemade uurimine on õigustatud, kuna oodatav eluiga on pikem ja tänapäeval määrab vanaduse mugavus eakatega kaasnevate haigustega kaasnevate ebameeldivate sümptomite kõrvaldamiseks [27].

Amüloidi akumuleerumine toimub kogu kehas: kesk- ja perifeerses närvisüsteemis ning paljudes elundites: südames, neerudes ning luu- ja liigesesüsteemis [29].

Kirjanduses kirjeldatakse mitut tüüpi süsteemset amüloidoosi, millest nelja esineb kõige sagedamini: AL (immunoglobuliini kerge ahela amüloidoos), AA (tuntud ka kui sekundaarne amüloidoos), ATTR (transtüretiini amüloidoos) ja A 2M (beeta{1}} mikroglobuliini amüloidoos). ) [30]. Neid amüloidoose on kirjeldatud tabelis 2.

2. Amüloidnaastud AD ja RA korral

AD on närvisüsteemi häire ja Alzheimeri tõve maailmaaruande hinnangul ületab 2050. aastal selle esinemissagedus maailmas 152 miljonit inimest [35]. Alzheimeri tõbi on neurodegeneratiivne haigus [36].

ICD10 klassifikatsiooni kohaselt määratletakse seda progresseeruva häirena, mida iseloomustab närvirakkude lagunemine [37]. Neuronite kadumine aju mälupiirkondades põhjustab dementsuse sarnaseid muutusi.

Neurodegeneratsioon on korrelatsioonis kognitiivsete funktsioonide halvenemisega, mis haiguse progresseerumisel piirab oluliselt patsientide tõhusat toimimist. Pealegi põhjustavad muutused kesknärvisüsteemi (KNS) ülemistes tasandites muutusi patsiendi käitumises või häirete teket. psühhiaatrilised häired [38].

Neurofüsioloogias seostatakse Alzheimeri tõbe kahe patoloogilise struktuuri ilmnemisega ajukoe struktuurides: rakuvälised amüloidnaastud ja intratsellulaarsed neurofibrillaarsed puntrad (NFT-d).

Ülaltoodud struktuuride ilmnemine aitab kaasa närvirakkude atroofia tekkele [39,40]. A-peptiidi moodustumise protsess, mis on haiguse marker, on seotud amüloidi prekursorvalgu (APP) ensümaatilise lõhustamisega [41].

APP töötab vaheldumisi kahel viisil, kahe erineva lõiketeega. Mitteamüloidogeensel rajal lõhustatakse APP - ja -sekretaasi poolt, moodustades A 17-40/42 peptiidi või A 1-16 peptiidi. Teisest küljest, amüloidogeense raja korral lõhustatakse APP järjestikku - ja -sekretaaside poolt, mis viib täispika peptiidi A (peamiselt A 1-14/42) moodustumiseni [42].

Kuigi A 1-40 esineb ajus palju suuremates kogustes, on A 1-42 vähem lahustuv vorm ja see akumuleerub rohkem. Kogunemisprotsess viib konglomeraatide moodustumiseni, mida kirjanduses nimetatakse oligomeerideks.

Ülaltoodud struktuurid on ümber paigutatud protofibrillideks ja filamentideks, mis paiknevad amüloidnaastudena [43]. Üks hüpotees on see, et lahustuvad fibrillide prekursorid võtavad omaks spetsiifilise kvaternaarse konformatsiooni, millel on märkimisväärne tsütotoksilisus, mis on praegu suures osas teadmata. Oksüdatiivse stressi mehhanismide stimuleerimine määrab raku toksilisuse ja eeldab lisaks raku apoptootiliste radade aktiveerimist.

Veelgi enam, eelnimetatud hüpotees viitab sellele, et küpsed fibrillaarsed amüloidladestused on inaktiivsed reservuaaristruktuurid, mis on tasakaalus vähemtoksiliste sündroomidega [44]. Patoloogiliste naastude olemasolu mõjutab neurotransmitterite süsteeme, eriti glutamatergilist süsteemi.

Selles süsteemis on peamiseks neurotransmitteriks glutamaat, mis mängib mäluengrammide loomise protsessis võtmerolli. Glutamaadi aktiivsus taandub selle vahendamisele õppimis- ja mäluprotsessides.

Glutamaadi aktiivsus on seotud teist tüüpi sõnumikandjatega, kaltsiumiioonidega (Ca2+), mis aitavad luua teabe kogumiseks vajalikku keemilist keskkonda [45]. Patoloogilistes tingimustes põhjustab liigne glutamaat kaltsiumiioonide liigset intratsellulaarset sissevoolu, mis omakorda põhjustab kaltsiumi ülekoormust. Liigne kaltsiumisisaldusega keskkonnas närvirakud surevad [46].

Alzheimeri tõve korral põhjustavad A-naastud glutamaadi ekstratsellulaarset akumuleerumist ja kaltsiumiioonide rakusisest ladestumist. Mittefibrillaarsed oligomeerid, mis esinevad tõenäoliselt suuremates kontsentratsioonides amüloidnaastude läheduses, häirivad ka kaltsiumi homöostaasi [47, 48]. Seetõttu väärib märkimist, et A-naastud suurendab neuronite vastuvõtlikkust eksitotoksilisusele ja sünaptilise valgu kadu [49].

Alzheimeri tõve korral täheldati ka kolinergilise ülekande düsfunktsiooni eesajus. Alzheimeri tõvega patsientidel on ajukoore piirkondades tuvastatud kolinergiliste markerite vähenenud presünaptiline esinemine ja on näidatud, et basaaleesajus paiknev Meynerti basaaltuum (NBM) läbib haiguse progresseerumisel neurodegeneratsiooni [50,51 ].

Neuronite kadu eesajus ja limbilises süsteemis põhjustab nikotiiniretseptorite düsfunktsionaalseid muutusi koos nende tiheduse vähenemisega ajukoores ja mõjutab muskariiniretseptorite aktiivsust ajukoores [52,53].

Eesaju kolinergilised neuronid on suurima neurodegeneratiivse potentsiaaliga rakud ja ka neurofibrillaarsete tangide tekkele kõige vastuvõtlikumad struktuurid [54].

Koliinergilise ülekande vaesumine on põhjustatud amüloidi olemasolust ja see seos on korrelatsioonis seniilsete naastude onkoliini atsetüültransferaasi negatiivse mõjuga, mis osaleb atsetüülkoliini sünteesis [55]. Loommudelitega läbiviidud uuringud on näidanud, et kolinergiline kadu põhjustab A- ja tau-valgu suurenenud akumuleerumist [56].

Teiste uuringute põhjal on kindlaks tehtud, et kolinergilise ülekande häired rottide ajus kutsuvad esile põletikueelseid mehhanisme ja mõjutavad kognitiivsete häirete avalikustamist [57].

Atsetüülkoliin, mis on kolinergilise süsteemi neurotransmitter, mõjutab lisaks hematoentsefaalbarjääri funktsionaalsust. On väidetud, et kolinergilise ülekande kadumine võib potentsiaalselt kaasa aidata metaboliitide difusiooni ja transpordi häiretele interstitsiaalse vedeliku ja tserebrospinaalvedeliku vahel. Ainevahetuse halvenemine läbi hematoentsefaalbarjääri kahjustab A kliirensit ajust [58].

Samuti on näidatud, et defektne kolinergiline ülekanne mõjutab hematoentsefaalbarjääri järjepidevust ja häirib seega A perivaskulaarset kliirensit [59]. Tuleb märkida, et amüloid-beeta akumuleerumine algab aju teistest osadest.

Palmqvisti jt uurimuste põhjal. [60], on teada, et A-fibrillide kuhjumine algab teatud ajupiirkondades enne, kui neid on võimalik leida kogu neokorteksist, ja enne neurodegeneratsiooni esinemist. Uurijad kirjeldasid, et amüloidi ladestumise varased staadiumid toimuvad precuneus, tagumises tsingulaarkoores ja orbitofrontaalses ajukoores.

Uurides isikuid, kellel esinesid veelgi varasemad A-kuhjumise tunnused (CSF (tserebrospinaalvedelik)−/PET (positronide emissioontomograafia) – katsealused, kes läksid 2 aasta jooksul üle CSF+/PET−-le, täheldati mediaalses orbitofrontaalis taas oluliselt suurenenud A fibrillatsiooni akumulatsiooni määra. ja tagumine tsingulaarne ajukoor, võrreldes stabiilse CSF−/PET− subjektidega [60].

Braak [61] kirjeldas tau patoloogia progresseerumist locus coeruleusest läbi transentorhinaalse piirkonna ajukoore piirkondadesse. Need andmed viitavad sellele, et sporaadilise Alzheimeri tõvega kaasnev tauopaatia võib alata arvatust varem ja võib-olla pigem ajutüve alumises osas kui transentorhinaalses piirkonnas [61].

Viimastel aastatel on suurt väärtust tõusnud teadustööd, mis uurivad perifeersete protsesside mõju närvisüsteemi haiguste patomehhanismile. AD puhul viitab see immuunsüsteemi mõjule häire tekkele, mis on haiguse põletikuliseks aluseks. Seega on kirjanduse andmetel dementsusetaoliste häirete esinemise eest vastutavad immunoloogilised mehhanismid [62].

Kesknärvisüsteemi põletikulist reaktsiooni vahendavad mikrogliiarakud. Aktiveeritud mikroglia toodavad põletikueelseid tsütokiine, nagu TNF- (kasvaja nekroosifaktor), IL-1 (interleukiin-1), IL-6 (interleukiin-6) ja kemokiinid .

Ülaltoodud põletikureaktsiooni vahendajad käivitavad närvisüsteemis kroonilise põletiku protsessi, mis põhjustab neuronite surma ja neurodegeneratiivsete muutuste intensiivistumist [63–65]. A seos põletikuteooriaga on õigustatud, kuna seniilsed naastud intensiivistavad vabade radikaalide tootmist ja käivitavad põletikuliste protsesside kaskaadi [66].

See on tingitud mikrogliia olemasolust seniilsete naastude ja neuroneid sisaldavate neurofibrillaarsete puntrate läheduses, mis mobiliseerituna moodustavad immunoloogilise kaitseliini [67, 68]. Mobiliseeritud mikroglia võib sõltuvalt keskkonnast näidata kahekordset fenotüüpi.

Mikrogliia kaitsefunktsioon ilmneb siis, kui A-kiud või neuronaalne praht eemaldatakse või kui see osaleb sünaptilises ümberkujundamises ja kasvufaktorite vabanemises. Seevastu neurotoksiline fenotüüp stimuleerib tsütokiinide nagu TNF- ja IL-1 (interleukiin 1) aktiivsust. Need immuunsüsteemi vahendajad põhjustavad koekahjustusi ja haiguse progresseerumist [69].

A kuhjumine algab AD prekliinilises faasis, mis viib degeneratiivsete muutuste progresseerumiseni kümne aasta jooksul. Haiguse prodromaalses faasis näitab amüloidi aktiivsus platoo potentsiaali.

Sel ajal ilmneb kerge kognitiivne kahjustus (MCI) [70]. Haiguse prodromaalses faasis toimub tau valgu hüperfosforüülimine koos selle agregatsiooniga neurofibrillaarseteks puntrateks.

See reaktsioon aitab kaasa otsesele neuronaalsele düsfunktsioonile ning aitab kaasa dementsuse ja progresseeruva dementsuse progresseerumisele [71]. RA on määratletud kui skeletisüsteemi degeneratiivne haigus.

Seda häiret iseloomustab süsteemse põletikulise reaktsiooni esinemine, mis mõjutab liigesekõhre ja luid [72]. Tavaliselt hõlmab haigusprotsess immuunrakke, mis kaskaadivad järgnevaid rakke ja vahendajaid. Immuunsüsteemi kaasamine on seotud sobivate rakkude aktiveerimisega, mille tulemuseks on maatriksi metalloproteinaaside (MMP) ja põletikuliste tsütokiinide vabanemine [73].

Lõppkokkuvõttes toovad käimasolevad protsessid kaasa valuliku liigeseturse ja nende funktsioonide kahjustuse [74]. RA eelsoodumust põhjustavaid tegureid ei ole selgelt selgitatud. On oletatud, et haigus on seotud geneetiliste ja eksogeensete teguritega.

Esimesed RA patogeneesis osalevad rakud on CD{0}} lümfotsüüdid. Need rakud tunnevad ära sünoviaalkoes olevad antigeenid ja stimuleerivad monotsüüte, makrofaage ja sünoviaalseid fibroblaste.

Ülalmainitud rakud eritavad metalloproteinaase, mis osalevad kõhre ja luu erosioonis. Lisaks lagundavale aktiivsusele osalevad need immuunrakud interleukiini (IL)-1, IL-6 ja TNF- tootmises, mis vastutavad RA peamise põletikulise vastuse eest. Kogu kaskaadiprotsess viib lõpuks sünoviidini, mis pakseneb ja suureneb [75].

For more information:1950477648nn@gmail.com