Alzheimeri tõve ja reumatoidartriidi levinumad tegurid – patomehhanism ja ravi, 2. osa

RA patsientide seerumis ilmnevad sobivad biomarkerid, nagu reumatoidfaktor (RF), antitsükliline tsitrullineeritud peptiid (anti-CCP), C-reaktiivne valk (CRP), amüloidA valk ja kalgranuliin [76].

Viimastel aastatel on üha enam uuringuid näidanud, et reumatoidfaktor (RF) on teatud määral seotud mäluga. RF on autoimmuunvastuse marker ja seda kasutatakse sageli reumaatiliste haiguste, näiteks reumatoidartriidi, diagnoosimiseks. Uuringud on aga leidnud, et kõrge raadiosageduse tase võib mõjutada inimese mälufunktsiooni ja see mõju ei ole täiesti negatiivne.

Esiteks on mõned uuringud näidanud, et kõrge raadiosagedusliku tasemega inimesed säilitavad ja meenutavad emotsionaalsete kogemuste mälestusi paremini kui teised. Selle põhjuseks võib olla asjaolu, et raadiosagedus on seotud emotsionaalse regulatsiooniga ja emotsionaalne kogemus on sageli mälu oluline komponent. Seega, isegi kui raadiosagedus on kõrge, võivad emotsionaalsed mälestused tugevneda.

Teiseks leiti teises uuringus, et kõrge RF-tasemega inimesed toimivad mõne mäluülesande täitmisel paremini. Seda seetõttu, et RF võib soodustada neuronite kasvu ja migratsiooni, parandades seeläbi mälestuste teket ja säilitamist. Sel viisil, isegi kui raadiosagedus mõjutab teiste mälestuste teket ja tunnetust, paneb see inimestel mõnes konkreetses valdkonnas või ülesandes paremini hakkama.

Lühidalt öeldes on RF ja mälu vahel teatud seos, kuid see seos ei ole täiesti negatiivne. Mõnel konkreetsel juhul võib kõrge RF-i tase isegi mäluvõimet parandada ja tuua ootamatuid eeliseid. Seetõttu tuleks RF-i testitulemusi tõsiselt võtta, kuid ei tasu liigselt muretseda ja ärevil olla. Peaksime aktiivselt silmitsi seisma erinevate elu väljakutsetega ning avastama ja ära kasutama selles leiduvaid võimalusi. On näha, et peame mälu parandama. Tistanche võib oluliselt parandada mälu, kuna sellel on antioksüdantne, põletikuvastane ja vananemisvastane toime, mis võib aidata vähendada oksüdatsiooni ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi närvisüsteemi tervist. Lisaks võib Cistanche soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seeläbi närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimisvõimet ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Klõpsake teada, kuidas ajufunktsiooni parandada

Amüloidstruktuuride olemasolu pakub erilist huvi, kuna transtüretiini ja immunoglobuliinide kergete ahelate amüloidoos soodustab amüloidi ladestumist pehmetes kudedes. Kogunemisprotsess on tegelikult ortopeediliste haiguste otsene põhjus [77].

Üks uuringutest näitas ortopeediliste protseduuride käigus avastatud amüloidiladestusi, eriti üle 70-aastastel inimestel [78]. Lisaks sellele on Donelly jt uuringus. [79] näitab, et 10% üle 50-aastastel meestel ja üle 60-aastastel naistel on pärast biopsiat kõõlusetupe-positiivsed amüloidkoe markerid [79].

Täiendavat tähelepanu väärib valgu amüloid A (SAA, seerumamüloid A), mida toodavad maksarakud. Hepatotsüüdid, mida stimuleerivad põletikueelsed tsütokiinid (sh TNF-, IL-1 ja IL-6), toodavad SAA-d suuremas koguses. Ühes uuringus tehti kindlaks, et SAA ületootmine võib esineda mitme põletikulise patoloogiaga seotud haiguse korral.

Sellised haigused hõlmavad pikaajalisi põletikke, sealhulgas kroonilisi infektsioone, nagu tuberkuloos, osteomüeliit, reumatoidartriit, põletikuline soolehaigus, pärilikud haigused ning hematoloogilised ja tahked kasvajad [80].

Väärib märkimist, et põletikueelsete tsütokiinide ületootmine soodustab suurenenud angiogeneesi, sidekoe sideainete lagunemise protsesse RA korral ja amüloidi aktiivsuse suurenemist, mis iseloomustavad tsütokiine pleiotroopsete vahendajatena [81].

3. Immuunsüsteemi aktiivsus AD ja RA korral

Krooniline süsteemne perifeerne põletik mõjutab AD-le iseloomulikke neurodegeneratiivseid protsesse.

Põletikuliste tsütokiinide nagu TNF-, IL-6, IL-1, transformeeriva kasvufaktori beeta (TGF-), IL-12 ja IL-18 aktiivsus on AD-s märgatav võrreldes tervete kontrollidega [82]. Ülalmainitud tsütokiine ja nende mõju uuritakse nii AD kui ka RA patogeneesis, kuna immuunsüsteemi ülereaktiivsus on nende häirete ühine tunnus.

Positiivse korrelatsiooni määramisel AD ja RA vahel tuleb märkida, et AD esinemissagedus on RA patsientidel palju suurem kui tervetel inimestel [83]. Eraldi uuringus täheldati kognitiivsete funktsioonide langust hilisemas elus inimestel, kes võitlesid artriitiliste haigustega, eriti RA-ga [84].

Süsteemse põletiku mõjusid on uuritud põletikuvastaste ravimite toime kaudu. Metotreksaat ja mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA-d), mis on tavalised RA-s kasutatavad ravimid, vähendavad AD-ga seotud dementsuse riski, eriti kui neid ravimeid manustatakse haiguse varajases staadiumis [85, 86].

On teada, et immuunsüsteemi üliaktiivsus on sild nende haiguste vahel; RA ja AD vahelise täpse korrelatsiooni kindlakstegemiseks on siiski vaja täiendavaid uuringuid. RA ja AD ühiseks tunnuseks on rakutsükli supressiooni geenide düsregulatsioon, mis omakorda aitab kaasa süsteemse põletiku esinemisele.

Uuringud näitavad, et põletikulised muutused mõjutavad patoloogiliste muutuste ilmnemist nii häirete puhul kui ka rakutsükli muutused on oluliselt vanusega reguleeritud [87].

Alzheimeri tõve kontekstis väidetakse, et süsteemne põletik mõjutab neurodegeneratiivsete muutuste ilmnemist [82]. Immuunsüsteemi aktiveerimine aitab kaasa kesknärvisüsteemi talitlushäirete tekkele. Pildikatsed näitavad aju mahu vähenemist ja patoloogilisi muutusi valgeaines [88].

Süsteemne põletik mõjutab ka vere piiratud jaotumist veresoontes, mis põhjustab piiratud hapnikuvarustuse tõttu aju talitlushäireid. Seetõttu võib eeldada, et tsirkuleeriva verevoolu muutused suurendavad dementsuse tekke riski [89].

Täheldati depressiooni ja AD põdevaid patsiente, põletikueelsete tsütokiinide, ägeda faasi valkude (APP), gamma-interferooni (IFN-), interleukiin 1 (IL-1), IL-6 ja TNF-i taseme tõusu. [90].Kirjanduse põhjal on väidetud, et MSPVA-d (mittesteroidsed põletikuvastased ravimid) pärsivad kiulise A teket, stimuleerides -sekretaasi.

Sellise tegevuse tulemusena transformeerub APP mitteamüloidogeense tee kaudu, mis viib amüloidogeensete vormide moodustumise vähenemiseni [91]. MSPVA-de kasutamise õiguspärasus AD korral on kindlaks tehtud mitmes uuringus. Viidi läbi metaanalüüs, mis hõlmas 16 kohordiuuringut, mis viidi läbi aastatel 1995–2016 ja milles osales 236 022 osalejat [92].

See näitas, et praegune või varasem MSPVA-de kasutamine oli märkimisväärselt seotud AD riski vähenemisega võrreldes nendega, kes MSPVA-sid ei kasutanud. Uuring näitab ka seoseid patsientide elukohaga (kaheksa uuringut vaadeldi Põhja-Ameerika populatsioone, kuus uuringut olid pärit Euroopa riikidest ja kaks uuringut keskendusid Aasia elanikkonnale).

Tähelepanuväärne on see, et selles uuringus on teadlased uurinud keskkonnateguri mõju. Autorid näitasid, et populatsioonipõhistes uuringutes seostati mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega kokkupuudet suurenenud AD riskiga. Selliseid seoseid keskkonnategurite olulisuse uuringus ei täheldatud. Uuring osutas mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega kokkupuute olulisele mõjule Euroopas.

Põhja-Ameerikas läbi viidud uuringutes täheldati mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega kokkupuute piirimõju ja Aasias läbi viidud uuringutes ei seostatud MSPVA-de kokkupuudet AD riski vähenemisega.

Praegused tõendid viitavad mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite mõjule AD riski vähenemisele, eriti suurte populatsioonipõhiste kohortuuringute korral. Autorid viitavad sellele, et on vaja palju suuremat uuringut, et õigustada ravimi annust ja MSPVA-de kokkupuute kestust [92]. Sarnaste metaanalüüside hulgas, mida uuringu autorid on analüüsinud, on ka Etminani jt poolt läbi viidud metaanalüüs.

Selle uuringu autorid teatavad positiivsest korrelatsioonist mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamise ja AD alguse vahel. Kuigi see hõlmab üheksat vaatlusuuringut, on vaja välja tuua mõned piirangud, mis on muu hulgas seotud konkreetse MSPVA kasutamise ja sellega AD riski vähendamisega [93].

Ühes uuringus hinnati naprokseeni väikeste annuste ohutust ja efektiivsust asümptomaatilise AD progresseerumise ärahoidmisel kognitiivse häirega riskirühma kuuluvatel isikutel. Selles kaheaastases uuringus osales 195 eakat (keskmine vanus 63 aastat), kellel oli positiivne perekonna ajalugu. AD. Patsiendid läbisid pildiuuringu, et välistada kognitiivsed häired.

Teadlased jagasid uuringus osalejad kahte rühma. Üks neist sai platseebot, teisele rühmale aga naprokseennaatriumi annuses 220 mg kaks korda päevas.

Uuringu alguses, 3, 12 ja 24 kuud, viidi läbi multimodaalne, neurosensoorne, kognitiivne pildistamine ja tserebrospinaalvedeliku biomarkerite hindamine. Inimesed, kes võtsid naprokseennaatriumi, kogesid kõrvaltoimeid.

Naproxendid ei vähenda AD progresseerumist. Veelgi enam, sekundaarsed analüüsid ei näidanud ravi olulist mõju tserebrospinaalvedeliku ega kognitiivse või neurosensoorse progresseeruva presümptomaatilise AD individuaalsetele biomarkeri näitajatele [94].

MSPVA-de efektiivsust AD korral uuriti naprokseeni ja tselekoksiibi näitel. See oli suur, mitu aastat kestnud randomiseeritud platseebokontrolliga kliiniline uuring. Uurijad jõudsid järeldusele, et mitte kõik ravimid ei saa viivitada AD teket täiskasvanutel, kelle perekonnas on esinenud dementsust [95]. Patsiendile sobiva ravi rakendamine sõltub sageli tema majanduslikust seisundist.

Eriti tähelepanuväärne on Moilna jt uuring [96]. Uuringu eesmärk oli välja selgitada seos sotsiaalmajandusliku staatuse (SES) ja haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega (DMARD) ravi viivituste vahel RA-patsientidel.

Uuringusse kaasati kokku 1209 RA patsienti, kellest 1159 said DMARD-ravi. Teadlased on SES-i hinnanud hariduse, ameti ja sissetulekute põhjal. Pärast esialgset analüüsi jagasid nad patsiendid tertsiilideks.

Teadlased hindasid haiguse tõsidust, mille määras haiguse aktiivsuse määr 28 liigeses. Nad määrasid liigesekahjustuse Sharpi skaala järgi käsitsi tehtud radiograafide põhjal ja füüsilise puude muudetud tervisehindamise küsimustiku (M-HAQ) põhjal.

Uurijad järeldavad, et madalama SES-iga patsientidel on DMARD-ravi alustamine pikem. Lisaks kogevad patsiendid, kes kogevad DMARD-ravi alustamist suuremat viivitust, kliiniliselt olulist liigesekahjustuse suurenemist [96].

AD ja RA vahelist seost uurisid Chou et al. [97]. Uuringu autorid analüüsisid meditsiinilisi ja farmaatsiaalaseid väiteid. Analüüsis võeti arvesse aastatel 2000–2007 äriliselt kindlustatud täiskasvanute andmeid. Andmete analüüsimise järel ilmnesid 325 inimesel AD sümptomid ja neil diagnoositi RA.

Uuringus võeti arvesse kaasuvate haiguste esinemist patsientidel, nagu koronaararterite haigus, diabeet, hüperlipideemia, hüpertensioon ja perifeersete veresoonte haigus. Tehti kindlaks, et üldine AD esinemissagedus RA-ga inimeste seas oli {{0}},79%, samas kui AD esinemissagedus RA-ga inimeste seas oli 0,11%.

Lisaks näidati, et kroonilised haigused, nagu koronaararterite haigus, diabeet ja veresoonkonnahaigused, suurendasid märkimisväärselt AD suhtelist riski RA-ga patsientide seas. Uuringu autorid analüüsisid lisaks RA all kannatavaid patsiente. Sel eesmärgil määrati AD levimus RA-ga patsientide seas pärast kokkupuudet erinevate RA-ravidega.

RA-s kasutatavad ravimid olid metotreksaat, prednisoon, sulfasalasiin, kolm TNF-i vastast ravimit (adalimumab, etanertsept ja infliksimab) ja CD20-vastane ravim (rituksimab). Uurijad jõudsid järeldusele, et TNF-i vastane ravi RA-s vähendas nende patsientide hulgas AD riski.

Kuigi teadlased on näidanud, et põletik on AD patoloogias tõenäoliselt oluline, tuleks selles suunas rohkem uurida [97].Ungprasert et al. [98] tegid sarnased järeldused ja osutasid suurenenud riskile RA all kannatavate dementsete patsientide tekkeks [98]. Uuringu autorid viitavad sellele, et AD ja RA vaheline korrelatsioon peaks olema seotud veresoonte haigustega.

Ülaltoodud monograafias osutavad autorid, et sellise seose võimalikuks seletuseks on RA põhjustatud ateroskleroos. Aterosklerootiline südame-veresoonkonna haigus on hästi tuntud dementsuse riskitegur [99].

Lisaks tuleneb RA-ga patsientide eelsoodumus ateroskleroosi tekkeks interakteeruvate tsütokiinide negatiivsest mõjust veresoonte endoteelirakkudele [100]. Väärib märkimist, et südame-veresoonkonna haigused on sagedamini autoimmuunsete põletikuliste haigustega patsientide seas [101]. .

Erilist huvi pakuvad Mendeli randomiseeritud kontrollitud uuringud, mis hindavad võimalikku seost AD ja RA vahel.

Uuringu autorid kasutasid avalikult kättesaadavaid uuringute kogumikke, mis koosnesid kolmeastmelistest transetnilistest, Euroopa-spetsiifilistest ja Aasiaspetsiifilistest genoomi hõlmavate assotsiatsiooniuuringute (GWAS) metaanalüüsidest, milles hinnati 10 miljonit ühe nukleotiidi polümorfismi (SNP) 29 880 RA juhtumil. ja 73 758 säritustena määratud juhtelementi.

Teadlased kasutasid Mendeli randomiseerimist (MR), mis kasutab instrumentaalsete muutujatena geneetilisi variante. Selle kasutamine hindab seost riskiteguri või kokkupuute ja selle vahel, kas tulemus on kooskõlas põhjusliku mõjuga. Analüüs on pühendatud uuringutele, mille puhul on raske mõõta kokkupuudet ja tulemust samas inimrühmas.

Uuringu eesmärk oli kahe uuringu MR-analüüsi abil kindlaks teha, kas RA on põhjuslikult seotud AD-ga. Selles uuringus näitasid Bae ja Lee [102] olulist põhjuslikku seost RA ja AD vahel. Teadlased viitavad sellele, et uuringul on mõned piirangud.

Esiteks on geneetilistel variantidel RA-le väike mõju ja on vaja katsetada suure hulga inimestega. Lisaks tehti tööd Euroopa elanikkonnaga. See on ebatäpne fakt, kuna AD ja RA suhe võib olla seotud etnilise päritoluga. Seetõttu arvavad autorid, et on vaja läbi viia mitmekesises õpperühmas nutikaid teadmisi. [102].

Teised teadlased on märkinud, et ravimteraapia reumavastaste ravimitega vähendab dementsuse riski [103]. Teadlased täheldasid cDMARD-kasutajatel dementsuse riski vähenemist võrreldes nendega, kes selliseid ravimeid ei kasutanud. Lisaks vähenes pärast ravimite kasutamist cDMARD-i kasutavatel inimestel dementsuse risk. Tugevaim efekt saavutati MTX (metotreksaadi) kasutamisega.

Dementsuse risk oli {{0}},5%, 1,6% 5 aasta pärast ja 1,5% 3,0% 15 aasta pärast. Teadlaste saadud tulemused on kooskõlas hinnangulise dementsuse esinemissagedusega Ühendkuningriigis 2013. aastal, mis oli 1,3%.

Vaatamata tulemustele viitavad uuringu autorid mõningatele piirangutele. Uuringus osalesid inimesed, kes kannatasid kaasuvate haiguste all, sealhulgas südame-veresoonkonna haigused, müokardiinfarkt, kongelik südamepuudulikkus, perifeersete veresoonte haigus, interstitsiaalne kopsuhaigus, aneemia ja osteoporoos. Enne RA-ravi alustamist võtsid patsiendid antihüpertensiivseid ravimeid, analgeetikume, statiine või prootonpumba inhibiitoreid. [103].

Üks uusimaid 2020. aastal läbi viidud uuringuid kinnitab ülalnimetatud leide ja osutab lisaks TNF-vastaste ravimite potentsiaalsele kaitsvale toimele RA-ga patsientidel [104]. See uuring viidi läbi 56 miljonil täiskasvanul Ameerika Ühendriikides ja see näitas positiivset korrelatsiooni AD ja RA vahel ning madalamat AD riski patsientidel, kes võtsid etanertsepti, adalimumabi või infliksimabi.

Uuringu autorid märgivad, et ülalmainitud bioloogilised ravimid on ajju halvasti jaotunud ning süsteemselt toimides takistavad TNF-i sisenemist ajju ja seega dementsuse riski.

Tänu sellele uuringule on hinnanguliselt võimalik RA ravi TNF-i inhibiitoritega ära hoida umbes 4.0% AD juhtudest (0,21 miljonit) [104]. AD ja RA vahelised seosed olid uurisid McGeer ja teised [105].

Ülevaatamiseks kasutati seitseteist epidemioloogilist uuringut üheksast riigist. Kõik need uuringud jõudsid järeldusele, et artriit on AD ilmnemise eelsoodumus.

Analüüs hõlmas ka uuringuid, milles jõuti järeldusele põletikuvastase ravimiravi positiivse tähtsuse kohta AD-s. Kasutades statistilisi metaanalüüsi meetodeid, hindasid teadlased RA-ga patsientidel ja põletikuvastaste ravimite AD tekke riski võrreldes üldpopulatsiooniga.

Seitse juhtumi-kontrolluuringut artriidiga kui riskiteguriga andsid tõenäosuste suhteks 0,556 (p < 0001), samas kui neli juhtumikontrolli uuringut steroididega andsid tõenäosuse suhte 0,656-st (p=0,049). Kolm mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite juhtumikontrolli uuringut andsid koefitsiendiks 0,496 (p=0,0002).

Kui MSPVA-d ja steroidid kombineeriti ühte põletikuvastaste ravimite kategooriasse, oli tõenäosussuhe 0,556 (p < 0,0001). Seetõttu kinnitas uuring AD põletikuvastaste ravimite kaitsva toime hüpoteesi paikapidavust. Siiski väidavad teadlased, et selle hüpoteesi põhjalikuks kontrollimiseks on vaja kliinilisi uuringuid [105].

For more information:1950477648nn@gmail.com