Koagulatsioon, proteaasiga aktiveeritud retseptorid ja diabeetiline neeruhaigus: õppetunnid ENOS-i puudulikkusega hiirtelt
Feb 02, 2024
PAR1 ja PAR2 topeltblokaad vähendatud eNOS-iga diabeetilistel hiirtel
Oleme näidanud, et PAR1 ja PAR2 aitavad kaasa DKD patogeneesile (Mitsui et al. 2020). Selles uuringus kasutati DKD mudelina isaseid I tüüpi diabeediga Akita hiiri, kes olid heterosügootsed eNOS-i suhtes (Ins2Akita/+; eNOS+/-). Neid hiiri raviti vehiikuliga, PAR1 antagonistiga (E5555, 60 mg/kg/päevas), PAR2 antagonistiga (FSLLRY, 3 mg/kg/päevas) või E5555 + FSLLRY-ga 4 nädalat. Ainuüksi PAR1 või PAR2 antagonisti manustamine nõrgendas glomerulaarkahjustusi, näiteks mesangiaalset laienemist ja kollageeni IV ladestumist, võrreldes kandja manustamisega. Täheldati nii PAR1 kui ka PAR2 inhibeerimise sünergistlikku terapeutilist toimet ning uriini albumiini ja kreatiniini suhe vähenes oluliselt, kui nii PAR1 kui ka PAR2 blokeeriti E5555 +
Wecistanche'i tugiteenus - Hiina suurim tsistanšeksportija:
E-post:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Lisateabe saamiseks ostke:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-pood
25% EHHINAKOSIIDI JA 9% AKTEOSIIDI NEERUTUNGIMISEKS LOODUSLIKU ORGAANILISE TASTANHEKSTRAKTI SAAMISEKS KLIKI SIIA
FSLLRY võrreldes sõiduki administratsiooniga. Lisaks leevendas PAR1 ja PAR2 kahekordne blokaad E5555 + FSLLRY poolt sünergistlikult histoloogilisi vigastusi, sealhulgas mesangiaalset laienemist, glomerulaarset makrofaagide infiltratsiooni ja IV tüüpi kollageeni ladestumist. Samuti vähenesid põletiku ja fibroosiga seotud geenide ekspressioonitasemed neerudes (tabel 1).
Keskendusime PAR1 ja PAR2 agonistide põletikku soodustavale toimele inimese endoteelirakkudele (Mitsui et al. 2020). Tulemused näitasid, et stimuleerimine nii PAR1 kui ka PAR2 agonistidega suurendas sünergistlikult MCP1 ja PAI1 mRNA ekspressioonitasemeid. PAR1 agonisti toime blokeeris NF-κB inhibiitor, PAR2 agonisti toime aga NF-KB ja MAPK inhibiitoritega. PAR1 ja PAR2 aitavad ühiselt kaasa veresoonte põletikule ja DKD-le erinevate signaaliradade kaudu (joonis 3).
Wecistanche'i tugiteenus - Hiina suurim tsistanšeksportija:
E-post:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Lisateabe saamiseks ostke:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
25% EHHINAKOSIIDI JA 9% AKTEOSIIDI NEERUTUNGIMISEKS LOODUSLIKU ORGAANILISE TASTANHEKSTRAKTI SAAMISEKS KLIKI SIIA
Järeldus
Selles ülevaates keskendusime koagulatsiooniproteaasi-PAR raja ja eNOS-i puudulikkuse vahelisele seosele diabeetilistel hiirtel. Madal eNOS-i tootmine on seotud hüperkoagulatsiooni ja suurenenud PAR-signalisatsiooniga, mis on DKD-s kahjulikud. Need leiud võivad viidata nende patoloogilisele rollile DKD kaugelearenenud või hilisemas faasis (nt neerupuudulikkuse ja/või massilise proteinuuriaga). Suukaudseid FXa inhibiitoreid kasutatakse laialdaselt tromboosi ennetamiseks (Patel et al. 2011; Robertson jt 2015). Nende kasutamine DKD ravis on paljutõotav võimalus. Veelgi enam, mõningaid PAR1 antagoniste, sealhulgas atopaksari ja vorapaksaari, saab kasutada trombotsüütidevastases ravis ägeda koronaarsündroomi ärahoidmiseks (Goto jt 2010; Tricoci jt 2012). Lisaks on tehtud märkimisväärseid edusamme PAR2 antagonistide väljatöötamisel (Lim jt 2013; Cheng jt 2017; Jiang jt 2018) ning need võivad olla uudsed ravivõimalused DKD-ga patsientide raviks.
Tänuavaldused
Seda uuringut toetas Gonryo meditsiinifond. Täname Editage'i (https://www. editage.com) ingliskeelse toimetamise eest. Huvide konflikt Autorid ei deklareeri huvide konflikti.
Viited
Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013)
Neeruhaigus ja suurenenud suremusrisk II tüüpi diabeedi korral. J. Am. Soc. Nephrol., 24, 302-308. Azushima, K., Gurley, SB ja Coffman, TM (2018)
Diabeetilise nefropaatia modelleerimine hiirtel. Nat. Rev. Nephrol., 14, 48-56. Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki, M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA , Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., et al. (2009) Diabeetilise nefropaatia hiiremudelid. J. Am. Soc. Nephrol., 20, 2503-2512.
Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) Proteaasiga aktiveeritud retseptori 2 koefaktorist ja faktorist X sõltuv aktiveerimine VIIa faktori poolt. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 5255-5260. Chen, D. ja Dorling, A. (2009)
Trombiini kriitilised rollid ägeda ja kroonilise põletiku korral. J. Thromb. Haemost., 7 Suppl 1, 122-126. Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) Endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi aktiivsuse paranemine pidurdab diabeetilise nefropaatia progresseerumist db/db hiirtel. Kidney Int.
82, 1176-1183. Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P. jt. (2017) Struktuurne ülevaade proteaasiga aktiveeritud retseptori 2 allosteerilisest modulatsioonist. Nature, 545, 112-115.
