Teadusuuringud Cistanche Derticola MA ekstraktide toimemehhanismide osas osteoporoosi ennetamisel ⅱ
Mar 14, 2025
2. Klassikalised signaaliülekandeteed, mis on seotud luude metabolismis osteoporoosis
Osteoporoosi iseloomustab peamiselt luude kadu ja luude mikroarhitektuuri halvenemine. Osteoklastid, luu maatriksi lagundamise eest vastutavad primaarsed rakud, mängivad olulist rolli osteoporoosi järkjärgulisel progresseerumisel, kui nende funktsioon muutub ebanormaalseks. Luukude säilitab oma mehaanilise tugevuse ja enese parandamise võime pideva ümberehitusprotsessi kaudu, milles osteoklastid resorbeeruvad vana luu, millele järgnevad osteoblastid, mis moodustavad selle asendamiseks uut luu. Luu resorptsioon kestab tavaliselt umbes4–6 nädalat, samal ajal kui luu moodustumine nõuab umbes4–6 kuud. Tervislikes tingimustes on luu resorptsiooni ja moodustumise tasakaal tihedalt reguleeritud ja kriitiline normaalse luutiheduse ja mineraalainete homöostaasi säilitamiseks [49-50]. Kuid osteoporoosi korral on see tasakaal häiritud, mille tulemuseks on nõrgenenud osteoblasti funktsioon ja tugevdatud osteoklastide aktiivsus. Järelikult ei suuda luude moodustumine sammu pidada luu resorptsiooni tempoga, mis põhjustab luumassi vähenemist ja skeleti suurenenud nõrkust [51]. Osteoporoosi areng on tihedalt seotud luude metabolismi tasakaalustamatusega ja hõlmab mitmeid klassikalisi signaaliülekandeteesid, sealhulgas tuumafaktori kappa-b (Rank)/RANK-ligandi (RANK), Wnt/--kateniini, luude morfogeneetiliste munade vastu osteoprotegeriini (OPG)/retseptori aktivaatorit DecapenApsion, WNT/-kateniin, luu morfogeen-valkude vastu. Siil-, Notchi ja kemokiini signaaliülekandeteed.
Taimsed tsistanche toidulisandid luu resorptsiooni soodustamiseks
2.1 OPG/RANK/RANKL signaaliülekandetee
OPG/RANK/RANKL -i signaalimisrada on luude homöostaasis üks ulatuslikumalt uuritud radu ning soodustab tõhusalt osteoklastide diferentseerumist ja aktiivsust [{52-53]. Pärast osteotsüütide sekreteerimist seostub RANKL oma spetsiifilise retseptoriga, Rank, osteoklastidega, suurendades nende diferentseerumist ja aktiveerimist [54]. Peamiselt osteoblastide toodetud peibutusretseptor OPG konkureerib osteoklastide diferentseerumise negatiivseks reguleerimiseks [55]. Sidumisel moodustavad RANKL ja RANK trimer, mis värbab kasvaja nekroosifaktori retseptoriga seotud teguri 6 (TRAF -6). TRAF -6 reguleerib osteoklasti küpsemist, diferentseerumist või apoptoosi, aktiveerides aktiveeritud B-rakkude (NF-κB) tuumafaktori kappa-valguse ahela (NF-κB) kaudu inhibiitori-κB kinaaside ja NF-indutseeriva kinaasi kaudu [56]. TRAF -6 saab aktiveerida ka Cellular SRC (C-SRC), mis stimuleerib fosfatidüülinositool 3- kinaasi (PI3K). PI3K aktiveerib proteiinkinaasi B (Akt seriin/treoniini kinaas), mis seejärel reguleerib osteoklastide diferentseerumist [57].
Veelgi enam, RANKL/RANK interaktsioon aktiveerib mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (MAPK) signaaliülekandetee rakuväliste signaalireguleeritud kinaaside 1 ja 2 (ERK1/2), C-Jun N-terminaalse kinaasi (JNK) või p38Mapk [{9}}] kaudu. MAPK rada aktiveerib selliseid transkriptsioonifaktoreid nagu C-FOS, aktivaatori valk 1 (AP -1) ja aktiveeritud T-rakkude tsütoplasmaatilise 1 (NFATC1) tuumafaktor, mis omakorda reguleerivad maatriksi metalloproteinaaside ekspressiooni (MMP) [60-aastaseks]. Värsked uuringud on näidanud, et valgu fosfataas 2A soodustab RANKL ekspressiooni [61]. Lisaks on leutsiini rikas korduvat G-valguga seotud retseptorit 4 (LGR4) tuvastatud RANKL-i teise retseptorina, mis on konkurentsivõimeliselt seondudes RANKL-iga ja pärssides klassikalist RANKL/RANK-i signaaliülekande rada osteoklastide diferentseerumise ajal [62].
2.2 Wnt/ -ATENIN -SIGNAAVI RAHE
WNT signaalimisrada hõlmab nii kanoonilisi kui ka mittekanoonilisi radu, mille hulgas on kanooniline Wnt signaalimisrada osutunud eriti olulise rolli luude ümberehitamisel osteoblastide poolt [63]. Osteoblastides seostuvad Wnt valgud madala tihedusega lipoproteiini retseptoriga seotud valgu 5/6 (LRP5/6) ja osteoblasti membraani hõõrdunud retseptoritega, soodustades rakusisese-kateniini stabiliseerumist [64]. -Kateniin võib seejärel ümber liikuda tuumasse, kus see reguleerib Runt-ga seotud transkriptsioonifaktori 2 (RUNX2) ekspressiooni, mis on peamine osteoblastispetsiifiline transkriptsioonifaktor, mõjutades sellega osteoblasti aktiivsust [65]. Lisaks soodustab Wnt/ - -kateniini signaalimisrada mesenhümaalsete tüvirakkude (MSC) diferentseerumist osteoblastideks ja hoiab ära nende diferentseerumise adipotsüütideks või osteoklastiteks [66]. Kateniini akumuleerumine hõlbustab ka MSC -de osteogeenset diferentseerumist [67]. Sellisena võib Wnt/ -deniini signaaliülekande rada olla osteoporoosi kriitiline terapeutiline sihtmärk.
2.3 BMP-SMAD signaalimisrada
Luude morfogeneetilised valgud (BMP) on muutuva kasvufaktori-beeta (TGF-) superperekonna olulised liikmed, kusjuures BMP2, 4, 7 ja 9 mängivad Osteoblasti diferentseerumisel üliolulist rolli [68]. BMP -d seostuvad rakumembraani spetsiifiliste retseptoritega, põhjustades allavoolu Smad valkude fosforüülimist, mis seejärel aktiveerivad transkriptsioonifaktorid nagu Runx2 ja osterix. TGF-signaalirada suurendab BMP-indutseeritud luude moodustumist, suurendades BMP ekspressiooni. Luu resorptsioon kutsub esile osteoblasti värbamise TGF - 1 kontsentratsiooni gradiendi mõjul [69]. BMP -2 signaalimisrada soodustab peamiselt MSC -de vohamist ja nende spetsialiseerunud diferentseerumist osteoblastideks, tagades sellega luukoe paranemise [70].
2.4 Hedgehogi signaaliülekandetee
Siil signaaliülekande rada koosneb siili ligandidest (IHH, SHH, DHH), retseptoritest (lappitud, SMO (sujuv)) ja rakusisestest signaalimolekulidest (nt, GLI oncogenes) [71]. Sildirada soodustab MSC diferentseerumist osteoblastideks ja hoiab ära nende diferentseerumise adipotsüütideks, reguleerides Runx2 ekspressiooni, leevendades seeläbi vanusega seotud vähenemist osteoblastide arvu ja luude kaotuse korral [72]. See rada suurendab ka Osterix (OSX) ekspressiooni, mis on osteoblasti küpsemiseks hädavajalik transkriptsioonifaktor [73].
2.5 Notchi signaaliülekande rada
Notchi signaaliülekandetee roll luu metabolismis on endiselt vaieldav. Uuringud on näidanud, et sakilised ja delta-sarnased Notchi ligandid võivad seostuda Notchi retseptoritega ja soodustada Notchi rakusisese domeeni tuuma translokatsiooni, hõlbustades sellega osteoblastide diferentseerumist in vitro [74]. Kuid mõned uuringud näitavad, et Notch Homolog 1 (Notch1) pärsib osteoklastogeneesi, samas kui Notch2 suurendab osteoklastide diferentseerumist [75]. Seetõttu nõuab Notchi signaaliülekande raja roll luude ümberehitamisel täiendavat selgitust.
2.6 MAPK signaaliülekandetee
Mitogeeniga aktiveeritud proteiinkinaasi (MAPK) signaaliülekandetee on kogu bioloogilise evolutsiooni vältel väga konserveerunud ja on laialdaselt seotud erinevates füsioloogilistes ja patoloogilistes protsessides [76]. Eukarüootsetes rakkudes on mitmeid MAPK rada, et reguleerida selliseid eluaktiivsusi nagu geeniekspressioon, programmeeritud rakusurm ja rakkude diferentseerumine [77]. Nende hulgas on P38, ERK1/2 ja JNK -d kõige põhjalikumalt uuritud MAPK rajad. Nad edastavad signaalid allavoolu RankL -i, mis seostub auastme retseptoriga, et aktiveerida transkriptsioonifaktor AP -1, levitades veelgi signaaliülekande rada [78].
2.7 Luu metabolismiga seotud signaalimisradade seos
Need signaalimisteed reguleerivad luude moodustumise ja resorptsiooni vahelist tasakaalu. Nende omavahelisi seoseid on illustreeritud joonisel 1 ja nende düsregulatsioon on osteoporoosi aluseks olev peamine mehhanism. Nende radade suunatud ravimite väljatöötamine ja regulatiivsed strateegiad on muutumas osteoporoosiravi oluliseks suundaks.
3.Tsistanche derticolaosteoporoosivastastes toimetes
Uuringud on näidanud, etTsistanche derticolaEkstraktil (CDE) on terapeutiline mõju osteoporoosile, mõjutades peamiselt osteoblastide ja osteoklastide aktiivsust, leevendades seeläbi osteoporoosi sümptomeid [79].Tsistanche derticolaja selle aktiivsed komponendid näitavad osteoporoosi ennetamise ja raviks erinevate mehhanismide kaudu, sealhulgas östrogeeni jäljendamist aeglasele postmenopausi luukaotusele, soodustades osteoblasti aktiivsust ja suurendades mineraalide sadestumist, pakkudes antioksüdantset kaitset, et vähendada oksüdatiivset stressikahjustust luurakkudesse, ja reguleerivad selliseid signaalimisteesid, mis on seotud selliste kollase metaliga, ja reguleerivad selliseid kondide peamisi signaalide signaalimisteesid, mis käsitlevad peamisi signaalide signaalide signaalide signaalisid ja reguleerides keemilisi signaalide signaalide signaalide signaalide signaalide signaalide signaalimisse. Pi3k/ akt, wnt/ -catenin ja mapk [80-82]. Need kombineeritud mõjud mitte ainult ei pärsi osteoklastide moodustumist ja aktiivsust, vaid soodustavad ka uut luude moodustumist, parandades luude mikroarhitektuuri ja tugevust. Mehhanismid on kokku võetud tabelis 3. Seetõttu peetakse CDE-d paljutõotavaks looduslikuks ühendiks osteoporoosivastase ravi jaoks.
Kuid CDE-i-osteoporoosivastase toime praegustel uuringutel puuduvad mitme väljakutse tõttu piisavad kliiniliste uuringute andmed. Esiteks uurigeTsistanche derticolaOn traditsiooniliselt keskendunud oma neerude toniseerivatele ja Yangi tugevdavatele omadustele traditsioonilises Hiina meditsiinis ning kaasaegsed meditsiinilised uuringud osteoporoosi rolli kohta algab suhteliselt hilja, jättes alusuuringud vähearenenud. Teiseks piirab kliiniliste uuringute kõrge hind koos ravimtaimede turu suhteliselt madala tootlusega teadusuuringute rahalist tuge. Lisaks peavad traditsioonilise Hiina meditsiini kliinilised uuringud järgima tänapäevaseid meditsiinistandardeid, kuid ravimtaimede keerukuse keerukus koos mittetäielike eeskirjade ja standarditega on olulised tõkked. Rahvusvahelise koostöö puudumine piirab veelgi uurimisressursse ja tehnilist tuge.
Lisaks ei ole CDE neeldumine, jaotus, ainevahetus ja eritumise (ADME) protsessid veel täielikult mõistetavad. Olemasolevad uuringud näitavad, et selle fenüületanoidsed glükosiidid ja polüsahhariidid imenduvad peamiselt soolestiku kaudu, mis on jaotatud sellisteks elunditesse nagu maksa, neerud ja luud, metaboliseerub maksas ja soolestikus ning eritub lõpuks läbi uriini ja väljaheite [83-85]. ADDE protsessi ja selle seose farmakoloogiliste mõjudega edasiseks selgitamiseks on vaja edasisi uuringuid.
