Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

MV Blagosklonny*,1

Slaavi folklooris oli Koschei Surematu kondine, kõhn ja kõhn. Kas tema seisundi põhjustas tõsine kalorite piiramine (CR)? CR deaktiveerib rapamütsiini raja sihtmärgi ja aeglustabvananemine. Kuid raske CR eluiga pikendavat mõju piirab nälg. Mis siis, kui Koschei omaVananemisvastanevalem sisaldas rapamütsiini? Ja rapamütsiini (või mõnda muud rapaloogi) kombineeriti üldkasutatavate ravimitega, nagu metformiin, aspiriin, propranolool, angiotensiin II retseptori blokaatorid ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid.

Rakusurm ja -haigused (2014) 5, e1552; doi:10.1038/cddis.2014.520; avaldati Internetis 4. detsembril 2014

Cistanche on vananemisvastase toimega

Faktid

Kalorite piirang deaktiveerib mTOR-i ja pikendab eluiga

Rapamütsiin hoiab ära rasvumise ja pikendab eluiga

Muinasjuttudes olid pikaealised kangelased kõhnad, saledad ja kondised

Avatud küsimused

Kas nende kõhnus ja pikaealisus olid tingitud mTOR-i geneetilisest pärssimisest?

Kas rapamütsiiniga on võimalik saavutada kõhnust ja pikaealisust?

Kuidas ühendada viis kliiniliselt kättesaadavatVananemisvastanekaloripiiranguga ravimid?

Surmatu Koschei (vurmakas vene, poola ja ukraina muinasjuttudes) oli surematu, tugev, kondine ja kõhn (joonis 1). Kas see oli tema kirg nende noore printsessi Vassilisa vastu, kes muutis ta surematuks? Kas ta kaotas oma traagilise armastuse tõttu isu? Või võttis ta salaja rapaloogi, näiteks rapamüiini (siroliimus), temsiroliimust, everoliimust ja deforoliimust. Ja kas Koscheile oli kasu heasoovlikust glükoositalumatusest? Või vastupidi, oli ta insuliini ülitundlik? Siin on mõned vastused ja järgnevad küsimused.

Rapamütsiin hoiab ära rasvumise

Suure rasvasisaldusega dieedil olevatel hiirtel vähendab rapamütsiin rasvumist ja hoiab ära kehakaalu tõusu.1–4 Rottidel vähendas rapamütsiin (3 korda nädalas) vanusega seotud kehakaalu tõusu.5 Samuti vähendab krooniline (igapäevane) ravi rapamütsiiniga rasvumine ja kehakaal.6,7 (Mõnede tüvede puhul seostati kroonilist igapäevast ravi insuliiniresistentsusega (IR), kuid sellest viimasest lähemalt). Inimestel vähendab rapamütsiin rasvarakkude (adipotsüütide) suurust ja kehakaalu.5 Inimestel on neerusiirdamine seotud kaalutõusuga, mida rapamütsiin hoiab ära.8 Seega võib rapamütsiin vähemalt suurtes annustes kaalu langetada. hiirtel, rottidel ja inimestel. Kuid Koschei oli ebatavaliselt kõhn ja puuduvad andmed, et rapamütsiin võib põhjustada nii tõsist kaalukaotust.

Kuidas rapamütsiin ennetab rasvumist

a. Rapamütsiin suurendab lüpolüüsi, vabastades rasvkoest rasvhappeid.9–12

b. Rapamütsiin takistab lipoproteiinide sisenemist kudedesse.6

c. Rapamütsiin vähendab insuliini sekretsiooni, vältides seega insuliini põhjustatud rasvumist.13

d. Rapamütsiin takistab adipotsüütide diferentseerumist.10,14–16

Rapamütsiin suurendab lipolüüsi ja väheneb, mis võib põhjustada hüperlipideemiat (vt skeemi 2 in17). Hüperlipideemia (või düslipideemia) on rapamütsiini ja eviroliimuse suurte annustega ravi biomarker.9 Rapalog-indutseeritud düslipideemia on terapeutilise toime hea tunnus. Tegelikult takistab rapamütsiin ateroskleroosi.18–20

Hüperlipideemia on kiiresti pöörduv.21 Lõpuks kaob hüperlipideemia vaatamata rapamütsiini kroonilisele kasutamisele.22 Tähelepanuväärne on, et hüperlipideemiat võivad lipiidide taset langetavad ravimid vähendada, nagu on näidatud neerutransplantaadiga patsientidel, kes said rapamütsiini.23

Rasvhappeid põletavad lihased (eriti füüsilise koormuse ajal) ja need lisatakse maksa kaudu lipoproteiinidesse.

Võime oletada, et heatahtlikku düslipideemiat saab vähendada järgmiselt:

a. Füüsiline treening (lihas põletab lipiide).

b. Kalorite piirang.

Neid kahte ennustust tuleb testida.

mTOR põhjustab rasvumist ja infrapunakiirgust. Imetajate rapamütsiini (mTOR) sihtmärk on toitainete tundlikkusrada.24–31

Toitained nagu glükoos, aminohapped ja rasvhapped aktiveerivad mTOR-i ja suurendavad ka insuliini, mis samuti aktiveerib mTOR-i.

Rasvkoes soodustab mTOR adipotsüütide diferentseerumist ja hüpertroofiat, suurendab lipogeneesi (triglütseriidide süntees) ja vähendab lipolüüsi (triglütseriidide hüdrolüüs), mis põhjustab rasvade akumuleerumist või rasvumist. Nõiaringis aktiveerib rasvumine mTOR.32,33

Üleaktiveerimise piiramiseks blokeerib mTOR insuliini signaaliülekande, põhjustades IR.34–39 Rapamütsiin ja kalorite piiramine (CR) võivad IR-i tagasi pöörata.32,34,40–49 Näiteks tervetel meestel aktiveerib aminohapete infusioon mTOR-i, põhjustades IR-i. 44,46 6 mg rapamütsiini manustamine enne aminohappeid hoiab ära IR-i.46 Märkimisväärne on see, et IR ja metaboolne sündroom on multifaktoriaalsed.50–61

Valesti mõistetud mõju: heatahtlik IR

Kõige levinum argument rapamütsiini vastu on see, et see põhjustab IR-i. Millegipärast on see ainus kuulujutt, mida paljud teadlased rapamütsiini kohta kuulsid. Tegelikult täheldati glükoositalumatust ja IR-d mõne näriliste tüve puhul, keda raviti iga päev suurte rapamütsiini annustega.2,62–64 Siiski ei olnud see loomade tervisele kahjulik. Seevastu IR-d seostati kaalulanguse ja / või pikendatud elueaga. Lisaks, erinevalt C57BL/6 hiirtest,64 geneetiliselt heterogeenset rapamütsiini dieedil olnud HET3 hiirt olid glükoositalumatud, kuid insuliinitundlikud.65 Irooniline, kuigi usuvad, et rapamütsiin on ohtlik, ei tea enamik teadlasi erinevust glükoositalumatuse ja IR vahel. Nad teavad veelgi vähem klassikalistest suurejoonelise glükoositalumatuse ja IR-i tingimustest. Claude Bernard (19. sajand) kirjeldas, et nälgimise ajal areneb inimestel ja koertel välja pöörduv nälgimine-diabeet.66 Kui nälginud loom (või inimene) tarbib suhkrut, ilmub see suhkur uriini, sundides vett järgnema (polüuuria). Sõna "diabeet" tähendab suurenenud uriinikogust (polüuuria). Ja "Mellitus" tähendab magusat. Seda magusat maitset olid uriinis märganud juba vanad kreeklased. Seega kaasneb nälgimisega suhkurtõve kõige kindlam sümptom. See on pöörduv seisund näljahädaga toimetulekuks.

Miks nälgimist väljendab heatahtlik pseudodiabeet?

Paastumise ajal suureneb lipolüüs, pakkudes perifeersete kudede jaoks kütust (vabu rasvhappeid ja glütserooli). Aju sõltub glükoosist (ja ketoonidest). Maksas muundatakse aminohapped glükoosiks (glükoneogenees) ja rasvhapped ketoonideks. Aju glükoosi säästmiseks inhibeeritakse insuliini sekretsiooni ja perifeersed kuded muutuvad insuliiniresistentseks. Madal insuliinitase ja IR avalduvad glükoositalumatusena: kui nälginud inimene tarbib glükoosi, siis see kudedes ei metaboliseeru, selle tase veres tõusis ja glükoosi ilmub uriini. Samuti toodab maks lipiididest ketoone (aju toitmiseks). Ketoonide tootmine on I tüüpi diabeedi tunnus. Nälgimisest põhjustatud pseudodiabeet on heasoovlik, kuna seda seostatakse inhibeeritud mTOR-iga.67 Seevastu tänapäeval seostatakse IR-d (nagu me seda teame) rasvumisega ja põhjustab II tüüpi diabeeti.40,13 Seda kahjulikku IR-d seostatakse üle -mTOR-i aktiveerimine javananemine(Joonis 2).

Kalorite piirang

CR pikendab paljude liikide eluiga alates ussidest kuni imetajateni.11,28,68–81 CR ennetab vanusega seotud haigusi, sealhulgas vähki ja sarkopeeniat.82–84 Kui mõõdukas CR suurendab insuliinitundlikkust, siis raske CR põhjustab IR-i märke.85 Inimeste seas, kes olid praktiseerinud rasket CR-i, ilmnes 40 protsendil CR-i isikutest „diabeedilaadne” glükoositalumatus.85 Teoreetiliselt oleks nälgimine tervisele kasulik, kuid ei saa kesta piisavalt kaua ilmselgel põhjusel – näljasurm. Kuid rapamütsiini suured annused võivad jäljendada tõsist CR-i ilma tegeliku toitainepuuduseta, mistõttu puuduvad nälgimise kahjulikud mõjud.

Koscheid ei nälginud

Kindlasti ei jäänud Koschei nälga. Ta oli lihav ja tugev ning see ei sobi kokku nälgimisega. Paastumine, mis väljendub "diabeedis" (suhkur uriinis), ei saa kesta liiga kaua, et pikendada eluiga, kuid rapamütsiin võib seda teha. Ja kuna rapamütsiin ei vähenda toidutarbimist, võib see oluliselt pikendada eluiga, vältides samal ajal rasvumist. Oluline on see, et rapamütsiin suurendab skeletilihaste ja luude massi.{0}} Arvestades, et Koschei oli surmatu, terve, tugev (lihaseline) ja kondine, kasutas ta võib-olla CR-i jäljendajaid, nagu rapamütsiini, mitte raske CR-i.

Rapamycin Plus Mõõdukas CR

Kuna rapamütsiin inhibeerib mTOR-i, kuid mitte toidutarbimist, pikendab rapamütsiin eeldatavasti ebaproportsionaalselt eluiga võrreldes selle mõõduka mõjuga kehakaalule. Näiteks madalate annuste ja sagedusega, mis ei põhjusta infrapunakiirgust ega muid metaboolseid muutusi, pikendab rapamütsiin siiski hiirte eluiga.87 Nagu me arutasime, suurendab äge ravi rapamütsiiniga insuliinitundlikkust. Impulssravi (vahelduv) rapamütsiiniga (kas kord nädalas või üle nädala või vahelduvad lühikesed kuurid) pikendab eluiga 88–93, säilitades samal ajal insuliinitundlikkuse.87 Rasvasisaldusega dieediga C57BL/6 hiirtel iganädalane rapamütsiin 22 nädalat paranes metaboolne ja immuunstatus. Rapamütsiiniga ravitud hiired olid kõhnemad ja kaitstud IR eest ning mTORC2 aktiivsus oli puutumatu.4 Seega võib rapamütsiini eluea pikenemist seostada kas IR või insuliini sensibiliseerimisega, sõltuvalt annusest ja manustamissagedusest. Eluea pikenemine ja vähivastane toime oli tuvastatav madala sagedusega manustamisel, kui täheldati vähest mõju kehakaalule. Ometi oli Koschei erakordselt kõhn. Võime kaaluda kahte stsenaariumi. Esiteks võib ta kasutada väga suuri rapamütsiini annuseid, et arendada välja näljataoline diabeet, millele võib järgneda kaalulangus. (Märkus: kaalulangus on I tüüpi diabeedi sümptom). Kuigi rapamütsiini suured kroonilised annused põhjustavad mõnede hiirte tüvede puhul IR-d, ei saavutanud see IR täielikku "pseudodiabeedi" ulatust. Teise stsenaariumi kohaselt kombineeris Koschei rapamütsiini standardse CR-ga (mitte nälgimisega). Võime eeldada, et see pikendab eluiga ja eemaldab rasvkoe. Kooskõlas teise stsenaariumiga oli Koschei ahne, seega lisati rapamütsiinile loomulikult CR. Ja ta ei tohiks kogeda diabeetilist polüuureat, sest ta ei söönud maiustusi ega suhkrut, vaid tema dieet koosnes väikesest kogusest lihast (inimene), kalast (merineitsi) ja värsketest köögiviljadest (nõges).

Taaskord Benevolent IR-is

Seevastu nälgimise / rapamütsiini poolt indutseeritud IR on seotud inhibeeritud mTOR-iga (joonis 1). Kõigis loommudelites on IR koos madala mTOR-iga seotud tervise ja eluea pikenemisega.67 Kas heasoovlik IR ja pseudodiabeet on rapamütsiinravi eesmärk maksimaalse eluea pikendamiseks? Või sisse

vastupidi, seda tuleks vältida? Teisisõnu, kas peaksime kasutama suuri rapamütsiini annuseid päevas või pulssravi (vahelduv).

Lisaks küsimusele, kas rapamütsiini poolt indutseeritud IR on heatahtlik või mitte, on ebaselge, milline on selle täpne mehhanism. Erinevates uuringutes kaasnes IR kas madal või kõrge

Akt aktiveerimine insuliini poolt,64,94 samas kui teistes uuringutes soodustas rapamütsiin IR-d hoolimata Akt-telje normaalsest aktiveerumisest.6 Rakukultuuris muudab rapamütsiin glükoosist põhjustatud IR-i ja ei põhjusta IR-i isegi kroonilise (2-nädalase) kasutamise korral.95

Seega on rapamütsiini poolt indutseeritud IR üksikasjad endiselt ebaselged. Selge on see, et nii suurte kui ka väikeste annuste, kroonilise ja vahelduva manustamise korral pikendab rapamütsiin hiirte eluiga ja tervist. Samuti võtsid miljonid inimesed seda iga päev suurtes annustes, kuigi siirdamise ja vähihaigete tervis oli alguses halb. Rapaloogide (rapamütsiin, tekrloliimus, everoliimus) kõige märgatavamad kõrvaltoimed on vähi ennetamine96–98 ja südamehüpertroofia taandareng neerutransplantaadi retsipientidel.99 Rapaloogid on vähivastased ravimid.100–109

Rapalogs kui vananemisvastased ravimid

Toitained aktiveerivad mTOR-raja, mis juhib rakkude kasvu ja funktsioone, ning seejärel gerokonversiooni ja hüperfunktsioone.110 Organisatsiooni tasandil juhib mTOR kasvu varases eas javananeminehilisemas elus.111 112 Rapamütsiin aeglustab hiirte vananemist ja pikendab eluiga.113–121 Mis on rakumehhanism, mis võimaldab rapamütsiinil organismi vananemist aeglustada? Rapamütsiin aeglustab gerokonversiooni: konversioon rahuolekust pöördumatuks vananemiseks.122–130 Vananemist iseloomustab rakkude hüperfunktsioon (hüpersekretsioon, hüpertroofia, põletikku soodustav toime ja nii edasi.131–136 See raku hüperfunktsioon põhjustab ka tagasisidesignaali takistust (nt IR). ) hüperfunktsioonide piiramiseks.Hüperfunktsioonide ja signaaliresistentsuse kombinatsioon põhjustab homöostaasi muutusi ja käivitab vanusega seotud haigusi, nagu rasvumine, ateroskleroos, hüpertensioon, neurodegeneratsioon, osteoporoos, sarkopeenia.30,119,137,138 Vähktõbe saab ennetada rapamütsiiniga.88,90,91 96–98,136,139–146 Rapamütsiin takistab näriliste vanusega seotud haigusi makuladegeneratsioonist ja rasvumisest vähi ja südamefunktsiooni häireteni. 142,146,147–152 Rapamütsiin pikendab ka normaalsete ja vähile kalduvate hiirte ning enneaegsete hiirte eluiga.vananeminesündroomid.93 153 Viimasel juhul rapamütsiin keskmise pikendatud eluea korral rohkem 100 protsenti ja maksimaalne elulemus 4300 protsenti .153

Vananemisvastane valem

Koschei võitles pidevalt vaenlastega. Nii et füüsiline harjutus oli osa tema igapäevaelust. Rapamütsiini poolt mobiliseerituna võivad lipiidid füüsilise koormuse ajal lihastes põletada. Krooniline füüsiline koormus iseenesest pärsib mTOR-i ja suurendab insuliinitundlikkust.154 Seega kombineeriti rapamütsiini mõõduka CR (köögiviljadel ja kalal põhineva) ja kehalise treeninguga.

On mitmeid kliiniliselt heakskiidetud laialdaselt kasutatavaid ravimeid, mida võiks lisada rapamütsiini CR/harjutuse kombinatsioonile. Nende hulka kuuluvad metformiin, aspiriin, angiotensiin II inhibiitorid ja propranolool.

Peaaegu 50 aastat tagasi näidati, et fenformiin ja metformiin, IR-i parandavad diabeedivastased ravimid, aeglustavad kavananemineja vältida vähktõbe närilistel.100,106,155–163 Neid mõjusid selgitati mTOR-i vaatenurgast, mis näitas rapamütsiini ja metformiini kombineerimise põhjust.164 Kaks ainet võivad isegi tühistada teineteise kõrvaltoimed. Näiteks kui metformiin võib suurendada laktaadi tootmist, siis rapamütsiin vähendab seda.165 Metformiin ennetab ka vähki ja muid vanusega seotud haigusi inimestel.166–174

Põletikuvastane aine aspiriin vähendab põletikku soodustavat toimet, mis on vananemise marker, samuti pärsib vereliistakute ja endoteelirakkude hüperfunktsioone.133 175 176 Üha enam on tõendeid selle kohta, et aspiriin on kasulik mitme vanuse ennetamisel. seotud haigused ja nende tüsistused.177–184 Aspiriin pikendab geneetiliselt heterogeensete isaste hiirte eluiga179 ja isegi ussil Caenorhabditis elegans.185

Angiotensiin II aktiveerib mTOR raja186 ja osaleb sellesvananemineja vanusega seotud haigused imetajatel.187 188 Ang II 1. tüüpi retseptori häire soodustab hiirte pikaealisust. Kell

29 kuud, kui kõik metsiktüüpi loomad surid, oli 85 protsenti hiirtest, kellel puudus retseptor, veel elus. Need ülejäänud AT1 - / - hiired elasid veel 7 kuud ja nende eluiga oli 26 protsenti pikem kui kontrollidel.189 Angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB) (valsartaan, telmisartaan, losartaan) ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid (kaptopriil, lisinopriil) , Enalapriil, Ramipriil) kasutatakse laialdaselt hüpertensiooni raviks. Pikaajaline angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibeerimine ehk ARB kahekordistab hüpertensiivsete rottide eluiga.190 191 Tervetel (normaalse vererõhuga) rottidel vähendab pikaajaline enalapriiliravi kehakaalu tõusu ja pikendab eluiga.192 ARB-de pikaajaline kasutamine on seotud väiksema vähi esinemissagedusega

esinemine, mis viitab sellele, et ARB-d võivad takistada vähi arengut.193

Propranolooli, mitteselektiivset beeta-adrenoblokaatorit, kasutatakse laialdaselt hüpertensiooni ja südame isheemiatõve raviks. Lisaks takistab propranolool vähki194–197 ja maksa steatoosi.198 Samuti võib sellesse lisada berberiini ja statiine199.Vananemisvastanevalem, eriti arvestades, et statiinid hoiavad ära rapamütsiini poolt indutseeritud düslipideemia.23

Järeldus: Koscheilt saadud õppetunnid

Muinasjuttude loojad märkasid, et erakordne pikaealisus on seotud kõhnusega, samas kui rasvunud inimesed ei ela kaua. Pole juhus, et teine ​​slaavi muinasjuttude tegelane, kondine jalg Baba Yaga (kostianaia noga) oli äärmiselt vana ja kõhn. Ta keetis jooki (зелье), anVananemisvastanesegu Koscheile ja endale. Nüüd saame selle segu koostada olemasolevate ravimite abil. Valemi nurgakivi on rapalog, näiteks rapamütsiin. Ometi väidavad gerontoloogid, et rapamütsiini ei saa inimestel kasutada selle kohutavate kõrvalmõjude tõttu. See kaasaegne lugu rapamütsiini kõrvaltoimetest võib üllatada arste, kes on kirjutanud rapamütsiini everaliimuse miljonitele patsientidele üle maailma. Kuid praktiseerivad arstid ei loe põhiteaduslikke dokumente. Miks see valeinformatsioon gerontoloogide ja teiste põhiteadlaste seas ringleb. Võib-olla sellepärast, et Koschei ja Baba Yaga olid kurjad ja neil olid pikad lokkis juuksed (kõrvalmõjud). Või on muid põhjuseid. Arutan seda peatselt ilmuvas artiklis "Kas inimkond väärib rapamütsiini".

Huvide konflikt

Autor ei kinnita huvide konflikti.